Дапаглифлозии и метформин

Оценка безопасности проводилась на основании объединенных данных 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, в которых дапаглифлозин применялся в комбинации с метформином (в данной комбинации и в дополнение к другой гипогликемической терапии). В этих исследованиях 983 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз в сутки и метформин, и 1185 пациентов получали плацебо и метформин.

Общая частота нежелательных явлений в группе дапаглифлозина в дозе 10 мг и метформина составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе плацебо и метформина. У 4% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина терапия была отменена из-за нежелательных реакций по сравнению с 3,3% в группе плацебо и метформина. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии и отмеченными как минимум у 3 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина, были нарушение функции почек (0,7%), повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (0,2%), уменьшение Cl креатинина (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%).

В Таблице 1 приведены нежелательные реакции по данным 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи, которые были отмечены, как минимум, у 2% пациентов, принимавших дапаглифлозин и метформин, и как минимум на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо.

Таблица 1

Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях¹ (вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи), отмеченные с частотой ≥2% у пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо (за исключением гипогликемии)²

Системно-органный класс Термин предпочтительного употребления	Дапаглифлозии 10 мг и метформин N=983
Инфекции и инвазии Генитальные инфекции³	Часто
Инфекции и инвазии Инфекции мочевыводящих путей⁴	Часто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Полиурия⁵	Часто

¹8 плацебо-контролируемых исследований включали 2 исследования стартовой комбинированной терапии с метформином, 2 исследования добавления к терапии метформином, 1 исследование добавления к терапии инсулином, 1 исследование добавления к терапии ситаглиптином и 2 исследования добавления к комбинированной гипогликемической терапии. Приведенные данные относятся к краткосрочной терапии (до 24 нед) независимо от назначения дополнительных гипогликемических средств.

²См. подраздел Гипогликемия.

³Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): вульвовагинальная грибковая инфекция, баланит, вагинальная инфекция, генитальная грибковая инфекция, генитальная инфекция, вульвовагинальный кандидоз, кандидозный баланит, вульвовагинит, генитальный кандидоз, вульвит, баланопостит, генитальная инфекция у мужчин, инфекция мочеполового тракта, абсцесс пениса, инфекция пениса, постит, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит.

⁴Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

⁵Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): поллакиурия, полиурия и увеличение объема выделяемой мочи.

Метформин

В плацебо-контролируемых исследованиях метформина пролонгированного действия в качестве монотерапии диарея и тошнота/рвота отмечались более чем у 5% пациентов и чаще, чем в группе плацебо (диарея у 9,6 и 2,6% пациентов, тошнота/рвота у 6,5 и 1,5% пациентов, соответственно). У 0,6% пациентов, получавших метформин пролонгированного действия, диарея привела к прекращению терапии.

Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 и 10 мг

Дапаглифлозин

В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, а в 8 исследованиях — в качестве дополнения к базовой сахароснижающей терапии или в комбинации с метформином. В этих исследованиях 2338 пациентов получали дапаглифлозин, в среднем, в течение 21 нед. 1393 пациента получали плацебо, 1145 пациентов — дапаглифлозин 5 мг, 1193 пациента — дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки.

Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг

Оценка безопасности и переносимости дапаглифлозина 10 мг проводилась на основании объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований: в 3 исследованиях дапаглифлозин изучался в режиме монотерапии, в 9 исследованиях — в качестве дополнительной терапии к проводимой сахароснижающей терапии и в 1 исследовании в стартовой комбинации с метформином. В этих исследованиях 2360 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, в среднем в течение 22 нед.

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение ОЦК. Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может приводить к снижению ОЦК. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии и артериальной гипотензии), приведены в Таблице 2 (объединенные данные 12 и 13 краткосрочных плацебо- контролируемых исследований дапаглифлозина) (см. «Особые указания»).

