Мекинист таблетки 0.5 мг флакон 30 шт. в Рыбном

Лечение препаратом Мекинист^® должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Препарат принимают внутрь.

Перед началом применения препарата Мекинист^® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.

При применении препарата Мекинист^® в комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозах, указанных в инструкции по применению дабрафениба.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Мекинист^® составляет 2 мг внутрь 1 раз в сутки, как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом.

Таблетку препарата Мекинист^® следует принимать внутрь, как минимум за час до приема пищи или через 2 часа после, запивая стаканом воды. При применении препарата Мекинист^® в комбинации с дабрафенибом однократную дозу препарата Мекинист^® рекомендуется принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время с утренней или вечерней дозой дабрафениба.

При пропуске приема очередной дозы препарата Мекинист^® пропущенную дозу следует принимать только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.

Коррекция дозы

Монотерапия и применение в комбинации с дабрафенибом

При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или отмена лечения.

Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы представлена в таблице 1. Снижение дозы менее 1 мг 1 раз в сутки не рекомендовано.

Таблица 1: Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы препарата Мекинист^®

Уровень дозы	Доза препарата Мекинист®
Начальная доза	2 мг 1 раз в сутки
1‑е снижение дозы	1,5 мг 1 раз в сутки
2‑е снижение дозы	1 мг 1 раз в сутки

Рекомендуемая схема коррекции дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций представлена в таблице 2. После эффективной коррекции нежелательного явления возможно повторное пошаговое увеличение дозы препарата Мекинист^® по той же схеме, как и при снижении его дозы. Максимальная доза препарата Мекинист^® не должна превышать 2 мг/сут.

Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Мекинист^® в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций (за исключением лихорадки)

Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС‑АЕ)*	Коррекция дозы
Степень 1 или степень 2 (переносимые)	Продолжение лечения в прежней дозе и контроль в соответствии с клиническими показаниями.
Степень 2 (непереносимые) или степень 3	Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0–1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень.
Степень 4	Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0–1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень.

* Степень тяжести нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС‑АЕ), версия 4.0

Лихорадка

Терапию следует прервать (при применении препарата Мекинист^® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом), если температура тела пациента ≥38 °С. В случае рецидива при появлении первых симптомов лихорадки лечение также можно прервать. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол и провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»). Лечение препаратом Мекинист^® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом следует возобновить, если симптомы у пациента отсутствуют в течение как минимум 24 часов, либо в той же дозе, либо в дозе, сниженной на один уровень, в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов.

В случае возникновения нежелательных явлений, связанных с применением препарата Мекинист^® в комбинации с дабрафенибом, следует одновременно снизить дозу обоих препаратов, прервать или полностью прекратить лечение, за исключением описанных ниже случаев.

Коррекция дозы только препарата Мекинист^® необходима в случае развития следующих состояний:

-        снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ);

-        окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС);

-        пневмонит и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ).

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Прием препарата Мекинист^® следует прервать в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы (см. раздел «Особые указания»).

При применении препарата Мекинист^® в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. При восстановлении ФВЛЖ возможно возобновление приема препарата Мекинист^® в дозе, сниженной на 1 уровень, с тщательным контролем состояния.

Следует полностью отменить прием препарата Мекинист^® в случае развития нарушения функции левого желудочка 3 или 4 степени или при повторном невосстанавливающемся снижении ФВЛЖ.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)

В случае развития таких жалоб и симптомов на фоне терапии препаратом Мекинист^® (как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом) как снижение остроты зрения, нечеткость зрения или потеря зрения следует немедленно провести офтальмологическое обследование. При выявлении ОВС терапию препаратом Мекинист^® следует немедленно прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

В случае диагностирования ОПЭС следует соблюдать схему коррекции дозы траметиниба, описанную выше в таблице 2. При применении препарата Мекинист^® в комбинации с дабрафенибом коррекция дозы последнего не требуется (см. раздел «Особые указания»).

В случае диагностирования ОПЭС лечение препаратом Мекинист^® следует проводить по описанной ниже схеме (см. таблицу 3).

