Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным). Данные о побочных реакциях также учитывают опыт пострегистрационного применения.

НМРЛ

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением препарата Варгатеф^®, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и ACT) и рвота.

Система органов	Побочная реакция	Частота возникновения
Инфекции и инвазии	абсцесс, сепсис³	часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	нейтропения³ с возможным риском инфекционных осложнений¹, таких как пневмония^1,2	очень часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	фебрильная нейтропения³; лейкопения¹; тромбоцитопения	часто
Метаболические нарушения и нарушения питания	снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию	очень часто
Метаболические нарушения и нарушения питания	обезвоживание, снижение массы тела	часто
Нарушения со стороны нервной системы	периферическая нейропатия¹	очень часто
	головная боль	часто
	астения^1,2	неизвестно
Нарушения со стороны сосудов	кровотечения²	очень часто
	повышение артериального давления, венозная тромбоэмболия	часто
	артериальная тромбоэмболия^1,2	неизвестно
Нарушения со стороны ЖКТ	диарея, рвота, тошнота, боль в животе	очень часто
Нарушения со стороны ЖКТ	перфорации ЖКТ², панкреатит⁴	нечасто
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	повышение активности ACT, АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы	очень часто
	повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение концентрации билирубина	часто
	лекарственное поражение печени	нечасто
Нарушения со стороны почек	почечная недостаточность¹	неизвестно
Нарушения со стороны дыхательной системы	интерстициальная болезнь легких^1,2, одышка^1,2	неизвестно
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	мукозит¹, включая стоматит, сыпь, алопеция	очень часто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	зуд	часто

¹ — Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Варгатеф^® не доказана.

² — В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.

³ — Пожалуйста, обратитесь также к инструкции по медицинскому применению доцетаксела.

⁴ — Случаи панкреатита были зафиксированы у пациентов, принимавших нинтеданиб при лечении ИЛФ и НМРЛ. Большая часть этих случаев была зафиксирована у пациентов с показанием ИЛФ.

Диарея является часто сообщавшимся нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ≥3 степени тяжести при использовании комбинированного лечения отмечалась у 6,3% пациентов, тогда как при использовании одного доцетаксела — только у 3,6% пациентов.

Такие часто сообщающиеся побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.

По данным клинических исследований, применение препарата Варгатеф^® в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3 степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела.

Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) и концентрации билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.

Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших Варгатеф^®, повышение частоты кровотечений было сравнимо в обеих лечебных группах. Самым частым видом кровотечений было носовое кровотечение легкой или средней степени тяжести. Дисбаланса легочных или смертельных кровотечений не наблюдалось, о церебральных кровотечениях не сообщалось. Большинство летальных кровотечений были опухоль-ассоциированными.

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. У пациентов с кровотечениями 3 или 4 степени тяжести следует тщательно оценить пользу и риски продолжения терапии препаратом Варгатеф^®, а также необходимо рассмотреть возможность прекращения данной терапии. При возобновлении терапии препаратом Варгатеф^® рекомендуется использовать сниженную суточную дозу.

Частота артериальных тромбоэмболий в двух лечебных группах исследования LUME-Lung 1 была сравнимой. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом из исследования исключались.

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение активности ферментов печени.

Система органов	Побочная реакция	Частота возникновения
Система органов	Побочная реакция	ИЛФ	Другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом	ИЗЛ-ССД
Метаболические нарушения и нарушения питания	снижение аппетита	часто	очень часто	часто
Метаболические нарушения и нарушения питания	снижение массы тела	часто	часто	часто
Нарушения со стороны сосудов	кровотечение^1,2	часто	часто	часто
Нарушения со стороны сосудов	повышение артериального давления	нечасто	часто	часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	тромбоцитопения	нечасто	нечасто	нечасто
Нарушения со стороны ЖКТ	диарея, тошнота, боль в области живота	очень часто	очень часто	очень часто
	рвота	часто	очень часто	очень часто
	панкреатит	нечасто	нечасто	неизвестно
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	повышение активности печеночных ферментов	очень часто	очень часто	очень часто
	повышение активности АЛТ	часто	очень часто	часто
	повышение активности ACT, повышение активности ГГТ	часто	часто	часто
	повышение активности щелочной фосфатазы	нечасто	часто	часто
	повышение концентрации билирубина	нечасто	нечасто	неизвестно
	лекарственное поражение печени	нечасто	часто	нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	сыпь	часто	часто	нечасто
	зуд	нечасто	нечасто	нечасто
	алопеция	нечасто	нечасто	неизвестно
Нарушения со стороны нервной системы	головная боль	часто	часто	часто

¹ — Представленный термин описывает более широкую группу нежелательных явлений, нежели чем отдельное состояние или термин, предусмотренный MedDRA.

² — В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу.

В клинических исследованиях диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. В исследованиях INPULSIS у пациентов с ИЛФ диарея отмечалась у 62,4% по сравнению с 18,4% пациентов, получавших препарат Варгатеф^® или плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы у 10,7% пациентов, а прекращения терапии препаратом Варгатеф^® — у 4,4% пациентов. В исследовании INBUILD у пациентов с другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом диарея была зарегистрирована у 66,9% пациентов, получавших лечение препаратом Варгатеф^® по сравнению с 23,9% получавших плацебо. Диарея стала причиной снижения дозы препарата Варгатеф^® у 16,0% пациентов и причиной прекращения терапии у 5,7% пациентов.

В исследовании SENSCIS у пациентов с ИЗЛ-ССД диарея отмечалась у 75,7% в сравнении с 31,6% пациентов, получавших препарат Варгатеф^® и плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы препарата Варгатеф^® у 22,2% пациентов и причиной прекращения терапии препаратом у 6,9% пациентов.

Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2% пациентов, рвота стала причиной прекращения лечения у 0,8% пациентов. В исследовании INBUILD частота возникновения тошноты и рвоты, приводящих к прекращению применения препарата Варгатеф^®, составила 0,3% и 0,9% соответственно. В исследовании SENSCIS тошнота и рвота стали причиной прекращения лечения препаратом Варгатеф^® у 2,1% и 1,4% пациентов соответственно.

Ингибирование VEGFR может быть связано с повышением риска развития кровотечений. В клинических исследованиях частота развития кровотечений у пациентов была незначительно выше в группе препарата Варгатеф^® или сопоставимой между группами:

10,3% по сравнению с 7,8% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

11,1% по сравнению с 12,7% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

11,1% по сравнению с 8,3% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

Наиболее частыми нежелательными явлениями в виде кровотечений были носовые кровотечения, не относившиеся к категории серьезных. Серьезные кровотечения возникали нечасто и с одинаковой частотой в обеих группах терапии:

1,3% по сравнению с 1,4% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

0,9% по сравнению с 1,5% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

1,4% по сравнению с 0,7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Из клинических исследований исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. В клинических исследованиях случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались нечасто:

2,5% по сравнению с 0,7% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

0,9% по сравнению с 0,9% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

0,7% по сравнению с 0,7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

В исследовании INPULSIS у большего числа пациентов в группе препарата Варгатеф^® развивался инфаркт миокарда (1,6%) по сравнению с группой плацебо (0,5%), в то время как нежелательные реакции в виде ишемической болезни сердца были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо. В исследованиях INBUILD и SENSCIS инфаркт миокарда встречался редко в группе пациентов, получавших препарат Варгатеф^® — 0,9% по сравнению с 0,9% в группе плацебо в исследовании INBUILD; 0% по сравнению с 0,7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

Аналоги Варгатеф капсулы 100 мг 60 шт.