Резюме профиля безопасности

Острый панкреатит является серьезной нежелательной реакцией, приписываемой активному веществу алоглиптину препарата Инкресинк^® (см. «Особые указания»). Реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические реакции и ангионевротический отек, являются серьезными нежелательными реакциями и связаны с активным веществом алоглиптином препарата Инкресинк^® (см.«Особые указания»). Другие реакции, такие как инфекции верхних дыхательных путей, синусит, головная боль, гипогликемия, тошнота, увеличение веса и отек могут возникать часто (от ≥1/100 до <1/10).

Клинические исследования, проведенные для подтверждения эффективности и безопасности препарата Инкресинк^®, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали одновременно в виде отдельных таблеток. Приведенная информация основывается на данных анализа в общей сложности 3504 пациентов с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, которые участвовали в 4 двойных слепых контролируемых по плацебо или активному веществу клинических исследованиях 3-й фазы. В ходе этих исследований оценивался эффект совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность в качестве комбинированной терапии, в качестве двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них), а также в качестве дополнительной терапии к метформину.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции расцениваются по классу систем органов и частоте возникновения. Частота возникновения определяется как очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10000, но <1/1000; очень редко — 1/10000; частота неизвестна (на основаниии имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 4

Нежелательные реакции

Класс систем органов/нежелательная реакция	Частота возникновения нежелательных реакций
Класс систем органов/нежелательная реакция	Алоглиптин	Пиоглитазон	Инкресинк^®
Инфекции и инвазии
- инфекции верхних дыхательных путей	Часто	Часто	Часто
- назофарингит	Часто
- синусит		Нечасто	Часто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
- рак мочевого пузыря		Нечасто
Нарушения со стороны иммунной системы
- реакции гиперчувствительности	Частота неизвестна
- реакции гиперчувствительности и аллергические реакции		Частота неизвестна
Нарушения метаболизма и питания
- гипогликемия	Часто		Часто
Нарушения со стороны нервной системы
- головная боль	Часто		Часто
- гипестезия		Часто
- бессонница		Нечасто
Нарушения со стороны органа зрения
- расстройство зрения		Часто
- макулярный отек		Частота неизвестна
Желудочно-кишечные нарушения
- боль в животе	Часто		Часто
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	Часто
- диарея	Часто
- диспепсия			Часто
- тошнота	Частота неизвестна		Часто
- острый панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
- нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
- зуд	Часто		Часто
- сыпь	Часто
- эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона	Частота неизвестна
- полиморфная эритема	Частота неизвестна
- ангионевротический отек	Частота неизвестна
- крапивница	Частота неизвестна
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
- миалгия			Часто
- перелом кости		Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения
- периферический отек			Часто
- увеличение массы тела			Часто
Лабораторные и инструментальные данные
- увеличение массы тела		Часто
- повышение уровня аланинаминотрансферазы		Частота неизвестна

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности. Пострегистрационные спонтанные сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, проходивших лечение пиоглитазоном, включают анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу.

Гипогликемия. Эпизоды гипогликемии были зафиксированы на основании уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии. В исследовании монотерапии частота распространенности гипогликемии составила 1,5% среди пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не повышало частоту распространенности гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, сравнивавшем алоглиптин и производное сульфонилмочевины у пожилых пациентов, частота распространенности гипогликемии составила 5,4% для алоглиптина по сравнению с 26% для глипизида. В клинических исследованиях пиоглитазона нежелательные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы на основании клинической оценки исследователей и не требовали подтверждения с помощью определения уровня глюкозы в периферической крови.

Нарушения зрения. Нарушения зрения отмечались в основном на ранних этапах лечения. Как и в случае других гипогликемических средств, это, как правило, связано с изменением уровня глюкозы в крови, что приводит к временному нарушению тургора и коэффициента преломления хрусталика.

Отеки. Об отеке сообщалось у 6–9% пациентов, принимавших пиоглитазон в течение одного года в ходе контролируемых клинических исследований. Частота возникновения отека в группах, получавших препарат сравнения (сульфонилмочевина, метформин), составила 25%. В отчетах описывались случаи от легкого до умеренного отека, как правило, не требовавшие прекращения лечения.

