Обзор профиля безопасности

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В двух клинических исследованиях серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, были следующими:

- пневмония (5,9%).

Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с подкожным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (35,2%), нейтропения (31,9%), тромбоцитопения (25,3%).

Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (54,8%), лимфопения (52,2%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (≥5%) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо:

- пневмония (10,6%),

- инфекционные заболевания легких (9,4%).

В двух КИ следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо: нейтропения (60,8–71,9%), тромбоцитопения (23,5–61,6%), бронхит (47,4%), диарея (38,9–46,4%), назофарингит (34,8%), мышечные судороги (33,4%), лейкопения (18,8–31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%), сыпь (25,0%), гастроэнтерит (22,5%), лихорадка (20,5%), повышенная утомляемость (17,9%) и анемия (13,8%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном:

- снижение артериального давления (6,5%), инфекционные заболевания легких (5,7%), обезвоживание (5,0%).

Следующие НЛР встречались чаще на фоне приема леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном: повышенная утомляемость (73,7%), периферическая нейропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%), запор (56,1%), гипокальциемия (50,0%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4‑недельных циклов (Rd18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:

- пневмония (9,8%),

- почечная недостаточность (включая острую) (6,3%).

Из НЛР на фоне приема Rd или Rd18 чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%), а также мышечные судороги (20,5%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными НЛР, более часто (≥5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR + R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR + p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр + р), были:

- фебрильная нейтропения (6,0%),

- анемия (5,3%).

Из НЛР чаще наблюдались при приеме MPR + R или MPR + p, чем при приеме МРр + р: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), лихорадка (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:

- венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии),

- нейтропения 4 степени тяжести.

Следующие НЛР у пациентов с ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

Миелодиспластические синдромы

Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.

Серьезные НЛР включали:

- венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии),

- нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести

НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), повышенная утомляемость (18,1%) и мышечные судороги (16,7%).

Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены:

- нейтропенией (3,6%),

- ТЭ легочной артерии (3,6%),

- диареей (3,6%).

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), повышенная утомляемость (21,0%), запор (17,4%), лихорадка (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб:

- фебрильная нейтропения (2,8%),

- ТЭ легочной артерии (2,3%).

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум, на 2% чаще в одной группе, чем в другой): нейтропения (58%), диарея (31,3%), лейкопения (28,4%), запор (26,1%), повышенная утомляемость (21,6%) и лихорадка (21,0%).

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

Класс системы органов/ Предпочтительный термин

Все нежелательные реакции/ Частота

Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Пневмония^◊,^a, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит^◊, грипп^◊, гастроэнтерит^◊, синусит, назофарингит, ринит

Часто

Инфекции^◊, инфекции мочевыводящих путей^◊’^*, инфекции нижних дыхательных путей, инфекционные заболевания легких^◊

Очень часто

Пневмония^◊,^a, инфекции с нейтропенией

Часто

Сепсис^◊,^b, бактериемия, инфекционные заболевания легких^◊, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит^◊, грипп^◊, гастроэнтерит^◊, опоясывающий лишай^◊, инфекции^◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

Миелодиспластический синдром^◊’^*

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^{^,}^◊, фебрильная нейтропения^{^,}^◊, тромбоцитопения^{^}^◊, анемия, лейкопения^◊, лимфопения

Очень часто

Нейтропения^{^,}^◊, фебрильная нейтропения^{^,}^◊, тромбоцитопения^{^,}^◊, анемия, лейкопения^◊, лимфопения

Часто

Панцитопения^◊

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия

Часто

Гипокалиемия, обезвоживание

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Парестезии

Часто

Периферическая нейропатия^c

Часто

Головная боль

Нарушения со стороны сосудов

Часто

ТЭ легочной артерии^◊’^*

Часто

Тромбоз глубоких вен^{^,}^◊,^d

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Кашель

Часто

Одышка^◊, насморк

Часто

Одышка^◊

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота

Часто

Рвота, боль в эпигастрии

Часто

Диарея, рвота, тошнота

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто

Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени

Часто

Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь, сухость кожи

Часто

Сыпь, кожный зуд

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные судороги

Часто

Миалгия, костно-мышечная боль

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемость, астения, лихорадка

Часто

Повышенная утомляемость, астения

^◊ Серьезные нежелательные реакции в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК.