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Мекинист^® при развитии ОПЭС

ОПЭС 1 степени	Продолжить лечение с ежемесячной оценкой состояния сетчатки до разрешения. В случае прогрессирования ОПЭС — следовать приведенным ниже рекомендациям, лечение препаратом Мекинист® приостановить на период до 3 недель.
ОПЭС 2–3 степени	Приостановить лечение препаратом Мекинист® на период до 3 недель.
ОПЭС 2–3 степени, которая улучшается до 0–1 степени ОПЭС в течение 3 недель	Возобновить прием препарата Мекинист® в более низкой дозе (снижение на 0,5 мг). У пациентов, принимающих препарат Мекинист® в дозе 1 мг в сутки, лечение препаратом Мекинист® следует прекратить.
ОПЭС 2–3 степени, без улучшения до минимум 1 степени ОПЭС в течение 3 недель	Полностью прекратить лечение препаратом Мекинист®.

Пневмонит и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)

Следует отменить лечение препаратом Мекинист^® у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит до проведения клинического обследования, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом Мекинист^® следует прекратить.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мекинист^® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы препарата Мекинист^® не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на фармакокинетику траметиниба. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Мекинист^® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Мекинист^® не требуется. По данным исследований клиренс траметиниба и, соответственно, его экспозиция значимо не отличалась от таковых у пациентов с нормальной функцией печени. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Мекинист^® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, необходимость коррекции начальной дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Лечение препаратом у пациентов данной категории следует проводить с осторожностью.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: траметиниба диметилсульфоксид (в пересчете на траметиниб) — 0,5635/2,2540 мг (0,5/2,0 мг);

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2910, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

Состав пленочной оболочки: Опадрай желтый 03В120006 (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол‑400, краситель железа оксид желтый); Опадрай розовый YS‑1‑14762‑A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол‑400, полисорбат‑80, краситель железа оксид красный).

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

Нерезектабельная или метастатическая меланома

Препарат Мекинист^® в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Препарат Мекинист^® не эффективен в монотерапии у пациентов с прогрессированием на фоне предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

Адъювантная терапия при меланоме

Препарат Мекинист^® в комбинации с дабрафенибом показан для адъювантной терапии у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого

Препарат Мекинист^® в комбинации с дабрафенибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС).

Повышенная чувствительность к траметинибу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью

Препарат Мекинист^® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, у пациентов с факторами риска развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта, в том числе с наличием в анамнезе дивертикулита, метастазов в органы желудочно-кишечного тракта, а также при одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами с установленным риском развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта.

Противопоказано применение траметиниба во время беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

При применении траметиниба у беременных возможно развитие репродуктивной токсичности. Нет достаточных данных и хорошо-контролируемых исследований по применению препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных траметиниб проявлял материнскую токсичность и токсичность относительно развивающегося плода. В исследованиях у животных при применении траметиниба в концентрациях 0,3 и 1,8‑кратных концентрациям при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 2 мг/сут, отмечалось уменьшение массы тела плода, а также увеличение частоты постимплантационных потерь. У животных другого вида при применении траметиниба в концентрациях 0,09 и 0,3‑кратных концентрациям при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 2 мг/сут отмечались низкая масса тела плода при рождении, увеличение частоты развития вариаций оссификации и постимплантационных потерь.

Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Данных о влиянии траметиниба на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет.

Контрацепция

Женщины

Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о неблагоприятном влиянии препарата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%) во время лечения и минимум в течение 16 недель после прекращения приема препарата Мекинист^®. Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, получающих лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует проинформировать о том, что дабрафениб может снизить эффективность пероральных или иных системных гормональных контрацептивов, в связи с чем следует использовать альтернативные методы контрацепции.

Мужчины

Мужчинам (включая тех, кому была проведена вазэктомия), принимающим траметиниб в монотерапии и комбинации с дабрафенибом, а также в течение 16 недель после отмены препарата, при сексуальном контакте с беременными, возможно беременными или женщинами, у которых наступление беременности возможно, необходимо использовать презерватив.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Мекинист^® на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны женской репродуктивной системы. Препарат Мекинист^® может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Мекинист^® в дозе 2 мг 1 раз в день получены на основании клинических исследований с участием 329 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600. Наиболее частыми (≥20%) нежелательными явлениями (НЯ) при применении траметиниба являлись: кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, периферические отеки, тошнота и акнеформный дерматит.

