Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК. В клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в 5 больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто >10%; часто >1% и <10%; нечасто >0,1% и <1%; редко >0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна — определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным.

Геморрагические нежелательные явления

Включают пурпуру/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурию; кровоизлияния в ткани кожи, кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), конъюнктиву, внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния. Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом они возникали в течение первого месяца лечения.

Часто — большие кровотечения¹ (угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2–3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний определялась как нечасто), малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A, частота развития малых кровотечений определялась как очень часто)¹, кровотечения в месте пункции сосудов^1,2, кровоподтеки², гематомы².

Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5%; >200 мг — 4,9%), так же как и их частота при применении одной АСК (<100 мг — 2%; 100–200 мг — 2,3%; >200 мг — 4%).

У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% — при приеме клопидогрела + АСК против 5,3% — при приеме одной АСК). У пациентов, оставшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + АСК) и 6,3% (одна АСК).

Нечасто — кровотечения с летальным исходом¹, угрожающие жизни кровотечения (кровотечения со снижением Hb крови более чем на 5 г/дл (по данным исследования CLARITY, частота их развития определялась как часто)¹, кровотечения, требующие хирургического вмешательства¹, внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным исследования CLARITY, частота их развития определялась как часто)¹, кровотечения, требующие введения инотропных препаратов)¹; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения, реже встречались гематурия и глазные кровоизлияния, главным образом конъюнктивальные²).

Редко — внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения¹, забрюшинные кровоизлияния¹.

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — серьезные случаи кровотечений², главным образом кровоизлияний в ткани кожи², кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)², глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)², кровотечения из дыхательных путей², кровохарканье², носовые кровотечения², гематурия², кровотечения из операционной раны², внутричерепные кровоизлияния³, включая случаи со смертельным исходом³, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)².

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови¹, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤80·10⁹/л, но >30·10⁹/л¹; лейкопения¹; уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови¹, эозинофилия¹, удлинение времени кровотечения¹; редко — нейтропения¹, в т.ч. тяжелая (≤0,45·10⁹/л)¹. Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; очень редко — апластическая анемия¹, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤30·10⁹/л¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — тромбоцитопения³, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы³, агранулоцитоз^{2, 3}; апластическая анемия^{2, 3}/панцитопения^{2, 3}, бицитопения³, нарушения костномозгового кроветворения³, нейтропения³, лейкопения³, гранулоцитопения³, анемия¹, приобретенная гемофилия А², тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)².

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто — головная боль¹, головокружение¹ и парестезия¹; редко — вертиго¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — изменения вкусовых ощущений².

Со стороны пищеварительной системы: часто — желудочно-кишечные кровотечения¹, диспепсия¹, абдоминальные боли¹, диарея¹; нечасто — тошнота¹, гастрит¹, метеоризм¹, запор¹, рвота¹, язва желудка¹ и язва двенадцатиперстной кишки¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — колит^{2, 3} (включая язвенный или лимфоцитарный)², панкреатит², стоматит², эзофагит³, ульцерация/перфорация пищевода³, эрозивный гастрит³, эрозивный дуоденит³, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки³, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, в т.ч. гастралгия³ (см. «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)³ и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)³, перфорация кишечника³ (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности к АСК³.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гепатит (неинфекционная природа)², острая печеночная недостаточность², повышение активности печеночных ферментов³, отклонения от нормы показателей функционального состояния печени², поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное³, хронический гепатит³.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь¹, кожный зуд¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — макулопапулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь², крапивница², зуд², ангионевротический отек², буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)², острый генерализованный экзантематозный пустулез², синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)², экзема², плоский лишай², фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)³.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — анафилактоидные реакции², сывороточная болезнь², перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (в т.ч. тиклопидин, прасугрел)² (см. «Особые указания»), анафилактический шок³, усиление симптомов пищевой аллергии³.

Нарушения психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — спутанность сознания², галлюцинации².

Со стороны сосудов: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — васкулит^{2, 3}, включая пурпуру Шенлейн-Геноха³, снижение АД².

Со стороны сердца: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на АСК³.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — бронхоспазм², интерстициальный пневмонит², эозинофильная пневмония², некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности³.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — артралгия², артрит², миалгия².

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гломерулопатия, включая гломерулонефрит², почечная недостаточность³, острое нарушение функции почек (особенно пациенты с существовавшими ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией ХСН, нефритическим синдромом или пациенты, одновременно принимающие диуретики)³, почечная недостаточность³.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гинекомастия².

Общие расстройства: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — лихорадка².

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени², увеличение концентрации креатинина в крови².

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гипогликемия³, подагра³.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — потеря слуха³, шум в ушах³.

¹НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.

² НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела.

³ НЭ, которые наблюдались при применении АСК.

Аналоги Плагрил А капсулы с модифицированным высвобождением 30 шт.