Бартизар лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3,5 мг 1 шт. в Катаве-Ивановске
Форма выпуска:
Действующее вещество Бартизар:
Производитель:
Условия отпуска Бартизар:
Как сделать заказ?
Информация производителя
Способ применения и дозировка
Бартизар® вводится внутривенно струйно в течение 3–5 секунд или подкожно.
Лекарственный препарат Бартизар® показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.
Монотерапия
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10‑дневным перерывом (дни 12–21). Между введением последовательных доз препарата Бартизар® должно пройти не менее 72 ч.
При длительности лечения более 8 циклов Бартизар® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы — еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13‑дневным периодом отдыха (дни 23–35).
Пациентам, у которых терапия препаратом Бартизар® не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Бартизар®. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Бартизар®: 20 мг в день введения препарата Бартизар® и 20 мг в следующий день после введения препарата Бартизар®. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.
Коррекция дозы и возобновление терапии. При развитии гематологической токсичности 4‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Бартизар® можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Бартизар® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе Бартизар® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии
Тяжесть периферической нейропатии |
Изменение дозы и частоты введения |
1‑я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции |
Доза и режим введения не требуют коррекции. |
1‑я степень с болью или 2‑я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) |
Снизить дозу до 1,0 мг/м2 или изменить режим введения препарата на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю. |
2‑я степень с болью или 3‑я степень (нарушение повседневной активности) |
Приостановить применение препарата Бартизар® до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю. |
4‑я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) |
Прекратить применение препарата Бартизар®. |
Комбинированная терапия
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Бартизар® вводят в/в струйно в течение 3–5 секунд или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6‑недельных циклов; в циклах 1–4 Бартизар® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в 5–9 циклах — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29) (таблица 2).
Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток
Бартизар® 2 раза в неделю (циклы 1–4) |
||||||||||||
Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||
Бартизар® 1,3 мг/м2 |
день 1 |
– |
– |
день 4 |
день 8 |
день 11 |
период отдыха |
день 22 |
день 25 |
день 29 |
день 32 |
период отдыха |
Мелфалан 9 мг/м2 + Преднизон 60 мг/м2 |
день 1 |
день 2 |
день 3 |
день 4 |
– |
период отдыха |
– |
– |
период отдыха |
|||
Бартизар® 1 раз в неделю (циклы 5–9) |
||||||||||||
Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||
Бартизар® 1,3 мг/м2 |
день 1 |
– |
– |
– |
день 8 |
период отдыха |
день 22 |
день 29 |
период отдыха |
|||
Мелфалан 9 мг/м2 + Преднизон 60 мг/м2 |
день 1 |
день 2 |
день 3 |
день 4 |
– |
период отдыха |
– |
– |
период отдыха |
|||
Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть ≥70 × 109/л;
- абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1,0 × 109/л;
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения
Токсичность |
Коррекция или отсрочка дозы |
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: |
|
- длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением |
В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%. |
- содержание тромбоцитов ≤30 × 109/л или АЧН ≤0,75 × 109/л в день введения препарата Бартизар® (кроме дня 1) |
Отложить введение препарата Бартизар®. |
- несколько отсрочек введения препарата Бартизар® в одном цикле (≥3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю) |
Дозу препарата Бартизар® снижают на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). |
Негематологическая токсичность ≥3 степени |
Применение препарата Бартизар® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бартизар®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2‑х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10–18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бартизар® должно пройти не менее 72 ч.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Бартизар®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар® описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4‑й день 3‑недельного цикла приема препарата Бартизар® в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар® описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Бартизар® и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Повторная терапия множественной миеломы. В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Бартизар® (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар® описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6‑го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Бартизар®.
В 1‑й день каждого 3‑недельного цикла терапии препаратом Бартизар® необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Бартизар®.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы. Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
- содержание тромбоцитов должно быть ≥100 × 109/л и АЧН ≥1,5 × 109/л;
- концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л);
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
При развитии гематологической токсичности 3‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой
Токсичность |
Коррекция или отсрочка дозы |
Гематологическая токсичность: |
|
- нейтропения ≥3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤10 × 109/л |
Терапия препаратом Бартизар® должна быть приостановлена на срок до 2‑х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ≥0,75 × 109/л, содержание тромбоцитов ≥25 × 109/л. Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить. Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ≥0,75 × 109/л, содержание тромбоцитов ≥25 × 109/л, то доза препарата Бартизар® должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). |
- содержание тромбоцитов <25 × 109/л или АЧН <0,75 × 109/л в день введения препарата Бартизар® (кроме дня 1) |
Отложить введение препарата Бартизар®. |
Негематологическая токсичность ≥3 степени |
Применение препарата Бартизар® откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бартизар®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар®. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому Бартизар® следует вводить после проведения диализа.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бартизар® в уменьшенной дозе (таблица 5).
Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Бартизар® у пациентов с нарушениями функции печени
Степень тяжести нарушений функции печени |
Концентрация билирубина |
Активность АСТ* |
Изменение начальной дозы |
Легкая |
≤1,0 × ВГН** |
>ВГН |
Не требуется. |
>1,0–1,5 × ВГН |
любая |
Не требуется. |
|
Средняя |
>1,5–3 × ВГН |
любая |
Требуется назначать Бартизар® в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом. |
Тяжелая |
>3 × ВГН |
любая |
* АСТ = аспартатаминотрансфераза.
** ВГН = верхняя граница нормы.
Способ применения
Бартизар® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Приготовление раствора для внутривенного введения
Содержимое флакона Бартизар® (3,5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для в/в введения — 1,0 мг/мл.
Полученный раствор вводят путем 3–5‑секундной внутривенной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для подкожного введения
Содержимое флакона Бартизар® (3,5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения — 2,5 мг/мл.
Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Бартизар® можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия) или перейти на в/в введение препарата.
Описание
Противоопухолевый препарат.
Состав
Состав на один флакон:
Действующее вещество: |
|
Бортезомиб в форме трехмерного бороксина |
3,336 мг |
в пересчете на бортезомиб в форме мономера |
3,5 мг |
Вспомогательное вещество:
Маннитол.
Фармакотерапевтическая группа
Показания
- Множественная миелома;
- мантийноклеточная лимфома.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
- острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
- поражение перикарда;
- одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный);
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения).
С осторожностью
- Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
- тяжелые нарушения функции почек;
- судороги или эпилепсия в анамнезе;
- обмороки;
- диабетическая нейропатия в анамнезе;
- одновременный прием гипотензивных препаратов;
- обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
- запор;
- риск развития хронической сердечной недостаточности;
- одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.
Применение при беременности и лактации
Применение препарата Бартизар® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.
Побочное действие
Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Информация о нежелательных реакциях основана на объединенных данных о 5476 пациентах, из которых 3996 принимали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 6. Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат Бартизар® в монотерапии и в комбинации
Системно-органный класс |
Частота |
Нежелательные реакции |
Инфекции и инвазии |
Часто |
Опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония*, простой герпес*, грибковые инфекции* |
Нечасто |
Инфекция*, бактериальные, вирусные инфекции*, сепсис (в т. ч. септический шок)*, бронхопневмония, герпес-вирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (в т. ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, зубные инфекции* |
|
Редко |
Менингит (в т. ч. бактериальный), Эпштейн‑Барр-вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости |
|
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) |
Редко |
Злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, опухоль, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования* |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* |
Часто |
Лейкопения*, лимфопения* |
|
Нечасто |
Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия* |
|
Редко |
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС‑синдром), тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов неуточненные, тромботическая микроангиопатия (в т. ч. тромбоцитопеническая пурпура)#, нарушения со стороны крови неуточненные, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Отек Квинке#, гиперчувствительность* |
Редко |
Анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III) |
|
Эндокринные нарушения |
Нечасто |
Синдром Иценко‑Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона |
Редко |
Гипотиреоз |
|
Нарушения метаболизма и питания |
Очень часто |
Снижение аппетита |
Часто |
Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, изменение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия*, изменение активности ферментов* |
|
Нечасто |
Синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, изменение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
|
Редко |
Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса*, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы B, дефицит витамина B12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя |
|
Психические нарушения |
Часто |
Расстройства и нарушения настроения*, тревожность*, расстройства и нарушения сна* |
Нечасто |
Изменения психического статуса*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбужденное состояние |
|
Редко |
Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто |
Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
Часто |
Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. обморок), головокружение*, извращение вкуса*, вялость, головная боль* |
|
Нечасто |
Тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение равновесия*, потеря памяти (искл. деменцию)*, энцефалопатия*, синдром задней обратимой энцефалопатии#, нейротоксичность, судороги*, постгерпетическая невралгия, расстройство речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы*, паросмия |
|
Редко |
Внутримозговое кровоизлияние*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов*, паралич*, парез*, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства неуточненные, расстройства движений, расстройства нервной системы неуточненные, радикулит, слюнотечение, гипотония |