Переломы костей. Согласно обобщенному анализу нежелательных реакций в рамках рандомизированных, двойных слепых клинических исследований с контролем по препарату сравнения у более 8100 пациентов в группах, проходивших лечение пиоглитазоном, и у 7400 пациентов в группах, проходивших лечение препаратом сравнения, на протяжении до 3,5 года наблюдались переломы костей. Увеличенная частота переломов наблюдалась у женщин, принимающих пиоглитазон (2,6%) и препарат сравнения (1,7%). Чаще переломы наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет или старше, и более высокая распространенность переломов наблюдалась после воздействия пиоглитазона от 1 до 2 лет, при этом воздействие пиоглитазона более 2 лет не было четко связано с увеличением распространенности переломов. Увеличение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1,3%) и препаратом сравнения (1,5%), не наблюдалось. В ходе проактивного исследования на протяжении 3,5 года, регистрировались переломы у 44/870 (5,1%) пациенток, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 23/905 (2,5%) пациенток, принимавших препарат сравнения. Увеличение частоты переломов у мужчин, принимавших пиоглитазон (1,7%) и препарат сравнения (2,1%), не наблюдалось. О пострегистрационных случаях переломов костей сообщалось у пациентов мужского и женского пола (см. «Особые указания»).

Увеличение массы тела. В ходе исследований с контролем по активному препарату сравнения средняя прибавка веса при применении пиоглитазона в качестве монотерапии составила 2–3 кг на протяжении одного года. Эти показатели схожи с данными, полученными при анализе группы, получавшей активный препарат сравнения — производные сульфонилмочевины. В ходе исследований комбинированной терапии при применении пиоглитазона в качестве дополнения к метформину отмечалась средняя прибавка веса 1,5 кг на протяжении одного года, а при применении в качестве дополнения к препарату сульфонилмочевины этот показатель составил 2,8 кг. В группах, получавших препарат сравнения, в результате добавления сульфонилмочевины к метформину среднее увеличение массы тела составило 1,3 кг, а в результате добавления метформина к сульфонилмочевине средняя потеря веса составила 1,0 кг.

Влияние на функцию печени. В ходе клинических исследований с использованием пиоглитазона уровень АЛТ, больше чем в три раза превышающий ВГН, наблюдался с равной частотой в группах, получавших плацебо, но с меньшей частотой в группах, получавших препарат сравнения (метформин или производное сульфонилмочевины). Средний уровень ферментов печени снижался при лечении пиоглитазоном. Во время пострегистрационного применения возникали редкие случаи повышения уровня ферментов печени и нарушение функции печени. Хотя и в очень редких случаях, но сообщалось о летальных исходах; причинная связь не была установлена.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (РОСЗДРАВНАДЗОР). 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: +7 800 550 99 03, +7 (499) 578-06-70.

e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении». 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2a.

Тел./факс отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29.

e-mail: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

www.rceth.by

Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. А. Иманова, 13.

Тел.: 8 (7172) 78-98-57.

e-mail: pdlc@dari.kz

www.ndda.kz

Республика Армения. «Научный Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна», АОЗТ. 0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5.

Тел.: +3 741 0-200-505, +3 749 622-05-05.

e-mail : vigilance@pharm.am

www.pharm.am

Кыргызская Республика. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий Министерства здравоохранения Кыргызской Республики. 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25.

Тел.: +996 (312) 21-92-78.

e-mail: dlomt@pharm.kg

www.pharm.kg

Данные доклинической безопасности

Исследования на животных продолжительностью до 13 нед проводились с использованием комбинированных субстанций препарата Инкресинк^®. Одновременное введение алоглиптина и пиоглитазона не оказывало нового токсического воздействия и не способствовало обострению связанных с приемом пиоглитазона явлений. Влияния на токсикокинетику какого-либо соединения не наблюдалось. Комбинированное введение беременным крысам алоглиптина и пиоглитазона немного усиливало связанное с приемом пиоглитазона влияние на задержку развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, но не индуцировало эмбриофетальную смертность или тератогенность. Следующие данные представляют собой результаты исследований, проведенных с применением алоглиптина или пиоглитазона по отдельности.

