Капаметин фс таблетки п/об пленочной 150 мг флакон 60 шт. в Кольчугино

Внутрь целиком, запивая водой, не позднее чем через 30 минут после еды.

Таблетки не следует дробить или разламывать (см. раздел «Побочное действие», подраздел «Пострегистрационное наблюдение»).

Если пациент не может проглотить таблетку целиком, то дробление или разламывание таблетки должен осуществить медицинский специалист (см. раздел «Особые указания», подраздел «Обращение с неиспользованными препаратом и препаратом с истекшим сроком годности»).

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки — утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Капаметин^® ФС составляет 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Капаметин^® ФС составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7‑дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Капаметин^® ФС.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Капаметин^® ФС.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Капаметин^® ФС составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 недели, внутривенная инфузия в течение 2 часов, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Капаметин^® ФС назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Капаметин^® ФС назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, внутривенная инфузия в течение 30–90 минут, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², внутривенная инфузия в течение 2 часов.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м² 1 раз в 3 недели, внутривенно болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/кг или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введен в первый день цикла терапии в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза препарата Капаметин^® ФС составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м² 1 раз в 3 недели, внутривенная инфузия в течение 30 минут, первая инфузия в первый день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, внутривенная инфузия в течение 30–90 минут, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Расчет дозы препарата

Доза препарата Капаметин^® ФС рассчитывается исходя из площади поверхности тела пациента. Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Капаметин^® ФС для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Капаметин^® ФС для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Капаметин^® ФС для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические проявления препарата Капаметин^® ФС можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Капаметин^® ФС не носит серьезного или угрожающего жизни пациента характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-й степени дозу не меняют. При токсичности 2-й и 3-й степени терапию препаратом Капаметин^® ФС следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-й степени, проведение терапии препаратом Капаметин^® ФС может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанными в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-й степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-й степени, после чего применение препарата возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Капаметин^® ФС при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Капаметин^® ФС, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов <1,5 ? 10⁹/л и/или начальный уровень тромбоцитов <100 ? 10⁹/л.

Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшилось ниже 1,0 ? 10⁹/л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 ? 10⁹/л (гематологическая токсичность 3-й или 4-й степени).

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Капаметин^® ФС в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Капаметин^® ФС.

* в соответствие с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Капаметин^® ФС, указанных выше в Таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Капаметин^® ФС или другого (‑их) препарата (-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Капаметин^® ФС, то терапию препаратом Капаметин^® ФС следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой (-ие) препарат (-ы) приходится отменить, лечение препаратом Капаметин^® ФС можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Капаметин^® ФС.

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушения функции печени

Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих пациентов следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у пациентов с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30–50 мл/мин, по формуле Cockroft Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м².

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательных реакций 2-й, 3-й или 4-й степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в Таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Капаметин^® ФС следует прекратить.

Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в Таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Капаметин^® ФС у детей <18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Капаметин^® ФС не требуется. Однако тяжелые нежелательные реакции 3-й и 4-й степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых. При использовании препарата Капаметин^® ФС в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) нежелательные реакции 3-й и 4-й степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-й и 4-й степени и серьезных нежелательных реакций, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Капаметин^® ФС с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Капаметин^® ФС до 75% (950 мг/м² 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в Таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м² 2 раза в день.

Состав на 1 таблетку

                                                                                                             Дозировка Дозировка

                                                                                                             150 мг         500 мг

Действующее вещество:

Капецитабин                                                                                      150,0 мг      500,0 мг

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая                                                 26,0 мг        95,0 мг

Крахмал кукурузный прежелатинизированный                            10,5 мг        37,0 мг

Кросповидон                                                                                      4,0 мг          16,0 мг

Магния стеарат                                                                                  1,5 мг          5,0 мг

Пленочная оболочка:

Опадрай II желтый 85F32771 (поливиниловый спирт —            8,0 мг          -

40,00%, тальк — 14,80%, макрогол 3350 — 20,20%,

титана диоксид — 23,70%, железа оксид желтый — 1,30%)

Опадрай II желтый 85F32733 (поливиниловый спирт —            -                   27,0 мг

40,00%, тальк — 14,80%, макрогол 3350 — 20,20%,

титана диоксид — 21,65%, железа оксид желтый — 3,35%)

Рак молочной железы

Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.

Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при резистентности к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.

Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата в анамнезе.

Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

Установленный полный дефицит активности ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы). Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина.

Тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).

Исходное содержание нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 × 10⁹/л.

При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.

Беременность

Период грудного вскармливания (в ходе терапии препаратом Капаметин^® ФС и в течение 2-х недель после последнего приема препарата).

Детский возраст <18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

При ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции. у пациентов с частичным дефицитом ДПД, при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р₄₅₀ 2С9 (фенитоин).

В настоящее время данных по применению капецитабина у беременных женщин нет. Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом Капаметин^® ФС были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.

Монотерапия препаратом Капаметин^® ФС

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Часто — герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:

Нечасто — липома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто — нейтропения; нечасто — фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто — повышение чувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто — анорексия; часто — дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто — сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики:

Нечасто — панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто — афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто — повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто — вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто — стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто — тромбофлебит; нечасто — тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления (АД), петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто — носовое кровотечение, ринорея; нечасто — пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто — диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боль в животе; часто — запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто — изменение функциональных тестов печени; нечасто — желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей; в ходе пострегистрационного применения было выявлено, что персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев), дерматит; часто — гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто — волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (n = 949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Капаметин^® ФС.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

Часто — боли в конечностях, боли в спине; нечасто — опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто — вагинальные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто — утомляемость, сонливость; часто — периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто — отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

Часто — гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Капаметин^® ФС у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (n = 949):

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

Нарушения со стороны нервной системы:

нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации); нарушения со стороны психики: депрессия;

Инфекционные и паразитарные заболевания:

инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

анемия, миелосупрессия/панцитопения;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакция фотосенсибилизации, лучевой дерматит; нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

одышка, кашель;

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

артралгия, миалгия, боль в спине;

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.

Применение препарата Капаметин^® ФС в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Капаметин^® ФС в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Часто — кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто — нейтропения (в том числе нейтропения 3-4-й степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °С), анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто — миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто — повышенная чувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто — снижение массы тела, снижение аппетита; часто — гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Нарушения со стороны психики:

Часто — расстройства сна, тревога.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто — парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; часто — нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия.

Нарушения со стороны органа зрения:

Очень часто — слезотечение; часто — нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Часто — звон в ушах, тугоухость.

Нарушения со стороны сердца:

Часто — фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто — тромбоз/эмболия, повышение АД, отек нижних конечностей; часто — гиперемия, снижение АД, гипертонический криз, «приливы», флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто — дизестезия глотки, боль в горле; часто — носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто — запор, диспепсия; часто — кровотечение из верхних отделов желудочно‑кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто — нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — алопеция, изменение ногтей; часто — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

Очень часто — миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто — боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто — слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто — лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки.

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом препарата Капаметин^® ФС не установлена.

При терапии препаратом Капаметин^® ФС в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Диарея

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета‑анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение исследуемого периода лечения (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциированные с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 ? кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения (см. раздел «Особые указания»).

Кардиотоксичность

В результате анализа профиля безопасности 7 клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковые экстрасистолии (см. раздел «Особые указания»).

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%).

Нежелательные реакции в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4-й степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышается риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно‑подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»),

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3-й и 4-й степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n = 268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n = 257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n = 59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (AЛT), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное наблюдение

Во время постмаркетингового применения препарата Капаметин^® ФС обнаружены следующие нежелательные реакции:

Воздействие препарата при дроблении или разламывании таблеток

В случае дробления или разламывания таблеток препарата Капаметин^® ФС наблюдались следующие нежелательные реакции: раздражение глаз, отек век, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение слизистой оболочки желудка, рвота.