|
Нарушения со стороны органа зрения |
Часто |
Отек глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит* |
Нечасто |
Кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз |
|
Редко |
Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т. ч. век) неуточненные, дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия#, различные степени нарушения зрения (до слепоты)* |
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта |
Часто |
Вертиго* |
Нечасто |
Неполная глухота (в т. ч. звон в ушах)*, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха* |
|
Редко |
Кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха неуточненное |
|
Нарушения со стороны сердца |
Нечасто |
Тампонада сердца#, кардиопульмонарный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. экссудативный перикардит)*, кардиомиопатия*, желудочковая дисфункция*, брадикардия |
Редко |
Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца*, коронарная недостаточность, остановка синусового узла |
|
Нарушения со стороны сосудов |
Часто |
Понижение артериального давления*, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления* |
Нечасто |
Инсульт#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в т. ч. периренальная)*, снижение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (в т. ч. окулярная)* |
|
Редко |
Эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Часто |
Одышка*, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей*, кашель* |
Нечасто |
Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т. ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание |
|
Редко |
Дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс‑синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов*, гипокапния*, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей |
|
Желудочно-кишечные нарушения |
Очень часто |
Тошнота*, рвота*, диарея*, запор |
Часто |
Кровотечение из ЖКТ (в т. ч. кровотечение слизистой оболочки)*, диспепсия, стоматит*, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки*, боли в области живота (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке)*, нарушения со стороны ротовой полости*, метеоризм |
|
Нечасто |
Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, обструкция ЖКТ (в т. ч. кишечная непроходимость (включая непроходимость тонкого кишечника))*, дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. псевдомембранозный колит)*, ишемический колит#, воспаление слизистой оболочки ЖКТ*, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ неуточненные, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ*, нарушения со стороны слюнных желез* |
|
Редко |
Острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто |
Изменение активности печеночных ферментов* |
Нечасто |
Гепатотоксичность (в т. ч печеночные нарушения), гепатит*, холестаз |
|
Редко |
Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда‑Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи |
Нечасто |
Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса‑Джонсона#, дерматит*, изменение структуры волос*, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, угревая сыпь*, волдыри*, нарушение пигментации кожи* |
|
Редко |
Реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей |
|
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани |
Очень часто |
Костно-мышечные боли* |
Часто |
Мышечные спазмы*, боли в конечностях, слабость мышц |
|
Нечасто |
Мышечные подергивания, отеки суставов, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатия*, ощущение тяжести |
|
Редко |
Рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани*, синовиальные кисты |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Часто |
Нарушение функции почек* |
Нечасто |
Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, жалобы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, нарушение мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия |
|
Редко |
Раздражение мочевого пузыря |
|
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Нечасто |
Вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция |
Редко |
Нарушение функции яичек*, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы |
|
Врожденные, семейные и генетические нарушения |
Редко |
Аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз |
Общие нарушения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Пирексия*, повышенная утомляемость, астения |
Часто |
Отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, дискомфорт* |
|
Нечасто |
Ухудшение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте введения*, нарушения со стороны слизистых оболочек*, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения от применения катетера*, изменение чувства жажды*, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте введения* |
|
Редко |
Смерть (в т. ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения*, грыжа*, нарушение процессов заживления*, воспаление, флебит в месте введения*, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Часто |
Понижение массы тела |
Нечасто |
Гипербилирубинемия*, изменение белковых показателей*, увеличение массы тела, изменение показателей крови*, повышение концентрации C‑реактивного белка |
|
Редко |
Изменение содержания газов в крови*, изменения кардиограммы (в т. ч. увеличение зубца QT)*, изменение международного нормализованного отношения (МНО)*, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии*, изменения в анализе мочи* |
|
Травмы, интоксикации и осложнения процедур |
Нечасто |
Падения, контузии |
Редко |
Трансфузионные реакции, переломы*, ригидность*, травмы лица, травмы суставов*, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение* |
|
Хирургические и медицинские процедуры |
Редко |
Активация макрофагов |
* Сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedDRA.