Алоглиптин. Данные доклинических исследований не указывают на какое-либо специфическое вредное воздействие на людей, о чем свидетельствуют стандартные фармакологические и токсикологические исследования безопасности. При приеме дозы препарата, не вызывающей нежелательных явлений (NOAEL), в ходе исследований токсичности повторных доз у крыс и собак продолжительностью до 26 и 39 нед соответственно фиксировался предел воздействия, который приблизительно в 147 и 227 раз соответственно превышал предел воздействия у людей при приеме рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина.

Алоглиптин не проявлял генотоксичности в ходе ряда стандартных исследований генотоксичности in vitro и in vivo.

Алоглиптин не оказывал канцерогенного действия в ходе 2-летних исследований канцерогенности, проведенных на крысах и мышах. У самцов крыс наблюдалась простая переходно-клеточная гиперплазия мочевого пузыря от минимальной до легкой степени при применении минимальной дозы (в 27 раз выше дозы для человека), но четко определенная NOAEL (доза препарата, не вызывающая нежелательных явлений) не была установлена.

Побочных эффектов алоглиптина на фертильность, репродуктивный потенциал или раннее эмбриональное развитие у крыс при системном воздействии, намного превышающем воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы, не наблюдалось. Хотя на фертильность влияния не оказывалось, наблюдалось статистически незначительное увеличение количества отклоняющейся от нормы спермы у самцов при воздействии намного выше воздействия на человека при приеме рекомендованной дозы. Алоглиптин проникает через плацентарный барьер у крыс.

Алоглиптин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов в случае системного воздействия при приеме NOAEL, намного превышающем воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы. Повышенные дозы алоглиптина не были тератогенными, но оказывали токсическое действие на материнский организм, а также были связаны с замедлением и/или отсутствием окостенения костей и снижением массы тела плода.

В ходе пре- и постнатального исследования внутриутробного развития на крысах воздействие, намного превышающее воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы, отрицательно не влияло на развивающийся эмбрион и не затрагивало рост и развитие потомства. Повышенные дозы алоглиптина способствовали снижению массы тела потомства и оказывали некоторый эффект на внутриутробное развитие, которое считалось вторичным по отношению к низкой массе тела.

Результаты исследований на лактирующих крысах указывают на то, что алоглиптин проникает в грудное молоко.

Эффекты, связанные с приемом алоглиптина, не наблюдались у молодых особей крыс после введения повторных доз в течение 4 и 8 нед.

Пиоглитазон. В ходе исследований токсикологии, увеличение объема плазмы с гемодилюцией, анемия и обратимая эксцентрическая гипертрофия сердца выявлялись постоянно после приема повторных доз у мышей, крыс, собак и обезьян. Кроме того, наблюдалось увеличение отложения жировой ткани в организме и инфильтрация. Эти данные фиксировались при анализе видов при концентрациии в плазме в ≤4 раза больше клинической дозы. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона на животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявляется во время беременности, тем самым уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода.

Пиоглитазон не имел генотоксического потенциала в ходе ряда всесторонних анализов генотоксичности in vivo и in vitro. Повышение частоты развития гиперплазии (самцы и самки) и опухолей (самцы) в эпителии мочевого пузыря наблюдалось у крыс, получавших пиоглитазон в течение 2 лет.

Предполагалось, что механизмом для наблюдаемого опухолевого ответа у самцов крыс являлось формирование и наличие мочевых камней с последующим раздражением и гиперплазией. 24-месячное механистическое исследование на самцах крыс показало, что применение пиоглитазона приводило к увеличению частоты гиперпластических изменений в мочевом пузыре. Подкисление пищи значительно снизило, но не устранило повышения частоты возникновения опухолей. Наличие микрокристаллов усугубляло гиперпластический ответ, но не было признано основной причиной гиперпластических изменений. Нельзя исключать, что данные об образовании опухолей у самцов крыс могут быть значимы для человека.

У мышей обоих полов онкогенного ответа не наблюдалось. У собак или обезьян, получавших пиоглитазон в течение 12 мес, не регистрировалось гиперплазии мочевого пузыря. На модели семейного аденоматозного полипоза на животных лечение двумя другими тиазолидиндионами увеличивало число множественных опухолей в толстой кишке. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Аналоги Инкресинк таблетки 25+15 мг 28 шт.