Симптомы

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Капаметин^® ФС.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение препаратом Капаметин^® ФС может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2-й степени определяется как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3-й степени — как учащение стула до 7–9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4-й степени — как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Капаметин^® ФС.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2-й степени или выше, лечение препаратом Капаметин^® ФС следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): в редких случаях неожиданно тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью ДПД, фермента, участвующего в расщеплении ФУ. Максимальный риск развития жизнеугрожающих или фатальных явлений токсичности, отмечается у пациентов с определенными гомозиготами или определенным набором гетерозиготных мутаций в локусе гена DPYD, вызывающих полный или частичный дефицит ДПД. Таким пациентам не следует назначать терапию препаратом Капаметин® ФС. Для пациентов с полным дефицитом ДПД отсутствуют дозы, отвечающие профилю безопасности (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с определенными гетерозиготными вариациями гена DPYD, вызывающими частичный дефицит ДПД (например, вариация DPYD*2a), повышен риск развития тяжелых явлений токсичности при применении капецитабина. У пациентов с частичным дефицитом ДПД, в случае если польза терапии препаратом Капаметин^® (с учетом возможности применения альтернативных нефторпиримидиновых химиотерапевтических схем лечения) превышает потенциальный риск, следует соблюдать особую осторожность. У таких пациентов изначально необходимо существенно снизить дозу препарата, производить последовательный мониторинг и коррекцию дозы с учетом проявлений токсичности.

Тест на определение дефицита ДПД необходимо проводить в соответствии с текущими рекомендациями и принимая во внимание локальную доступность.

У пациентов с невыявленным дефицитом ДПД, получающих терапию капецитабином, а также у пациентов с негативным результатом теста на специфические вариации гена DPYD, могут возникнуть жизнеугрожающие явления токсичности, проявляющиеся симптомами острой передозировки. В случае возникновения явлений острой токсичности 2–4-й степени необходимо немедленно прекратить терапию. Решение о полном прекращении терапии должно быть основано на клинической оценке дебюта, длительности и тяжести наблюдаемых явлений токсичности (см. раздел «Передозировка»).

Меры предосторожности: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на электрокардиограмме (ЭКГ). Эти нежелательные реакции более характерны для пациентов с ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- пли гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно‑электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Препарат Капаметин^® ФС может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения препарата Капаметин^® ФС прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением кожной токсичности препарата Капаметин^® ФС является развитие ладонно‑подошвенного синдрома (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) впоследствии может привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на процесс установления личности. Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Капаметин^® ФС, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-й степени до 3-й степени. Ладонно-подошвенный синдром 1‑й степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени терапию препаратом Капаметин^® ФС следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени. При возникновении синдрома 3-й степени последующие дозы препарата Капаметин^® ФС должны быть уменьшены.

Витамин B₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Капаметин^® ФС в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно‑подошвенного синдрома при терапии препаратом Капаметин^® ФС.

Препарат Капаметин^® ФС может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Капаметин^® ФС отмечается гипербилирубинемия >3,0 × ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2,5 × ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз ниже указанных пределов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Капаметин^® ФС и препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р₄₅₀ 2С9 (варфарин или фенитоин). При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами — производными кумарина — следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. При одновременном применении с фенитоином и капецитабином, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста

Частота токсических проявлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, получающих монотерапию препаратом Капаметин^® ФС, не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные реакции со стороны ЖКТ 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет, получающих комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет. При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получающих комбинированную терапию препаратом Капаметин^® ФС и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных реакций и ранней отмены терапии из-за нежелательных реакций по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Капаметин^® ФС пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Капаметин^® ФС должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Капаметин^® ФС неизвестно.

Фертильность, беременность и контрацепция

На основании данных исследований у животных препарата Капаметин^® ФС может оказывать влияние на фертильность у мужчин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Женщинам во время терапии препаратом Капаметин^® ФС и в течение 6-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

На основании исследований генотоксичности пациентам мужского пола и их партнершам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Капаметин^® ФС и в течение 3-х месяцев после ее окончания.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Так как препарат Капаметин^® ФС является цитотоксичным, необходимо использовать специализированное оборудование и процедуры утилизации. Неиспользованный препарат и расходные материалы должны быть утилизированы согласно локальным требованиям. Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

При применении препарата Капаметин^® ФС могут развиваться такие побочные явления как головокружение, снижение остроты зрения, слабость, тошнота и др. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от управления транспортными средствами и работе с механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дозировка 150 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Дозировка 500 мг: овальные двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.