Оценку безопасности терапии препаратом Мекинист^® в комбинации с дабрафенибом проводили в рамках клинических исследований с участием 1076 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 (исследования МЕК 114267, МЕК 113583 и МЕК 111054), у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600 в качестве адъювантной терапии и распространенным немелкоклеточным раком легкого. Все пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки. На фоне применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом наиболее частыми НЯ (частота ≥20%) являлись лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, озноб, головная боль, диарея, рвота, артралгия и кожная сыпь.

НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10000–<1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

НЯ, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении препарата Мекинист^® в монотерапии

Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто:	фолликулит, паронихия, флегмона, пустулезная сыпь.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто:	анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто:	гиперчувствительность. Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, кожная сыпь, повышение активности «печеночных» ферментов и нарушение зрения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто:	обезвоживание.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто:	нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения.
Нечасто:	хориоретинопатия, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки, ОВС.
Нарушения со стороны сердца
Часто:	дисфункция левого желудочка, уменьшение фракции выброса, брадикардия.
Нечасто:	сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто:	артериальная гипертензия, кровотечение. В числе прочих наблюдались носовое кровотечение, примесь крови в кале, кровоточивость десен, гематурия, а также ректальное, геморроидальное, желудочное, вагинальное, конъюнктивальное, внутричерепное и кровотечение после медицинских вмешательств.
Часто:	лимфатический отек.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто:	кашель, одышка.
Часто:	пневмонит.
Нечасто:	ИБЛ.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту.
Часто:	стоматит.
Нечасто:	перфорация органов желудочно-кишечного тракта, колит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:	кожная сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, кожный зуд, алопеция.
Часто:	эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины кожи, шелушение кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто:	рабдомиолиз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:	повышенная утомляемость, периферические отеки, лихорадка.
Часто:	отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто:	повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT).
Часто:	повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение активности креатинфосфокиназы в крови.

НЯ, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении препарата Мекинист^® в комбинации с дабрафенибом (исследования МЕК115306, МЕК116513^а, BRF113928 и BRF115532)

	Частота (все степени)	Нежелательные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто:	Назофарингит
Часто:	Инфекция мочевыводящих путей
Флегмона
Фолликулит
Паронихия
Пустулезная сыпь
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто:	Чешуйчатая карцинома кожиb
Папилломаc
Старческая кератома
Нечасто:	Новый очаг первичной меланомыd
Акрохордон (мягкая бородавка)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто:	Нейтропения
Анемия
Тромбоцитопения
Лейкопения
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто:	Гиперчувствительностьe
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто:	Ухудшение аппетита
Часто:	Обезвоживание
Гипонатриемия
Гипофосфатемия
Гипергликемия
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто:	Головная боль
Головокружение
Нарушения со стороны органа зрения	Часто:	Нечеткость зрения
Нарушение зрения
Увеит
Нечасто:	Хориоретинопатия
Отслойка сетчатки
Периорбитальный отек
Нарушения со стороны сердца	Часто:	Уменьшение фракции выброса
Нечасто:	Брадикардия
Частота неизвестна:	Миокардит
Нарушения со стороны сосудистой системы	Очень часто:	Артериальная гипертензия
Кровотечениеf
Часто:	Артериальная гипотония
Лимфатический отек
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто:	Кашель
Часто:	Одышка
Нечасто:	Пневмонит
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто:	Боль в животеg
Запор
Диарея
Тошнота
Рвота
Часто:	Сухость во рту
Стоматит
Нечасто:	Панкреатит
Колит
Редко:	Перфорация органов желудочно-кишечного тракта
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто:	Сухость кожи
Кожный зуд
Кожная сыпь
Эритема, включая генерализованную
Часто:	Акнеформный дерматит
Актинический кератоз
Ночная потливость
Гиперкератоз
Алопеция
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии
Повреждения кожи
Потливость
Панникулит
Поверхностные трещины на коже
Светочувствительность
Неизвестно:	Синдром Стивенса-Джонсона
Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями
Генерализованный эксфолиативный дерматит
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто:	Артралгия
Миалгия
Боль в конечностях
Мышечный спазм
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто:	Почечная недостаточность
Нефрит
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто:	Повышенная утомляемость
Озноб
Астения
Периферические отеки
Лихорадка
Гриппоподобный синдром
Часто:	Воспаление слизистых оболочек
Отек лица
Лабораторные и инструментальные данные	Очень часто:	Повышение активности АЛТ
Повышение активности ACT
Часто:	Повышенная активность щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови
Повышенная активность гаммаглутамилтрансферазы (ГГT)
Повышение активности КФК в крови

