Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Тафинлар^® получены в результате пяти клинических исследований с участием 578 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600. Наиболее частыми (≥15%) нежелательными реакциями (HP) являлись гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, повышенная утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, кожная сыпь и рвота.

Безопасность терапии дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки оценена в обобщенной популяции 1076 пациентов: 559 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, 435 пациентов, получавших комбинированную адъювантную терапию после полного иссечения меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600, и 82 пациента с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600. Наиболее частыми HP (≥20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, озноб, головная боль, диарея, рвота, артралгия и кожная сыпь.

HP, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA.

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). В пределах каждого системно-органного класса HP распределены по частоте и в порядке уменьшения значимости.

Таблица 3. HP при монотерапии дабрафенибом (n = 578)

	Классификация частоты
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Папиллома	Очень часто
Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)	Часто
Себорейный кератоз	Часто
Акрохордон (мягкая бородавка)	Часто
Базальноклеточная карцинома	Часто
Новый очаг первичной меланомы	Нечасто
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность	Нечасто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита	Очень часто
Гипофосфатемия	Часто
Гипергликемия	Часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	Очень часто
Нарушения со стороны органа зрения
Увеит	Нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	Очень часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	Очень часто
Рвота	Очень часто
Диарея	Очень часто
Запор	Часто
Панкреатит	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Гиперкератоз	Очень часто
Алопеция	Очень часто
Кожная сыпь	Очень часто
Ладонно-подошвенная эритродизестезия	Очень часто
Сухость кожи	Часто
Кожный зуд	Часто
Актинический кератоз	Часто
Поражение кожи	Часто
Эритема	Часто
Реакции фотосенсибилизации	Часто
Панникулит	Нечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Артралгия	Очень часто
Миалгия	Очень часто
Боль в конечностях	Очень часто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность	Нечасто
Нефрит	Нечасто
Общие расстройства и нарушения вместе введения
Лихорадка	Очень часто
Повышенная утомляемость	Очень часто
Озноб	Очень часто
Астения	Очень часто
Гриппоподобное заболевание	Часто

Таблица 4. HP при комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом (1076 пациентов)

	Классификация частоты
Инфекционные и паразитарные заболевания
Назофарингит	Очень часто
Инфекции мочевыводящих путей	Часто
Целлюлит	Часто
Фолликулит	Часто
Паронихия	Часто
Пустулезная сыпь	Часто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
ПКРК, включая ПКР, ПКРК, ПКР in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома	Часто
Папиллома, в том числе папиллома кожи	Часто
Себорейный кератоз	Часто
Акрохордон (мягкая бородавка)	Нечасто
Новый очаг первичной меланомы, в том числе злокачественная меланома, метастатическая злокачественная меланома и поверхностная распространяющаяся меланома III стадии	Нечасто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения	Часто
Анемия	Часто
Тромбоцитопения	Часто
Лейкопения	Часто
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность, включая лекарственную гиперчувствительность	Нечасто
Нарушения обмена веществ и питания
Снижение аппетита	Очень часто
Обезвоживание	Часто
Гипонатриемия	Часто
Гипофосфатемия	Часто
Гипергликемия	Часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	Очень часто
Головокружение	Очень часто
Нарушения со стороны органа зрения
Нечеткость зрения	Часто
Нарушение зрения	Часто
Увеит	Часто
Хориоретинопатия	Нечасто
Отслойка сетчатки	Нечасто
Периорбитальный отек	Нечасто
Нарушения со стороны сердца
Снижение фракции выброса	Часто
Брадикардия	Нечасто
Миокардит	Частота неизвестна
Нарушения со стороны сосудов
Артериальная гипертензия	Очень часто
Кровотечение различной локализации, включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения с летальным исходом	Очень часто
Артериальная гипотензия	Часто
Лимфатический отек	Часто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	Очень часто
Одышка	Часто
Пневмонит	Нечасто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Боль в животе, в том числе в верхней части живота и нижней части живота	Очень часто
Запор	Очень часто
Диарея	Очень часто
Тошнота	Очень часто
Рвота	Очень часто
Сухость во рту	Часто
Стоматит	Часто
Панкреатит	Нечасто
Колит	Нечасто
Перфорация органов желудочно-кишечного тракта	Редко
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сухость кожи	Очень часто
Кожный зуд	Очень часто
Кожная сыпь	Очень часто
Эритема, включая генерализованную эритему	Очень часто
Акнеформный дерматит	Часто
Актинический кератоз	Часто
Ночная потливость	Часто
Гиперкератоз	Часто
Алопеция	Часто
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии	Часто
Поражение кожи	Часто
Гипергидроз	Часто
Панникулит	Часто
Поверхностные трещины на коже	Часто
Реакции фотосенсибилизации	Часто
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия	Очень часто
Миалгия	Очень часто
Боль в конечностях	Очень часто
Мышечный спазм, включая мышечную скованность	Очень часто
Нарушения со стороны почек
Почечная недостаточность	Нечасто
Нефрит	Нечасто
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Повышенная утомляемость	Очень часто
Озноб	Очень часто
Астения	Очень часто
Периферический отек	Очень часто
Лихорадка	Очень часто
Гриппоподобное заболевание	Очень часто
Воспаление слизистых оболочек	Часто
Отек лица	Часто
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)	Очень часто
Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)	Очень часто
Повышение активности щелочной фосфатазы в крови (ЩФ)	Часто
Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)	Часто
Повышение активности креатинфосфокиназы в крови	Часто

HP по данным пост-маркетинговых и объединенных клинических исследований

Ниже приведены HP, выявленные при применении препарата Тафинлар^® в составе комбинированной терапии с траметинибом. Так как нежелательные реакции были установлены в ходе постмаркетингового применения препарата в популяции пациентов неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту развития. При наличии данных, в объединенном анализе клинических исследований частота нежелательных реакций была установлена в рамках показания к медицинскому применению препарата Тафинлар^® в составе комбинированной терапии с траметинибом. HP, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA и в порядке убывания степени выраженности.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: саркоидоз.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: венозная тромбоэмболия (в т. ч. легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, эмболия и венозный тромбоз).