^* Относится только к серьезным НЛР.

^{^} См. «Описание отдельных НЛР».

^а Обобщающий термин «пневмония» включает следующие предпочтительные термины: бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; пневмония; пневмония, вызванная klebsiella или legionella или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит.

^b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок.

^с Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

^d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен.

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ (см. «Фармакодинамика»).

Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном либо мелфаланом и преднизолоном

Системно-органный класс/ Предпочтительный термин

Побочные реакции (суммарно)/ Частота

Побочные реакции 3–4 степени тяжести/ Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Пневмония^◊, ◊◊, инфекции верхних дыхательных путей^◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)^◊, назофарингит, фарингит, бронхит^◊, ринит

Часто

Сепсис^◊, ◊◊, инфекционные заболевания легких^◊◊, инфекции мочевыводящих путей^◊◊, синусит^◊

Часто

Пневмония^◊, ◊◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)^◊, воспаление подкожной клетчатки^◊, сепсис^◊, ◊◊, инфекционные заболевания легких^◊◊, бронхит^◊, инфекции дыхательных путей^◊◊, инфекции мочевыводящих путей^◊◊, инфекционный энтероколит

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто

Базалиома^{^, ◊}, плоскоклеточный рак кожи^{^, ◊, *}

Часто

Острый миелоидный лейкоз^◊, миелодиспластический синдром^◊, плоскоклеточный рак кожи^{^, ◊’ **}

Нечасто

Острый Т‑клеточный лейкоз^◊, базалиома^{^, ◊}, синдром лизиса опухоли

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^{^, ◊, ◊◊}, тромбоцитопения^{^, ◊, ◊◊}, анемия^◊, геморрагические нарушения^{^}, лейкопения, лимфопения

Часто

Фебрильная нейтропения^{^, ◊}, панцитопения^◊

Нечасто

Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия

Очень часто

Нейтропения^{^, ◊, ◊◊}, тромбоцитопения^{^, ◊, ◊◊}, анемия^◊, лейкопения, лимфопения

Часто

Фебрильная нейтропения^{^, ◊}, панцитопения^◊, гемолитическая анемия

Нечасто

Гиперкоагуляция, коагулопатия

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Реакции гиперчувствительности^{^}

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто

Гипотиреоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия^◊, ◊◊, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия^◊, гипонатриемия^◊, обезвоживание^◊◊, снижение аппетита^◊◊, снижение массы тела

Часто

Гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия⁺

Часто

Гипокалиемия^◊, ◊◊, гипергликемия, гипокальциемия^◊, сахарный диабет^◊, гипофосфатемия, гипонатриемия^◊, гиперурикемия, подагра, обезвоживание^◊◊, снижение аппетита^◊◊, снижение массы тела

Нарушения психики

Очень часто

Депрессия, бессонница

Нечасто

Потеря либидо

Часто

Депрессия, бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Периферическая нейропатия^◊◊, парестезии, головокружение^◊◊, тремор, извращение вкуса, головная боль

Часто

Атаксия, нарушение равновесия, обморок^◊◊, невралгия, дизестезия

Очень часто

Периферическая нейропатия^◊◊

Часто

Инсульт^◊, головокружение^◊◊, обморок^◊◊, невралгия

Нечасто

Внутричерепное кровоизлияние^{^}, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто

Катаракта, нечеткость зрительного восприятия

Часто

Снижение остроты зрения

Часто

Катаракта

Нечасто

Слепота

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто

Глухота (включая тугоухость), шум в ушах

Нарушения со стороны сердца

Часто

Фибрилляция предсердий^◊, ◊◊, брадикардия

Нечасто

Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия

Часто

Острый инфаркт миокарда (ИМ)^{^, ◊}, фибрилляция предсердий^◊, ◊◊, застойная сердечная недостаточность^◊, тахикардия, сердечная недостаточность^◊, ◊◊, ишемия миокарда^◊

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

Тромбоэмболические нарушения^{^}, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии^{^, ◊, ◊◊}, снижение артериального давления (АД)^◊◊

Часто

Повышение АД, экхимозы^{^}

Очень часто

Тромбоэмболические нарушения^{^}, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии^{^, ◊, ◊◊}, снижение АД^◊◊, повышение АД