Таблица 2

Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК¹, в клинических исследованиях дапаглифлозина

	Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований			Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований
	Плацебо	Дапаглифлозин, 5 мг	Дапаглифлозин, 10 мг	Плацебо	Дапаглифлозин, 10 мг
Общее количество пациентов N (%)	N=1393 5 (0,4%)	N=1145 7 (0,6%)	N=1193 9 (0,8%)	N=2295 17 (0,7%)	N=2360 27 (1,1%)
Подгруппы пациентов n (%)
Пациенты, принимающие петлевые диуретики	n=55 1 (1,8%)	n=40 0	n=31 3 (9,7%)	n=267 4 (1,5%)	n=236 6 (2,5%)
Пациенты с нарушением функции почек средней тяжести (60>рСКФ≥30 мл/мин/1,73 м²)	n=107 2 (1,9%)	n=107 1 (0,9%)	n=89 1 (1,1%)	n=268 4 (1,5%)	n=265 5(1,9%)
Пациенты ≥65 лет	n=276 1 (0,4%)	n=216 1 (0,5%)	n=204 3 (1,5%)	n=711 6 (0,8%)	n=665 11 (1,7%)

¹Снижение ОЦК включало следующие нежелательные реакции: дегидратация, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и артериальная гипотензия.

Нарушение функции почек. На фоне применения дапаглифлозина отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени при включении в исследование концентрация креатинина и рСКФ возвращались к исходному значению на 24-й нед.

Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, включая почечную недостаточность и повышение концентрации креатинина в сыворотке, чаще отмечались у пациентов, принимавших дапаглифлозин (см. Таблицу 3). Эти нежелательные реакции чаще отмечались у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек (см. Таблицу 3). Стойкое снижение рСКФ наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60 >СКФ≥ 30 мл/мин/1,73 м²).

Таблица 3

Доля пациентов, как минимум, с одной нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек

	Объединенные данные 6 плацебо- контролнруемых исследований (до 104 нед)¹			Объединенные данные 9 плацебо-контролируемых исследований (до 104 нед)²
Исходные характеристики	Плацебо	Дапаглифлозин, 5 мг	Дапаглифлозин, 10 мг	Плацебо	Дапаглифлозин, 10 мг
Общая популяция Пациенты (%), как минимум, с одной нежелательной реакцией	n=785 13 (1,7%)	n=767 14 (1,8%)	n=859 16 (1,9%)	n=1956 82 (4,2%)	n=2026 136 (6,7%)
Пациенты ≥65 лет Пациенты (%) как минимум с одной нежелательной реакцией	n=190 4 (2,1%)	п=162 5(3,1%)	n=159 6 (3,8%)	n=655 52 (7,9%)	n=620 87 (14%)
Пациенты с 60>рСКФ≥30 мл/мин/1,73 м² Пациенты (%), как минимум, с одной нежелательной реакцией	n=77 5 (6,5%)	n=88 7 (8%)	n=75 9 (12%)	n=249 40 (16,1%)	n=251 71 (28,3%)
Пациенты ≥65 лет с 60>рСКФ≥30 мл/мин/1,73 м² Пациенты (%), как минимум, с одной нежелательной реакцией	n=41 2 (4,9%)	n=43 3 (7%)	n=35 4 (11,4%)	n=141 27 (19,1%)	n=134 47 (35,1%)

¹ Пациенты из 12 плацебо-контролируемых исследований с продленным периодом.

² Пациенты из 13 плацебо-контролируемых исследований с продленным периодом.

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60> рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²) продолжительностью до 104 нед у 13 пациентов были отмечены переломы костей (5 случаев в группе дапаглифлозина 5 мг; 8 случаев в группе дапаглифлозина 10 мг; в группе плацебо переломов не зарегистрировано). В 11 из 13 случаев переломы произошли в первые 52 нед лечения, в 8 из 13 случаев — у пациентов с исходным значением рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м². Закономерности в отношении локализации переломов отмечено не было.

Гипогликемия. В плацебо-контролируемых исследованиях добавления дапаглифлозина к терапии метформином продолжительностью 24 нед тяжелых эпизодов гипогликемии отмечено не было; легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1,5% пациентов в группе дапаглифлозина 5 мг, 0,7% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг, в группе плацебо эпизодов гипогликемии не было.

