Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом Кселода^® были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, астения, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке убывания серьезности.

Монотерапия препаратом Кселода®

В таблице 4 перечислены нежелательные реакции, связанные с применением капецитабина в монотерапии, на основе объединенного анализа данных по безопасности из трех основных исследований, в которых приняло участие более 1900 пациентов. Нежелательные реакции добавляются к определенной группе частоты в соответствии с общей встречаемостью по результатам объединенного анализа.

Таблица 4

Резюме нежелательных реакций, связанных с применением капецитабина в монотерапии

Класс систем органов	Очень часто (все степени тяжести)	Часто (все степени тяжести)	Нечасто (тяжелые и/или жизнеугрожающие (3–4степени тяжести) или считающиеся медицински значимыми)	Редко (пост- регистрацион- ный опыт)	Очень редко (пост регистрацион- ный опыт)
Инфекционные и паразитарные заболевания		герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей	сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования			липома
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		нейтропения, анемия	фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)/ увеличение протромбинового времени
Нарушения со стороны иммунной системы			гиперчувствительность	ангионевротический отек
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	анорексия	дегидратация, снижение массы тела	сахарный диабет, гипокалиемия, нарушение аппетита, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия
Нарушения психики		бессонница, депрессия	состояние спутанности сознания, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо
Нарушения со стороны нервной системы		головная боль, летаргия, головокружение, парестезии, дисгевзия	афазия, расстройство памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, расстройство чувствительности, периферическая нейропатия		токсическая лейкоэнцефалопатия
Нарушения со стороны органа зрения		повышенное слезоотделение, конъюнктивит, раздражение глаз	снижение остроты зрения, диплопия	стеноз слезного канальца, поражение роговицы, кератит, точечный кератит
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения			вертиго, боль в ушах
Нарушения со стороны сердца			нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение	фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», брадикардия, вазоспазм
Нарушения со стороны сосудов		тромбофлебит	тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея	легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея, рвота, тошнота, стоматит, боли в животе	желудочно-кишечное кровотечение, запор, боли в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту	кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль внизу живота, эзофагит, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		гипербилирубинемия, изменение функциональных тестов печени	желтуха	печеночная недостаточность, холестатический гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожны х тканей	ладонно-подошвенный синдром**	сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, изменения ногтей	волдыри, язва кожи, сыпь, крапивница, реакция светочувствительности, ладонная эритема, отек лица, пурпура, синдром радиационного отзыва	кожная форма красной волчанки	тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса‑Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особые указания»)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		боли в конечностях, боли в спине, артралгия	опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скелетно-мышечная скованность, мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей			гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы			вагинальные кровотечения
Общие расстройства и нарушения в месте введения	утомляемость, астения	пирексия, периферические отеки, недомогание, боль в груди	отеки, озноб, гриппоподобный синдром, ригидность, повышение температуры тела

** Основываясь на пострегистрационном опыте, было выявлено, что персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром может впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев (см. раздел «Особые указания»).

Применение препарата Кселода^® в комбинированной терапии

В таблице 5 перечислены нежелательные реакции, связанные с применением капецитабина в сочетании с различными схемами химиотерапии по различным показаниям на основе данных по безопасности более 3000 пациентов. Нежелательные реакции добавляются к соответствующей группе частоты (очень часто или часто) в соответствии с наивысшей частотой, наблюдаемой в любом из основных клинических исследований, и только в том случае, когда они наблюдались в дополнение к нежелательным реакциям при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином (см. таблицу 4). Нежелательные реакции, отмечавшиеся для капецитабина при комбинированной терапии с категорией частоты «нечасто», согласуются с таковыми при монотерапии капецитабином или при монотерапии комбинированным лекарственным средством (в литературе и/или в инструкции по медицинскому применению препарата).

Некоторые нежелательные реакции часто наблюдались при применении комбинации лекарственных средств (например, периферическая сенсорная нейропатия при применении с доцетакселом или оксалиплатином, повышение артериального давления при применении с бевацизумабом); однако нельзя исключить обострение на фоне терапии капецитабином.

Таблица 5

Резюме нежелательных реакций, связанных с применением капецитабина в составе комбинированной терапии, которые наблюдались в дополнение к нежелательным реакциям при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином

Класс систем органов	Очень часто (все степени тяжести)	Часто (все степени тяжести)	Редко (пострегистрационный опыт)
Инфекционные и паразитарные заболевания		опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, ⁺ инфекции, герпес полости рта
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	⁺ нейтропения, ⁺ лейкопения, ⁺ анемия, ⁺ нейтропеническая лихорадка, тромбоцитопения	угнетение функции костного мозга, ⁺ фебрильная нейтропения
Нарушения со стороны иммунной системы		гиперчувствительность
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	снижение аппетита	гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия
Нарушения психики		расстройства сна, тревога
Нарушения со стороны нервной системы	парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль	нейротоксичность, тремор, невралгия, реакция гиперчувствительности, гипестезия
Нарушения со стороны органа зрения	повышенное слезоотделение	нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, помутнение зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения		звон в ушах, тугоухость
Нарушения со стороны сердца		фибрилляция предсердий, ишемия миокарда/инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов	отеки нижних конечностей, повышение артериального давления, ⁺ эмболия и тромбоз	гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	боль в горле, дизестезия глотки	икота, боль в глотке и гортани, дисфония
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта	запор, диспепсия	кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия в области рта, парестезия в области рта, гипестезия в области рта, дискомфорт в животе
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		нарушение функции печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	алопеция, изменения ногтей	гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	миалгия, артралгия, боль в конечностях	боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия	острая почечная недостаточность вследствие дегидратации
Общие расстройства и нарушения в месте введения	пирексия, слабость, ⁺ летаргия, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам	воспаление слизистой оболочки, боль в конечностях, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, ⁺ лихорадка, инфузионные реакции, реакции в месте инъекции, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций		кровоподтек

⁺ Для каждого термина подсчет частоты основывался на нежелательных реакциях всех степеней тяжести. Для терминов, отмеченных знаком «+», подсчет частоты был основан на нежелательных реакциях 31)4 степени тяжести. Нежелательные реакции добавляются в соответствии с наивысшей частотой, наблюдавшейся в любом из основных исследований комбинированной терапии.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям

Ладонно-подошвенный синдром (см. раздел «Особые указания»)

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² два раза в сутки с 1‑го по 14‑й дни каждые три недели в исследованиях монотерапии капецитабином (включая исследования адъювантной терапии рака толстой кишки, терапии метастатического колоректального рака и рака молочной железы) наблюдался ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести с частотой от 53% до 60% и в группе капецитабин/доцетаксел в исследовании терапии метастатического рака молочной железы с частотой 63%. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² два раза в сутки с 1‑го по 14‑й дни каждые три недели при комбинированной терапии капецитабином ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался с частотой от 22% до 30%.

Мета‑анализ 14 клинических исследований с данными более 4700 пациентов, получавших капецитабин в монотерапии или капецитабин в сочетании с различными режимами химиотерапии по различным показаниям (рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы), показал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести отмечался у 2066 (43%) пациентов по прошествии в среднем 239 дней (95% ДИ в диапазоне от 201 до 288 дней) после начала лечения капецитабином. Во всех исследованиях, следующие коварианты были статистически значимо связаны с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 × кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии, удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет), женский пол и хорошее состояние по ECOG (шкала оценки общего состояния онкологического больного ВОЗ) на исходном уровне (0 против ≥1).

Диарея (см. раздел «Особые указания»)

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета‑анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены коварианты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Коварианты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 × кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии.

Кардиотоксичность (см. раздел «Особые указания»)

В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия.

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%).

Воздействие препарата при дроблении или разламывании таблеток

В случае дробления или разламывания таблеток препарата Кселода^® наблюдались следующие нежелательные реакции: раздражение глаз, отек век, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение слизистой оболочки желудка, рвота.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

В результате мета‑анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»)

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n = 268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n = 257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n = 59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Аналоги Кселода таблетки 150 мг 60 шт.