Часто

Васкулит

Нечасто

Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка^◊, ◊◊, носовое кровотечение^{^}, кашель

Часто

Дисфония

Часто

Респираторный дистресс-синдром^◊, одышка^◊, ◊◊, плевритическая боль в грудной клетке^◊◊, гипоксия^◊◊

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто

Диарея^◊, ◊◊, запор^◊, боль в животе^◊◊, тошнота, рвота^◊◊, диспепсия, сухость во рту, стоматит

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)^{^, ◊◊}, дисфагия

Нечасто

Колит, тифлит

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение^{^, ◊, ◊◊}, непроходимость тонкого кишечника^◊◊, диарея^◊◊, запор^◊, боль в животе^◊◊, тошнота, рвота^◊◊

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (ACT)

Часто

Гепатоцеллюлярное повреждение^◊◊, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени^◊, гипербилирубинемия

Нечасто

Печеночная недостаточность^{^}

Часто

Холестаз^◊, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярное повреждение^◊◊, повышение уровня АЛТ, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени^◊

Нечасто

Печеночная недостаточность^{^}

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь^◊◊, кожный зуд

Часто

Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема

Нечасто

Лекарственная кожная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой^◊◊, нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации

Часто

Сыпь^◊◊

Нечасто

Лекарственная кожная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой^◊◊

Нарушения со стороны костно мышечной ткани и соединительной

Очень часто

Мышечная слабость, мышечные судороги, боль в костях^◊, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине^◊, ◊◊), боль в конечностях, миалгия, артралгия^◊

Часто

Припухание суставов

Часто

Мышечная слабость^◊◊, боль в костях^◊, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине^◊, ◊◊)

Нечасто

Припухание суставов

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто

Почечная недостаточность (включая острую)^◊, ◊◊

Часто

Гематурия^{^}, задержка мочи, недержание мочи

Нечасто

Приобретенный синдром Фанкони

Нечасто

Тубулярный почечный некроз

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез

Часто

Эректильная дисфункция

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемость^◊, ◊◊, отеки (включая периферические), лихорадка^◊, ◊◊, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб)

Часто

Боль в грудной клетке^◊, ◊◊, летаргия

Очень часто

Повышенная утомляемость^◊, ◊◊

Часто

Периферические отеки, лихорадка^◊, ◊◊, астения

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Часто

Повышение концентрации С‑реактивного белка

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Часто

Падение, ушиб^{^}

^◊◊ НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

^{^} См. «Описание отдельных НЛР».

^◊ НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном.

⁺ Относится только к серьезным НЛР.

^* Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой.

^** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой.

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом

Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и МКЛ, получавших монотерапию леналидомидом.

Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид^#

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/ Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)^◊	Очень часто Пневмония^◊ Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)^◊, бронхит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения^{^, ◊}, нейтропения^{^, ◊}, лейкопения	Очень часто Тромбоцитопения^{^, ◊}, нейтропения^{^, ◊}, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^{^, ◊}
Нарушения со стороны эндокринной системы	Очень часто Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, снижение массы тела	Часто Гипергликемия^◊, снижение аппетита
Нарушения психики		Часто Изменение настроения^◊, ~
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии
Нарушения со стороны сердца		Часто Острый ИМ^{^, ◊}, фибрилляция предсердий^◊, сердечная недостаточность^◊
Нарушения со стороны сосудов	Часто Повышение АД, гематома	Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии^{^, ◊}
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Носовое кровотечение^{^}
Нарушения со стороны ЖКТ	Очень часто Диарея^◊, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	Часто Диарея^◊, тошнота, зубная боль
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени	Часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд	Часто Сыпь, зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, костно-мышечная боль (включая боль в спине^◊ и боль в конечностях), артралгия, миалгия	Часто Боль в спине^◊
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Часто Почечная недостаточность^◊
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль)	Часто Лихорадка
Травмы, интоксикация и осложнения процедур		Часто Падение

^◊ См. «Описание отдельных НЛР».

^{^} НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МДС.

^~ Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьезное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести.