В исследовании добавления дапаглифлозина к терапии метформином по сравнению с глипизидом продолжительностью 52 нед в группе дапаглифлозина не было отмечено тяжелых эпизодов гипогликемии, в группе глипизида такие эпизоды были отмечены у 0,7% пациентов: легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1,7% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и у 36% пациентов в группе глипизида.

Грибковые генитальные инфекции. Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались в группе дапаглифлозина. Грибковые генитальные инфекции были отмечены у 0,9, 5,7 и 4,8% пациентов, принимавших плацебо, дапаглифлозин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг соответственно (объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 и 10 мг). У 0,2% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг из-за генитальной инфекции препарат был отменен (в группе плацебо случаев отмены терапии из-за аналогичной нежелательной реакции не было). Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались у женщин, а также у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (10; 23,1 и 25% по сравнению с 0,8, 5,9 и 5% в группах плацебо, дапаглифлозина 5 мг, дапаглифлозина 10 мг соответственно). Наиболее частыми у женщин были вульвовагинальные грибковые инфекции, а у мужчин — баланит.

Реакции гиперчувствительности. На фоне приема дапаглифлозина сообщалось о реакциях гиперчувствительности (таких как ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность). В рамках программы клинических исследований серьезные анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции и ангионевротический отек отмечены у 0,3% пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 0,2% пациентов в группе сравнения. При возникновении реакций гиперчувствительности следует отменить дапаглифлозин, проводить лечение в соответствии с принятой практикой и наблюдение за пациентом до полного разрешения симптомов.

Результаты лабораторных исследований

Увеличение гематокрита

Дапаглифлозин. Увеличение гематокрита у пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечалось с 1 по 16-ю нед лечения (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Максимальное увеличение гематокрита, по сравнению с исходными значениями, наблюдалось на 16-й нед. На 24-й нед среднее изменение гематокрита по сравнению с исходным значением составило −0,33% в группе плацебо и 2,3% в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24-й нед повышенное значение гематокрита >55% было зарегистрировано у 0,4% пациентов в группе плацебо и 1,3% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг.

Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови

Дапаглифлозин. Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови по сравнению с исходной отмечалось на 24-й нед у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с группой плацебо (среднее повышение составило 0,13 мг/дл и −0,04 мг/дл соответственно) (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Гиперфосфатемия (концентрация неорганического фосфора в сыворотке ≥5,6 мг/дл для пациентов 17–65 лет и ≥5,1 мг/дл для пациентов в возрасте >66 лет) также чаще отмечалась в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо на 24-й нед (1,7 и 0,9% пациентов соответственно).

Повышение концентрации Хс ЛПНП

Дапаглифлозин. Изменение концентрации липидов в сыворотке крови отмечено у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с группой плацебо (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Среднее процентное увеличение концентрации общего Хс в сыворотке крови на 24-й нед составило 2,5 и 0% в группе дапаглифозина 10 мг и плацебо соответственно, а Хс ЛПНП 2,9% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с −1% в группе плацебо.

Концентрация витамина В₁₂

Метформин. На фоне приема метформина может снизиться концентрация витамина В₁₂ в сыворотке. Пациентам, получающим препарат Сигдуо Лонг^®, следует ежегодно оценивать гематологические параметры и при выявлении изменений проводить соответствующее обследование и лечение (см. «Особые указания»).

Опыт пострегистрационного применения

Дапаглифлозин. При пострегистрационном применении были отмечены следующие нежелательные реакции: неуточненнной частоты — сыпь. Достоверно оценить причинно-следственную связь и частоту нежелательных реакций не представляется возможным, поскольку сведения были получены в виде спонтанных сообщений, а размер популяции пациентов точно не был определен.

Аналоги Сигдуо Лонг таблетки с модифицированным высвобождением 10 мг + 1000 мг 30 шт.