^a Профиль безопасности, основанный на данных исследования МЕК116513, в целом сопоставим с профилем безопасности, основанным на данных исследования МЕК115306, за следующими исключениями:

1)      нижеперечисленные нежелательные реакции отнесены к категории более высокой частоты, чем в исследовании МЕК115306: мышечные спазмы (очень часто); почечная недостаточность и лимфедема (часто); острая почечная недостаточность (нечасто);

2)      нижеперечисленные нежелательные реакции отмечались в исследовании МЕК116513, но не в исследовании МЕК115306: сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, интерстициальное заболевание легких (нечасто);

3)      нижеперечисленные нежелательные реакции отмечались в исследованиях МЕК116513 и BRF115532, но не в исследованиях МЕК115306 и BRF113928: рабдомиолиз (нечасто).

^b Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК): ПКР, ПКР кожи, ПКР in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома.

^c Папиллома, кожная папиллома.

^d Злокачественная меланома, метастатическая злокачественная меланома и поверхностно распространяющаяся меланома III стадии.

^e Включает гиперчувствительность к лекарственному препарату.

^f Кровотечение из различных участков, включая внутричерепное кровотечение и летальное кровотечение.

^g Боль в верхнем отделе живота и боль в нижнем отделе живота.

^h Эритема, генерализованная эритема.

ⁱ Мышечные спазмы, скованность в мышцах и костях.

НЯ по данным пострегистрационных и объединенных клинических исследований

Ниже приведены НЯ, выявленные при применении препарата Мекинист^® в составе комбинированной терапии с дабрафенибом. Так как нежелательные реакции были установлены в ходе пострегистрационного применения препарата в популяции пациентов неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту развития. При наличии данных, в объединенном анализе клинических исследований частота нежелательных реакций была установлена в рамках показания к медицинскому применению препарата Мекинист^® в составе комбинированной терапии с дабрафенибом. НЯ, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA и в порядке убывания степени выраженности.

Нарушения со стороны иммунной системы

Саркоидоз — нечасто;

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — частота неизвестна.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Синдром лизиса опухоли — частота неизвестна.

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия — часто.

Нарушения со стороны сердца

Атриовентрикулярная блокада (в т. ч. атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, атриовентрикулярная блокада второй степени и полная атриовентрикулярная блокада) — часто;

Блокада ножки пучка Гиса (в т. ч. блокада ножки пучка Гиса справа и блокада ножки пучка Гиса слева) — нечасто.

Нарушения со стороны сосудов

Венозная тромбоэмболия (в т. ч. легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, эмболия и венозный тромбоз) — часто.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита) — частота неизвестна.

Ниже приведены НЯ, выявленные при применении препарата Мекинист^® в качестве монотерапии. Так как нежелательные реакции были установлены в ходе пострегистрационного применения препарата в популяции пациентов неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту развития. При наличии данных, в объединенном анализе клинических исследований частота нежелательных реакций была установлена в рамках показания к медицинскому применению препарата Мекинист^® в качестве монотерапии. НЯ, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA и в порядке убывания степени выраженности.

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия — часто.

Нарушения со стороны сердца

Атриовентрикулярная блокада (в т. ч. атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, атриовентрикулярная блокада второй степени и полная атриовентрикулярная блокада) — нечасто;

Блокада ножки пучка Гиса (в т. ч. блокада ножки пучка Гиса справа и блокада ножки пучка Гиса слева) — нечасто.