# Нежелательные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде.
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавшие лечение
Профиль безопасности бортезомиба, изучавшийся у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые применяли бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR‑CAP) по сравнению с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R‑CHOP) в целом соответствует наблюдаемому у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, перечисленными ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, которые были идентифицированы как связанные с применением комбинированной терапии (VcR‑CAP), были инфекция вирусом гепатита B (<1%) и ишемия миокарда (1,3%). Частота указанных нежелательных реакций была схожа в обеих группах, что указывает на то, что эти нежелательные реакции связаны не только с применением бортезомиба. Значимыми отличиями у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по сравнению с пациентами в исследовании множественной миеломы были повышенная частота (на ≥5%) нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическая сенсорная нейропатия, гипертензия, пирексия, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос. Нежелательные реакции, с частотой ≥1%, со схожей частотой или выше в группе VcR‑CAP и с как минимум возможной или предполагаемой причинно-следственной связью с компонентами VcR‑CAP указаны ниже в таблице 7. Также включены нежелательные реакции, выявленные в группе VcR‑CAP, которые были расценены исследователями как имеющие возможную или предполагаемую причинно-следственную связь с бортезомибом на основании исторических данных исследований множественной миеломы.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 7. Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших терапию VcR‑CAP
Системно-органный класс |
Частота |
Нежелательные реакции |
Инфекции и инвазии |
Очень часто |
Пневмония* |
Часто |
Сепсис (в т. ч. септический шок)*, опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), герпес-вирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних и нижних дыхательных путей*, грибковые инфекции*, простой герпес* |
|
Нечасто |
Гепатит B, инфекция*, бронхопневмония |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* |
Нечасто |
Панцитопения* |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Часто |
Гиперчувствительность* |
Нечасто |
Анафилактические реакции |
|
Нарушения метаболизма и питания |
Очень часто |
Снижение аппетита |
Часто |
Гипокалиемия*, изменение концентрации глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
|
Нечасто |
Синдром лизиса опухоли |
|
Психические нарушения |
Часто |
Расстройства и нарушения сна* |
Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто |
Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
Часто |
Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. обморок), энцефалопатия*, периферическая сенсорно-моторная нейропатия, головокружение*, извращение вкуса*, автономная нейропатия |
|
Нечасто |
Дисбаланс вегетативной нервной системы |
|
Нарушения со стороны органа зрения |
Часто |
Нарушения зрения* |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта |
Часто |
Слуховая дизестезия (в т. ч. шум в ушах)* |
Нечасто |
Вертиго*, снижение слуха (до глухоты) |
|
Нарушения со стороны сердца |
Часто |
Фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* |
Нечасто |
Сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок) |
|
Нарушения со стороны сосудов |
Часто |
Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Часто |
Одышка*, кашель*, икота |
Нечасто |
Острый респираторный дистресс‑синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (вкл. острый) |
|
Желудочно-кишечные нарушения |
Очень часто |
Симптомы тошноты и рвоты*, диарея*, стоматит*, запор |
Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистой оболочки)*, вздутие живота, диспепсия, боль во рту и глотке*, гастрит*, язвы ротовой полости*, дискомфорт в области живота, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке)*, нарушения в ротовой полости* |
|
Нечасто |
Колит (в т. ч. псевдомембранозный колит)* |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто |
Гепатотоксичность (в т. ч. печеночные нарушения) |
Нечасто |
Печеночная недостаточность |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто |
Нарушения со стороны волос* |
Часто |
Зуд*, дерматит*, сыпь* |
|
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани |
Часто |
Спазмы мышц*, боль в мышцах*, боль в конечностях |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Часто |
Инфекции мочевыводящих путей* |
Общие нарушения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Пирексия*, усталость, астения |
Часто |
Отек (в т. ч. периферический), озноб, реакции в месте введения*, общее недомогание* |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Часто |
Гипербилирубинемия*, изменение белковых показателей*, снижение массы тела, увеличение массы тела |
* Сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedDRA.
Пациенты с рецидивирующей мантийноклеточной лимфомой
Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Описание отдельных нежелательных реакций
Реактивация инфекции вирусом Herpes zoster
Множественная миелома. У 26% пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была 17% в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3% в случае, если была проведена противовирусная профилактика.