Алгоритм для включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР, собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в краткую характеристику лекарственных средств Европейского союза (EU SmPC). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы II, и, если частота НЛР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было включено в EU SmPC с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы.

^# Алгоритм, применяемый для МДС:

МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования отмеченное как минимум у 2 пациентов):

- Все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.

- Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.

- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.

МДС в КИ фазы II:

- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид.

- Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид.

- Все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид.

Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с МКЛ, получавших леналидомид

Класс системы органов/ Предпочтительный термин

Все нежелательные реакции/ Частота

Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)^◊, назофарингит, пневмония^◊

Часто

Синусит

Часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)^◊, пневмония^◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

Синдром «вспышки» опухоли

Часто

Синдром «вспышки» опухоли, плоскоклеточный рак кожи^{^, ◊}, базальноклеточная карцинома^{^, ◊}

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения^{^}, нейтропения^{^, ◊}, лейкопения^◊, анемия^◊

Часто

Фебрильная нейтропения^{^, ◊}

Очень часто

Тромбоцитопения^{^}, нейтропения^{^, ◊}, анемия^◊

Часто

Фебрильная нейтропения^{^, ◊}, лейкопения^◊

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия

Часто

Обезвоживание^◊

Часто

Обезвоживание^◊, гипонатриемия, гипокальциемия

Нарушения психики

Часто

Бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия

Часто

Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто

Вертиго

Нарушения со стороны сердца

Часто

Острый ИМ^{^, ◊}, сердечная недостаточность

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Снижение АД^◊

Часто

Тромбоз глубоких вен^◊, ТЭ легочной артерии^{^, ◊}, снижение АД^◊

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка^◊

Часто

Одышка^◊

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто

Диарея^◊, тошнота^◊, рвота^◊, запор

Часто

Боль в животе^◊

Часто

Диарея^◊, боль в животе^◊, запор

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд

Часто

Ночная потливость, сухость кожи

Часто

Сыпь

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные судороги, боль в спине

Часто

Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость^◊

Часто

Боль в спине, мышечная слабость^◊, артралгия, боль в конечностях

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Почечная недостаточность^◊

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемость, астения^◊, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку^◊, кашель)

Часто

Озноб

Часто

Лихорадка^◊, астения^◊, повышенная утомляемость

^{^} См. «Описание отдельных НЛР».

^◊ НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МКЛ.

Алгоритм, применяемый для МКЛ:

Контролируемое КИ фазы II МКЛ

- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.

- Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ≥1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.

- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.

Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с МКЛ

- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов.

- Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов.

- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов.

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при фолликулярной лимфоме и лимфоме из клеток маргинальной зоны

Таблица 5 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения основных КИ NHL‑007 и NHL‑008) у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших комбинированную терапию леналидомидом с ритуксимабом.

Таблица 5. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом

Системно-органный класс/ Предпочтительный термин

Побочные реакции (суммарно)/ Частота

Побочные реакции 3–4 степени тяжести/Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей

Часто

Пневмония^◊, грипп, бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей

Часто

Пневмония^◊, сепсис^◊, бронхит, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Очень часто

Синдром «вспышки» опухоли^{^}

Часто

Плоскоклеточный рак кожи^{^}^, +

Часто

Базальноклеточная карцинома^{^}^,◊

Нарушения со стороны крови лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^{^}^, ◊, анемия^◊, тромбоцитопения^{^}^, ◊, лейкопения^**

Часто

Лимфопения^***

Очень часто

Нейтропения^{^}^, ◊

Часто

Анемия^◊, тромбоцитопения^{^}^, ◊, фебрильная нейтропения^◊, лейкопения^**, лимфопения^***

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, гипокалиемия

Часто

Обезвоживание^◊

Часто

Обезвоживание^◊, гиперкальциемия^◊, снижение аппетита, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия

Нарушения психики

Часто

Депрессия, бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль, головокружение

Часто

Периферическая нейропатия, извращение вкуса

Часто

Обморок

Нарушения со стороны сердца

Часто

Фибрилляция предсердий^◊

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Снижение АД

Очень часто

ТЭ легочной артерии^{^}^, ◊, снижение АД

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка^◊, кашель

Часто

Боль в ротоглотке

Часто

Одышка^◊

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто

Боль в животе^◊, диарея, запор, тошнота, рвота

Часто

Боль в верхней части живота, диспепсия, стоматит, сухость во рту

Часто

Боль в животе^◊, диарея, запор, стоматит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь^*, кожный зуд

