В комбинации с эндокринной терапией

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются диарея, инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, утомляемость, тошнота, рвота, алопеция и снижение аппетита.

Среди наиболее частых нежелательных реакций было отмечено менее 5% явлений ≥3 степени тяжести, за исключением нейтропении, лейкопении и диареи.

Нежелательные реакции приведены в соответствии с классами систем органов и частотой, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Нежелательные реакции распределены и представлены по частоте развития: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), с неизвестной частотой (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени тяжести.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований 3 фазы при применении препарата Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией (анастрозолом, летрозолом, эксеместаном, тамоксифеном или фулвестрантом):

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Очень часто: инфекции¹.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, снижение числа лимфоцитов².

Нечасто — фебрильная нейтропения³.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто — снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто — головная боль⁴, дисгевзия⁵, головокружение⁵.

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто — повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто — венозная тромбоэмболия⁶.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто — интерстициальная легочная болезнь/ пневмонит⁷.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто — диарея, рвота, тошнота, стоматит⁴.

Часто — диспепсия⁴.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — алопеция⁵, зуд⁵, сыпь⁵.

Часто — поражение ногтей⁴, сухость кожи³.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Часто — мышечная слабость³.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто — пирексия³, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные:

Очень часто — повышение показателя АЛТ⁵, повышение показателя АСТ⁵.

¹– Включают все предпочтительные термины, которые являются частью класса системы органов «Инфекционные и паразитарные заболевания».

²– Сообщалось часто в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 и очень часто — в исследовании MONARCHE.

³– Наблюдаемые нежелательные реакции только в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3.

⁴– Наблюдаемые нежелательные реакции только в исследовании MONARCHE.

⁵– Сообщалось часто в исследовании MONARCHE и очень часто — в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3.

⁶– Явления венозной тромбоэмболии включали: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, тромбоз подключичной вены, тромбоз подмышечной вены, тромбоз глубоких вен системы нижней полой вены и вен малого таза.

⁷– При раке молочной железы на ранних стадиях интерстициальная легочная болезнь/ пневмонит включают все зарегистрированные предпочтительные термины, применяемые к интерстициальной легочной болезни в Стандартизованном запросе MedDRA. При метастатическом раке молочной железы предпочтительные термины включают интерстициальную легочную болезнь, пневмонит, организующуюся пневмонию, фиброз легких и облитерирующий бронхиолит.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения

В ходе исследований часто сообщалось о случаях развития нейтропении. В исследовании MONARCHE сообщалось о случаях развития нейтропении у 45,8% пациентов. У 19,1% пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией, наблюдалось развитие нейтропении 3 или 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла 30 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении — 16 дней.

Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,3% пациентов. Ни у одного пациента не наблюдалось нейтропенического сепсиса. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 сообщалось о случаях развития нейтропении у 45,1% пациентов. У 28,2% пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, наблюдалось развитие нейтропении 3 и 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла от 29 до 33 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении — от 11 до 15 дней. Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,9% пациентов. Нейтропенический сепсис наблюдался у <1% пациентов с метастатическим раком молочной железы. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Диарея

Диарея была наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией. Частота развития диареи была выше в течение первого месяца терапии препаратом Зенлистик™, после чего снижалась. В исследовании MONARCHE медиана времени до развития первого эпизода диареи любой степени составляла 8 дней, а медиана продолжительности диареи — 7 дней (для диареи 2 степени тяжести) и 5 дней (для диареи 3 степени тяжести). В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 медиана времени до развития первого эпизода диареи любой степени составляла примерно от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи — от 9 до 12 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 6 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Купирование диареи достигалось с помощью сопутствующей терапии такими лекарственными препаратами, как лоперамид, и/или посредством коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение показателя аминотрансфераз

В исследовании MONARCHE часто сообщалось о случаях повышения показателей АЛТ и АСТ (12,3% и 11,8%, соответственно) у пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией, при этом повышение показателя АЛТ или АСТ 3 или 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 2,6% и 1,6% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением показателя АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла 118 дней, медиана времени до его разрешения — 14,5 дней. У пациентов с повышением показателя АСТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла 90,5 дней, медиана времени до его разрешения — 11 дней.