Мантийноклеточная лимфома. В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы у 137 из 240 пациентов (57%) в группе VcR‑CAP была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов в группе VcR‑CAP была 10,7% в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3,6% в случае, если была проведена противовирусная профилактика.
Инфекция и реактивация вируса гепатита B
Мантийноклеточная лимфома. В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы инфекция вируса гепатита B с фатальным исходом наблюдалась в 0,8% случаев (n = 2) у пациентов в группе R‑CHOP и в 0,4% случаев (n = 1) в группе VcR‑CAP. Общая частота развития инфекции вируса гепатита B была схожа у пациентов в группе VcR‑CAP и R‑CHOP (0,8% и 1,2% соответственно).
Периферическая нейропатия при комбинированной терапии
Множественная миелома. Частота развития периферической нейропатии согласно исследованиям, где бортезомиб назначался в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM‑2005‑01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY‑3010), представлена в таблице ниже.
Таблица 8. Частота развития периферической нейропатии во время индукционной терапии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии
|
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
ВДД (N = 239) |
ВД (N = 239) |
ТД (N = 126) |
ВТД (N = 130) |
|
Частота развития ПН (%) Все степени тяжести |
3 |
15 |
12 |
45 |
Степень тяжести ≥2 |
1 |
10 |
2 |
31 |
Степень тяжести ≥3 |
<1 |
5 |
0 |
5 |
Отмена терапии в связи с развитием ПН |
<1 |
2 |
1 |
5 |
ВДД — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; ВД — бортезомиб, дексаметазон; ТД — талидомид, дексаметазон; ВТД — бортезомиб, талидомид, дексаметазон; ПН — периферическая нейропатия.
Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.
Мантийноклеточная лимфома. Частота развития периферической нейропатии при применении комбинированных режимов в исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы, где бортезомиб применялся в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R‑CAP), приведена в таблице ниже.
Таблица 9. Частота развития периферической нейропатии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии
|
VcR‑CAP (N = 240) |
R‑CHOP (N = 242) |
Частота развития ПН (%) Все степени тяжести |
30 |
29 |
Степень тяжести ≥2 |
18 |
9 |
Степень тяжести ≥3 |
8 |
4 |
Отмена терапии в связи с развитием ПН |
2 |
<1 |
ПН — периферическая нейропатия.
Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.
Пожилые пациенты с мантийноклеточной лимфомой
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы в группе VcR‑CAP 42,9% пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 10,4% пациентов в возрасте ≥75 лет. Хотя пациенты в возрасте ≥75 лет были менее толерантны и к режиму VcR‑CAP, и к R‑CHOP, частота развития серьезных нежелательных реакций в группах VcR‑CAP и R‑CHOP была 68% и 42% соответственно.
Значимые различия в профиле безопасности бортезомиба при применении подкожно и внутривенно в качестве монотерапии
В исследовании фазы III у пациентов, которые получали бортезомиб подкожно общая частота возникновения нежелательных реакций степени 3 или выше была на 13% ниже, а частота отмены бортезомиб была на 5% ниже по сравнению с внутривенным путем введения. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечной и брюшной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических невропатий была на 12–15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, частота развития периферических нейропатий степени 3 и выше была на 10% ниже, а частота прекращения терапии из‑за периферических нейропатий — на 8% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения.
У шести процентов пациентов наблюдались реакции в месте введения при подкожном применении, в основном покраснение. Такие случаи разрешались в среднем в течение 6 дней, у двух пациентов потребовалось изменение дозы. У двух (1%) пациентов наблюдались тяжелые реакции; 1 случай зуда и 1 случай покраснения.
Частота смерти при проведении терапии составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота смерти от «прогрессирующего заболевания» составила 18% в группе подкожного введения и 9% в группе внутривенного введения.
Возобновление терапии у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой
В исследовании, где бортезомиб назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на бортезомиб-содержащий режим, наиболее частыми нежелательными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися как минимум у 25% пациентов, были: тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и степени ≥3 наблюдалась у 40% и 8,5% пациентов соответственно.
Передозировка
Симптомы
Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у пациентов острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.
Лечение
Следует контролировать показатели жизненных функций пациента и температуры тела, проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты).
Специфический антидот неизвестен.