Часто

Сухость кожи, ночная потливость, эритема

Часто

Сыпь^*, кожный зуд

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные судороги, боль в спине, артралгия

Часто

Боль в конечностях, миалгия, боль в шее

Часто

Боль в конечностях, боль в шее

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Острая почечная недостаточность^◊

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Лихорадка^◊, повышенная утомляемость, астения, периферические отеки

Часто

Озноб

Часто

Повышенная утомляемость, астения

Лабораторные и инструментальные данные

Часто

Снижение массы тела

Часто

Повышение уровня АЛТ

^{^} См. «Описание отдельных НЛР».

Алгоритм, применяемый для ФЛ и ЛМЗ:

Контролируемое КИ фазы III:

- НЛР в КИ NHL‑007 — все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 2,0% большей частотой (%) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой — (популяция для оценки безопасности).

- НЛР 3–4 степени тяжести в КИ NHL‑007 — все НЛР 3/4 степени тяжести, возникающие в ходе лечения не менее чем у 1,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой — (популяция для оценки безопасности).

- Серьезные НЛР в КИ NHL‑007 — все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения не менее чем у 1,0%, пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с контрольной группой — (популяция для оценки безопасности).

Исследование в одной группе КИ фазы III у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ):

- НЛР в КИ NHL‑008 — все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5,0% пациентов.

- НЛР 3–4 степени тяжести в КИ NHL‑008 — все НЛР 3–4 степени тяжести, возникающие в ходе лечения у ≥1,0% пациентов.

- Серьезные НЛР в КИ NHL‑008 — все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥1,0% пациентов.

^◊ НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ФЛ и ЛМЗ.

⁺ Относится только к серьезным НЛР.

^* Обобщающий термин «сыпь» включает следующие предпочтительные термины: сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница.

^** Обобщающий термин «лейкопения» включает следующие предпочтительные термины: лейкопения и снижение числа лейкоцитов.

^*** Обобщающий термин «лимфопения» включает следующие предпочтительные термины: лимфопения и снижение числа лимфоцитов.

Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения

В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ, Таблица 6 подготовлена на основе объединенных пострегистрационных данных.

Таблица 6. НЛР, зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших леналидомид

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/ Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В)	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)		Редко Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Неизвестно Приобретенная гемофилия
Нарушения со стороны иммунной системы	Редко Анафилактическая реакция^{^} Неизвестно Отторжение трансплантанта паренхиматозных органов	Редко Анафилактическая реакция^{^}
Нарушения со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто Легочная гипертензия	Редко Легочная гипертензия Неизвестно Интерстициальный пневмонит
Нарушения со стороны ЖКТ		Неизвестно Панкреатит, перфорация ЖКТ (включая прободение грыжи, перфорации кишечника и толстой кишки)^{^}
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Неизвестно Острая печеночная недостаточность^{^}, токсический гепатит^{^}, цитолитический гепатит^{^}, холестатический гепатит^{^}, смешанный цитолитический/холестатический гепатит^{^}	Неизвестно Острая печеночная недостаточность^{^}, токсический гепатит^{^}
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Нечасто Ангионевротический отек Редко Синдром Стивенса-Джонсона^{^}, токсический эпидермальный некролиз^{^} Неизвестно Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой^{^}

^{^} См. «Описание отдельных НЛР».

Описание отдельных НЛР

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект.

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 2,8% и 28,7% пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009 соответственно. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 0,0% и 1,1% пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009 соответственно.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у 6,3% и 18,5% пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009 соответственно.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени тяжести, чем в группе плацебо (32,1% в сравнении с 26,7% [16,1% в сравнении с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в ходе КН CALGB 100104 и 16,4% в сравнении с 0,7% в КИ IFM 2005‑02 соответственно). У 2,2% пациентов в КИ CALGB 100104 и 2,4% пациентов в КИ IFM 2005‑02 соответственно зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4% в сравнении с 0,5% [0,4% в сравнении с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3% в сравнении с 0% в КИ IFM 2005‑02 соответственно).