Описание отдельных нежелательных реакций

Новые злокачественные новообразования

На фоне применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом могут возникать новые злокачественные новообразования, как на коже, так и другой локализации.

Кровотечение

У пациентов, получавших траметиниб в отдельности или в комбинации с дабрафенибом, отмечались геморрагические явления и летальные кровотечения. В большинстве случаев кровотечения были легкой степени. В интегральной выборке для анализа безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом летальные внутричерепные кровотечения были отмечены у <1% (8/1076) пациентов. По данным исследований III фазы у пациентов с меланомой, медиана времени до начала первого геморрагического явления на фоне применения комбинации траметиниба и дабрафениба составила 94 дня, а по данным исследования у пациентов с НМРЛ, ранее получавших противоопухолевую терапию, — 75 дней.

Риск возникновения кровотечения может увеличиваться в случае одновременного применения антиагрегантных или антикоагулянтных препаратов. При возникновении кровотечения следует проводить симптоматическую терапию.

Снижение ФВЛЖ / Дисфункция левого желудочка

Сообщалось о случаях снижения ФВЛЖ на фоне применения траметиниба в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. По данным клинических исследований, медиана времени до впервые возникшей дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ составляла от 2 до 5 месяцев. В интегральной выборке для анализа безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом снижение ФВЛЖ было отмечено у 6% (65/1076) пациентов, однако в большинстве случаев снижение было обратимым и не сопровождалось клиническими проявлениями. У пациентов с заболеваниями, способными влиять на функцию левого желудочка, траметиниб следует применять с осторожностью.

Лихорадка

В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом отмечались случаи возникновения лихорадки; при этом частота и степень выраженности были выше на фоне комбинированной терапии.

Поражения печени

В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом отмечались нежелательные реакции со стороны печени. Наиболее частыми из нежелательных реакций со стороны печени были явления повышения активности АЛТ и ACT преимущественно 1 или 2 степени тяжести. В случае применения траметиниба в монотерапии более 90% подобных явлений со стороны печени возникли в первые 6 месяцев лечения. В клинических исследованиях явления со стороны печени обнаруживали в рамках мониторинга, проводившегося каждые четыре недели. У пациентов, получающих траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, рекомендован контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев. После этого контроль функции печени можно продолжать по клиническим показаниям.

Артериальная гипертензия

У пациентов с ранее имевшейся артериальной гипертензией или без таковой, которые получали траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, отмечались случаи повышения артериального давления. Артериальное давление следует измерить до начала лечения и регулярно контролировать в ходе лечения, применяя в случае необходимости стандартную гипотензивную терапию.

Интерстициальная болезнь легких / пневмонит

У пациентов, получающих траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, может развиться ИБЛ или пневмонит. У пациентов с симптомами ИБЛ или пневмонита, включая пациентов с вновь возникшими или прогрессирующими легочными симптомами и такими явлениями, как кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот или инфильтраты, траметиниб следует временно отменить до получения результатов клинического обследования. У пациентов, у которых диагностированы ИБЛ или пневмонит, связанные с проводимым лечением, траметиниб следует окончательно отменить.

Нарушение зрения

На фоне применения траметиниба отмечались расстройства, связанные с нарушениями зрения, в том числе отслойка пигментного эпителия сетчатки и окклюзия вен сетчатки. В клинических исследованиях, в которых применялся траметиниб, отмечались нечеткость зрения, снижение зрения и другие нарушения.

Кожная сыпь

В интегральной выборке для анализа безопасности кожная сыпь была отмечена примерно у 60% пациентов, получавших траметиниб в монотерапии, и примерно у 24% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом. В большинстве подобных случаев сыпь характеризовалась степенью тяжести 1 или 2 и не требовала временной отмены препарата или снижения дозы.

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, отмечались случаи рабдомиолиза. При появлении признаков или симптомов рабдомиолиза необходимо провести надлежащее клиническое обследование и назначить симптоматическую терапию.

Панкреатит

На фоне применения дабрафениба в комбинации с траметинибом отмечались случаи развития панкреатита.

Почечная недостаточность

На фоне применения дабрафениба в комбинации с траметинибом отмечались случаи развития почечной недостаточности.