Описание отдельных нежелательных реакций

Перед началом применения препарата Тафинлар^® в комбинации с траметинибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в том числе с разделом «Побочное действие».

Новые злокачественные новообразования

В случае применения дабрафениба в комбинации с траметинибом могут возникать новые злокачественные новообразования, как на коже, так и другой локализации.

Кровотечение

У пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, отмечались геморрагические явления, включая тяжелые и летальные кровотечения.

Снижение ФВЛЖ/дисфункция левого желудочка

В интегральной выборке для анализа безопасности дабрафениба в комбинации с траметинибом снижение ФВЛЖ было отмечено у 6% (65/1076) пациентов, однако в большинстве случаев снижение было обратимым и не сопровождалось клиническими проявлениями. Пациенты с ФВЛЖ ниже установленного нижнего предела нормы не включались в клинические испытания дабрафениба. У пациентов с заболеваниями, способными влиять на функцию левого желудочка, дабрафениб в комбинации с траметинибом следует применять с осторожностью.

Лихорадка

В клинических исследованиях дабрафениба как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом отмечались случаи возникновения лихорадки; при этом частота и степень выраженности были выше на фоне комбинированной терапии.

У пациентов, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом, и у которых развилась лихорадка, приблизительно половина первых случаев возникновения лихорадки происходила в течение первого месяца терапии, и приблизительно у одной трети пациентов наблюдалось 3 или более случаев лихорадки.

У 1% пациентов в интегральной выборке для анализа безопасности с применением дабрафениба в монотерапии были выявлены серьезные явления повышения температуры, не связанного с инфекциями, определяемые как лихорадка, сопровождаемая тяжелой мышечной ригидностью, обезвоживанием, гипотонией и/или острой почечной недостаточностью преренального происхождения у пациентов с нормальной функцией почек в исходном состоянии. Возникновение этих серьезных явлений повышения температуры, не связанного с инфекциями, обычно происходило в течение первого месяца применения дабрафениба в монотерапии, при этом пациенты хорошо отвечали на прерывание приема дозы и/или уменьшения дозы и поддерживающее лечение.

Поражения печени

В клинических исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени в случае применения дабрафениба в комбинации с траметинибом.

Артериальная гипертензия

У пациентов с ранее имевшейся артериальной гипертензией или без таковой, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом, отмечались случаи повышения артериального давления. Артериальное давление следует измерить до начала лечения и регулярно контролировать в ходе лечения, применяя в случае необходимости стандартную гипотензивную терапию.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

Случаи пневмонии или интерстициальной болезни легких выявлялись в клинических исследованиях при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом. Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, то терапию дабрафениба можно продолжать в той же самой дозе.

Нарушение зрения

В клинических исследованиях нарушения со стороны органа зрения, включая увеит, иридоциклит и/или ирит, выявлялись у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Во время проведения терапии необходимо регулярно контролировать у пациентов наличие зрительных нарушений и симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь и боль глаз.

Кожная сыпь

Кожная сыпь наблюдалась в клинических исследованиях приблизительно у 24% пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом. В большинстве подобных случаев сыпь характеризовалась степенью тяжести 1 или 2 и не требовала временной отмены препарата или снижения дозы.

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, отмечались случаи рабдомиолиза.

Панкреатит

В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития панкреатита у пациентов, получавших дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом. При необъяснимой боли в животе необходимо срочно измерить уровень сывороточных амилаз и липаз. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, когда вновь начинают принимать препарат дабрафениб после эпизода панкреатита.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность, обусловленная предпочечной азотемией, связанной с лихорадкой, или гранулематозным нефритом, встречалась нечасто; тем не менее, применение дабрафениба не изучалось у пациентов с почечной недостаточностью (определяемой как уровень креатинина >1,5 × верхняя граница нормы (ULN)). Таким образом, в данной ситуации необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты особых категорий

Пациенты в возрасте ≥65 лет

В интегральной выборке для анализа безопасности монотерапии дабрафенибом (n = 578) 22% пациентов были в возрасте ≥65 лет и 6 пациентов в возрасте ≥75 лет. По сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, у пациентов в возрасте ≥65 лет с большей вероятностью развивались нежелательные реакции, которые приводили к снижению дозы (22% против 12%) или отмене лекарственного препарата (39% против 27%). Кроме того, у пациентов старшего возраста возникали более тяжелые нежелательные реакции по сравнению с более молодыми пациентами (41% против 22%). Общих различий в эффективности для данных групп пациентов не выявлено.

В интегральной выборке для анализа безопасности дабрафениба в комбинации с траметинибом (n = 1076) 265 пациентов (25%) были в возрасте ≥65 лет, а 62 пациента (6%) — ≥75 лет. Во всех исследованиях доля пациентов, у которых возникли НЯ, в подгруппах пациентов в возрасте <65 и ≥65 лет была примерно одинаковой. По сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, у пациентов в возрасте ≥65 лет с большей вероятностью развивались серьезные НЯ и НЯ, ведущие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы или его временной отмене.

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов с метастазами в головном мозге

Безопасность и эффективность комбинации траметиниба и дабрафениба оценивали в исследовании II фазы у пациентов с меланомой с положительным статусом мутации BRAF V600 и метастазами в головном мозге. Профиль безопасности у таких пациентов в целом не отличался от профиля безопасности данной комбинации.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Аналоги Тафинлар капсулы 75 мг 120 шт.