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в КИ IFM 2005‑02 соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 нейтропения степени 4 тяжести наблюдалась в группе RVd реже, чем в группе сравнения Rd (2,7% в сравнении с 5,9%). В труппах RVd и Rd была зарегистрирована аналогичная частота развития фебрильной нейтропении 4 степени тяжести (0,0% в сравнении с 0,4%).

Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась в группе RVd чаще, чем в группе сравнения Rd (17,2% в сравнении с 9,4%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с дексаметазоном

При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени тяжести (8,5% в группе Rd (непрерывное лечение) и Rd18 (лечении в течение 18 4‑недельных циклов) в сравнении с 15% в группе МРТ). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась нечасто (0,6% в группе Rd и Rd18 в сравнении с 0,7% в группе МРТ).

При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (8,1% в группе Rd и Rd18 в сравнении с 11,1% в группе МРТ).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени тяжести (34,1% в группе MPR + R/MPR + p) по сравнению с группой МРр + р (7,8%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести наблюдались чаще (1,7% в группе MPR + R/MPR + p по сравнению с 0,0% в группе МРр + р).

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (40,4% в группе MPR + R/MPR + p) по сравнению с группой МРр + р (13,7%).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9% и 1,4% соответственно у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Пациенты с миелодиспластическими синдромами

У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6% у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9% у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2% пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0% у пациентов в группе плацебо. Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).

Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны

У пациентов с МКЛ чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4% пациентов контрольной группы.

Пациенты с фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ или ЛМЗ связано с более высокой частотой развития нейтропении 3 или 4 степени тяжести (50% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, в сравнении с 12,8% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении 3 или 4 степени тяжести были обратимы при прерывании терапии, снижении дозы и/или поддерживающем лечении факторами роста. Кроме того, нечасто наблюдалась фебрильная нейтропения (2,8% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,6% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ и ЛМЗ также связано с более высокой частотой тромбоцитопении степени 3 или 4 (2,3% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 1,1% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с ММ, МДС и МКЛ на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно, нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб) и со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, и тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), при применении леналидомида. В литературе сообщается о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. «Особые указания»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Множественная миелома

Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/ТГСК (см. «Особые указания»). ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Миелодиспластические синдромы

Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5q и зависимостью от гемотрансфузий (см. «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8% у пациентов с МДС5q по сравнению с 17,3% у пациентов с МДС5q и одной дополнительной цитогенетической аномалией, и 38,6% — у пациентов со сложным кариотипом. В ходе ретроспективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС, предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ‑р53 и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ‑р53 (р = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ‑р53 частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех, которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1%), по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8%).

Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. «Особые указания: Заболевания щитовидной железы»).

Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В ходе КИ MCL‑002 примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0% в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией; и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL‑002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL‑001 примерно у 10% пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией; и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL‑001 не отмечено случаев развития TLS (см. «Особые указания»).

В исследовании NHL 007 развитие TFR было зарегистрировано у 19/176 (10,8%) пациентов в группе леналидомид/ритуксимаб и у 1/180 (0,6%) пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большая часть случаев TFR (18 из 19) была зарегистрирована в группе леналидомид/ритуксимаб и возникла в течение первых двух циклов лечения. TFR 3 степени тяжести наблюдался у одного пациента из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного пациента группы плацебо/ритуксимаб. В исследовании NHL‑008 TFR наблюдался у 9/222 (4,1%) пациентов; (зарегистрированы 4 случая 1 степени тяжести и 5 случаев — 2 степени тяжести); один зарегистрированный случай был сочтен серьезным. В исследовании NHL‑007 TLS возник у двух пациентов (1,1%) из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного из пациентов с ФЛ, получавших плацебо/ритуксимаб; ни у одного пациента не зарегистрированы НЛР степени 3 или 4. В исследовании NHL‑008 TLS возник у одного пациента (0,5%). Это единственная НЛР была идентифицирована как серьезная НЛР 3 степени тяжести. В исследовании NHL‑007 ни один из пациентов не прекратил терапию леналидомидом/ритуксимабом по причине возникновения TFR или TLS.

Заболевания ЖКТ

Перфорация ЖКТ была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация ЖКТ может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Аналоги Ревлимид капсулы 25 мг 21 шт.