Пациенты особых категорий

Пациенты в возрасте ≥65 лет

В исследовании III фазы, в котором пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой получали траметиниб (n = 211), 49 пациентов (23%) находились в возрасте ≥65 лет, а 9 пациентов (4%) — в возрасте ≥75 лет. В подгруппах пациентов в возрасте <65 и ≥65 лет доля пациентов, у которых возникли НЯ и серьезные НЯ, была примерно одинаковой. По сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, у пациентов в возрасте ≥65 лет с большей вероятностью развивались НЯ, ведущие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы или его временной отмене.

В интегральной выборке для анализа безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом (n = 1076) 265 пациентов (25%) были в возрасте ≥65 лет, а 62 пациента (6%) — ≥75 лет. Во всех исследованиях доля пациентов, у которых возникли НЯ, в подгруппах пациентов в возрасте <65 и ≥65 лет была примерно одинаковой. По сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, у пациентов в возрасте ≥65 лет с большей вероятностью развивались серьезные НЯ и НЯ, ведущие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы или его временной отмене.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек траметиниб следует применять с осторожностью.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкими нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени траметиниб следует применять с осторожностью.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головном мозге

Безопасность и эффективность комбинации траметиниба и дабрафениба оценивали в исследовании II фазы у пациентов с меланомой с положительным статусом мутации BRAF V600 и метастазами в головном мозге. Профиль безопасности у таких пациентов в целом не отличался от профиля безопасности данной комбинации.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы и признаки

В клинических исследованиях случаев применения препарата Мекинист^® в дозах, превышающих 4 мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований исследовано применение траметиниба внутрь в дозе до 4 мг 1 раз в сутки и нагрузочная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 2‑х последовательных дней.

Лечение

Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения при передозировке траметиниба не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим контролем состояния. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Перед началом применения препарата в комбинации с дабрафенибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в том числе с разделом «Особые указания».

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600

Безопасность и эффективность препарата Мекинист^® у пациентов без мутации BRAF V600 не изучена.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Мекинист^®, отмечалось снижение ФВЛЖ. Медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ у пациентов, получавших лечение препаратом Мекинист^® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 5 месяцев. У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, применять препарат Мекинист^® следует с осторожностью. У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии препаратом, а также проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, и далее на протяжении лечения препаратом по клиническим показаниям.

Кровотечение

На фоне приема препарата Мекинист^® как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559, получавших препарат Мекинист^® в комбинации с дабрафенибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом. В клиническом исследовании адъювантной терапии препаратом при меланоме не отмечено случаев кровотечения с летальным исходом. В клиническом исследовании при применении препарата Мекинист^® в комбинации с дабрафенибом по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом развилось у 2 пациентов из 93 (2%). При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Артериальная гипертензия

При применении препарата Мекинист^® у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления (см. раздел «Побочное действие»). Следует измерять артериальное давление перед началом терапии препаратом и контролировать далее во время лечения, при необходимости следует контролировать артериальную гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / пневмонит

В клинических исследованиях у 2,4% пациентов, получавших лечение препаратом Мекинист^®, развились ИБЛ или пневмонит; всем пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (от 60 до 172 дней). Следует отменить лечение препаратом Мекинист^® до получения результатов клинического обследования у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом Мекинист^® следует прекратить.

Рабдомиолиз

У пациентов, принимавших препарат Мекинист^®, были описаны случаи рабдомиолиза, в некоторых случаях пациенты могли продолжать прием препарата. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение лечения препаратом. При появлении признаков и симптомов рабдомиолиза следует провести соответствующее обследование и лечение.

Нарушение зрения

При применении препарата Мекинист^® отмечалось развитие нарушений зрения, включая хориоретинопатию, ОПЭС и ОВС. В клинических исследованиях отмечены такие симптомы как нечеткость зрения, снижение остроты зрения и другие явления со стороны органа зрения. Препарат Мекинист^® не рекомендуется применять у пациентов с ОВС в анамнезе.