В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 часто сообщалось о случаях повышения показателя АЛТ и АСТ (15,1% и 14,2%, соответственно) у пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом повышение показателя АЛТ или АСТ 3 или 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 6,1% и 4,2% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением показателя АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 57 дней до 61 дня, медиана времени до его разрешения — 14 дней. У пациентов с повышением показателя АСТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 71 дня до 185 дней, медиана времени до его разрешения — от 13 до 15 дней. При повышении показателя АЛТ или АСТ 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение концентрации креатинина

Было показано, что при применении препарата Зенлистик™ происходит повышение концентрации креатинина. В исследовании MONARCHE было показано, что у 99,3% пациентов повышалась концентрация креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение концентрации креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 0,5% пациентов. Среди пациентов, получавших только эндокринную терапию, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести) было зарегистрировано у 91,0% пациентов. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 было показано, что у 98,3% пациентов при применении препарата Зенлистик™™ повышается концентрация креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение концентрации креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 1,9% пациентов. Среди пациентов, получавших только монотерапию ингибитором ароматазы или фулвестрантом, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести) было зарегистрировано у 78,4% пациентов. Было показано, что абемациклиб повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови ввиду ингибирования переносчиков тубулярной секреции почек без влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемой по клиренсу йогексола B клинических исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке отмечалось в течение первого месяца применения препарата Зенлистик™, и концентрация креатинина оставалась повышенной, но стабильной в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения и не сопровождалось изменениями в маркерах функции почек, таких как азот мочевины крови, цистатин С или СКФ, рассчитанная на основании уровня цистатина С.

В качестве монотерапии

Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3 или 4 степени тяжести, о которых сообщалось в ходе клинического исследования с частотой ≥5%, были диарея, нейтропения, утомляемость и лейкопения.

Случаи летального исхода из‑за нежелательных реакций, произошедшие во время лечения или во время 30‑дневного периода последующего наблюдения, были зарегистрированы у 2% пациентов. Причиной смерти этих пациентов была инфекция (2 пациента) или пневмонит (1 пациент).

Десять пациентов (8%) прекратили лечение исследуемым препаратом из‑за нежелательных реакций (по 1 пациенту по поводу каждой нежелательной реакции), таких как боль в животе, тромбоз артерий, повышение уровня АСТ, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, хроническое заболевание почек, диарея, увеличение интервала QT на ЭКГ, утомляемость, перелом бедра и снижение числа лимфоцитов.

Пропуск приема препарата Зенлистик™ по причине нежелательной реакции наблюдался у 58% пациентов. Наиболее частыми (≥5%) нежелательными реакциями, повлекшими пропуск приема препарата, были диарея (24%), нейтропения (16%), утомляемость (10%), рвота (6%) и тошнота (5%).

У 49% пациентов снизили дозу препарата из‑за нежелательной реакции. Наиболее частыми нежелательными реакциями, влекущими снижение дозы, были диарея (20%), нейтропения (11%) и утомляемость (9%).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, о которых сообщалось в ходе клинического исследования с частотой ≥20%, были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось в исследовании MONARCH 1 с частотой >10% были:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость¹, пирексия.

¹– Включает астению, утомляемость.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, снижение числа лимфоцитов, тромбоцитопения, лейкопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, обезвоживание.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия.

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, дисгевзия, головокружение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, повышение показателя АЛТ, повышение показателя АСТ.

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение концентрации креатинина

Было показано, что при применении абемациклиба повышается концентрация креатинина в сыворотке крови, что связано с ингибированием переносчиков тубулярной секреции почек без нарушения гломерулярной функции. В клинических исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке (среднее увеличение на 0,2–0,3 мг/дл) отмечалось в течение первого 28‑дневного цикла применения препарата Зенлистик™, и концентрация креатинина оставалась повышенной, но стабильной в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения. Для определения нарушения функции почек могут использоваться альтернативные маркеры, такие как азот мочевины крови, цистатин C или рассчитанная СКФ, которые не основаны на креатинине.

Пострегистрационный опыт применения

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная легочная болезнь/пневмонит (с частотой ≥1,0%– <10%).

Аналоги Зенлистик таблетки 200 мг 14 шт.