Опыт применения капсул в клинических исследованиях

У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщались сходные нежелательные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто — при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (Таблицы 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3–4 степени тяжести.

В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системно-органным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

В Таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.

Таблица 4. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

Системно-органный класс	Комбинированная терапия (лучевая + темозоломид) n = 288*	Адъювантная терапия n = 224
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто	Прочие инфекции, Herpes simplex, раневая инфекция, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта	Прочие инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта
Нечасто		Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный симптом
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто	Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения	Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения
Нечасто	Фебрильная нейтропения, анемия	Лимфопения, петехии
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто	Синдром Иценко-Кушинга	Синдром Иценко-Кушинга
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто	Анорексия	Анорексия
Часто	Гипергликемия, снижение массы тела	Снижение массы тела
Нечасто	Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, повышение массы тела	Гипергликемия, повышение массы тела
Нарушения психики
Часто	Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница	Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница
Нечасто	Возбуждение, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации	Галлюцинации, амнезия
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль	Судороги, головная боль
Часто	Судороги, снижение сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, нейропатия, парестезия, расстройство речи, тремор	Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, нарушения речи, тремор
Нечасто	Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные нарушения, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия	Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорное нарушение
Нарушения со стороны органа зрения
Часто	Нечеткость зрения	Ограничение поля зрения, нечеткость зрения, диплопия
Нечасто	Гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазу	Снижение остроты зрения, боль в глазу, сухость глаз
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения
Часто	Снижение слуха	Снижение слуха, звон в ушах
Нечасто	Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ухе	Глухота, головокружение, боль в ухе
Нарушения со стороны сердца
Нечасто	Сердцебиение
Нарушения со стороны сосудов
Часто	Кровоизлияния, отеки, отек ног	Кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног
Нечасто	Мозговое кровоизлияние, гипертония	Эмболия легочной артерии, отеки, периферические отеки
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, кашель	Одышка, кашель
Нечасто	Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа	Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Запор, тошнота, рвота	Запор, тошнота, рвота
Часто	Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия	Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту
Нечасто		Вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства (неуточненные), гастроэнтерит, геморрой
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Сыпь, алопеция	Сыпь, алопеция
Часто	Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд	Сухость кожи, зуд
Нечасто	Эксфолиация, реакция фотосенсибилизации, нарушение пигментации	Эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто	Мышечная слабость, артралгия	Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия
Нечасто	Миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия	Миопатия, боль в спине
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Учащенное мочеиспускание, недержание мочи	Недержание мочи
Нечасто		Дизурия
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто	Импотенция	Вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто	Усталость	Усталость
Часто	Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, отек лица, боль, извращение вкуса	Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, боль, извращение вкуса
Нечасто	Астения, покраснение, ощущение «приливов» жара к телу, ухудшение состояния, дрожь, изменение цвета языка, паросмия, жажда	Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, дрожь, нарушения со стороны зубов
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Часто	Повышение АЛТ	Повышение АЛТ
Нечасто	Повышение печеночных ферментов, повышение ГГТ, повышение активности АСТ

* Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию.

Лабораторные показатели

Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0–5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.

В Таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения препарата Темодал^®.

Таблица 5. Нежелательные явления у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой
Инфекционные и паразитарные заболевания
Редко	Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Нейтропения или лимфопения (степень 3–4), тромбоцитопения (степень 3–4)
Нечасто	Панцитопения, анемия (степень 3–4), лейкопения
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто	Анорексия
Часто	Снижение массы тела
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Сонливость, головокружение, парестезия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	Одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Рвота, тошнота, запор
Часто	Диарея, боль в животе, диспепсия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Сыпь, зуд, алопеция
Очень редко	Многоформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто	Усталость
Часто	Лихорадка, астения, дрожь, недомогание, боль, нарушение вкуса
Очень редко	Аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек

Результаты лабораторных исследований

Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17% соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8% и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21‑м днем и 28‑м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1–2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <0,5×10⁹/л), (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (<20×10⁹/л), (9% в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.

Пациенты детского возраста

Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3–18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.

Опыт применения темозоломида для внутривенного введения

Препарат Темодал^® в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузии обеспечивает доставку дозы темозоломида и экспозицию как темозоломида, так и его активного метаболита МТИК эквивалентной дозе препарата Темодал^® в капсулах. Нежелательные явления, зарегистрированные в течение двух исследований лекарственной формы для внутривенного введения (n = 35), но не зарегистрированные в исследованиях с капсулами, были инфузионные реакции: боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек и эритема, а также гематома.

Постмаркетинговый опыт применения

Следующие дополнительные нежелательные явления были зарегистрированы во время постмаркетингового применения:

Таблица 6. Краткий обзор нежелательных явлений, зарегистрированных при лечении темозоломидом в постмаркетинговом периоде
Инфекционные и паразитарные заболевания¹
Нечасто	Цитомегаловирусная инфекция, реактивация таких инфекций как цитомегаловирус, вирус гепатита B², герпетический менингоэнцефалит², сепсис²
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко:	Длительная панцитопения, апластическая анемия²
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования
Очень редко	Миелодиспластический синдром (МДС), вторичные злокачественные новообразования, включая миелолейкоз
Нарушения со стороны эндокринной системы¹
Нечасто	Несахарный диабет
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень редко	Интерстициальный пневмонит / пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность²
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей¹
Часто	Повышение печеночных ферментов
Нечасто	Гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность²
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень редко	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона

¹Частота рассчитана на основании соответствующих клинических исследований

²Включая случаи с летальным исходом.

Аналоги Темодал лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг флакон 1 шт.