Перед началом лечения препаратом следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при клинической необходимости повторять его во время терапии. При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию препаратом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении поражения сетчатки следует незамедлительно прервать лечение препаратом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки. При выявлении ОВС лечение препаратом Мекинист^® следует полностью прекратить. При выявлении ОПЭС следует придерживаться схемы коррекции дозы, указанной в таблице 3 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Токсические поражения кожи

Кожная сыпь

В клинических исследованиях кожная сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов, получавших монотерапию препаратом Мекинист^®, и у 24% пациентов, получавших комбинированное лечение с дабрафенибом. В большинстве случаев кожная сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

Тяжелые НЯ со стороны кожи

При применении препарата Мекинист^® как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом, возможно развитие случаев тяжелых поражений кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями. Данные поражения кожи могут угрожать жизни пациентов и приводить к летальным исходам. До начала терапии пациенты должны быть проинформированы о необходимости контроля за состоянием кожи и срочного обращения за медицинской помощью в случае развития признаков и симптомов подобных состояний. В случае появления признаков и симптомов тяжелых токсических поражений кожи терапию следует прекратить.

Венозная тромбоэмболия

При применении препарата Мекинист^® как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом, возможно развитие случаев тромбоэмболий, включая тромбоз глубоких вен и легочную эмболию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае развития симптомов венозной тромбоэмболии.

Нарушения со стороны печени

В клинических исследованиях с применением препарата Мекинист^® были отмечены НЯ со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения препаратом Мекинист^®. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям.

Лихорадка

У пациентов, получавших препарат Мекинист^® как в монотерапии, так и в комбинированной терапии с дабрафенибом, отмечалось появление лихорадки, чаще при применении комбинированного лечения. При применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с препаратом Мекинист^® в дозе 2 мг 1 раз в сутки по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц комбинированной терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы дабрафениба и/или приостановлением терапии с применением поддерживающего лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сравнение результатов перекрестного исследования с участием 1810 пациентов, получавших комбинированную терапию, продемонстрировало снижение частоты выраженной лихорадки и других связанных с лихорадкой нежелательных реакций при прерывании терапии комбинацией препарата Мекинист^® и дабрафениба по сравнению с прерыванием лечения дабрафенибом в монотерапии. Поэтому рекомендуется прекращение лечения препаратом Мекинист^® в комбинации с дабрафенибом, если температура тела пациента ≥38 °C, а в случае рецидива терапию также можно прервать при появлении первых симптомов лихорадки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Колит и перфорация органов желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших препарат Мекинист^® как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом, отмечены случаи колита и перфорации органов желудочно-кишечного тракта с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Следует с осторожностью проводить лечение препаратом Мекинист^® как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом у пациентов с факторами риска развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта, в том числе с наличием в анамнезе дивертикулита, метастазов в органы желудочно-кишечного тракта, а также при одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами с установленным риском развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта. При появлении симптомов колита или перфорации органов желудочно-кишечного тракта пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

В пострегистрационном опыте применения препарата Мекинист^® в комбинации с препаратом Тафинлар^® наблюдался гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). При подозрении на ГЛГ лечение следует прервать. В случае подтверждения ГЛГ лечение следует прекратить и начать соответствующее лечение ГЛГ.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли, включая случаи со смертельным исходом, у пациентов, принимавших Мекинист® в комбинации с препаратом Тафинлар^® (см. раздел «Побочное действие»). Факторы риска синдрома лизиса опухоли включают: быстро растущие опухоли, высокую опухолевую нагрузку, дисфункцию почек и обезвоживание. Пациентов с факторами риска синдрома лизиса опухоли следует тщательно наблюдать, определить возможность профилактики (например, проведение внутривенной гидратации и купирование повышенного уровня мочевой кислоты до начала лечения) и лечить по клиническим показаниям.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования, посвященные влиянию траметиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами, не проводились. Исходя из фармакологических свойств траметиниба, какое-либо негативное влияние на деятельность такого рода маловероятно. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности траметиниба.

При температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке (флакон в пачке)

2 года

Да

ЛП-002945 (20.12.2023) - Новартис Фарма (Швейцария) - переоформлено

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, без риски, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «» на одной стороне и «ТТ» — на другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, без риски, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «» на одной стороне и «LL» — на другой.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой