Ленвима капсулы 10 мг 30 шт. в Тихвине
Производитель:
Страна:
Как сделать заказ?
Информация производителя
Способ применения и дозировка
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназ. Избирательно подавляет киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.
Повышенная антиангиогенная и противоопухолевая активность наблюдалась при изучении комбинации ленватиниба с эверолимусом в доклинических моделях.
Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR2. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.
Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.
Фармакокинетика
Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема. Сmax в плазме крови достигается примерно через 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение Cmax препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70.4%) и обезьян (78.4%).
В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Связывается преимущественно с альбумином и в незначительной степени – с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0.589 до 0.608 (0.1-10 мкг/мл мезилата).
Ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).
Медиана кажущегося Vd первой дозы у пациентов варьировала от 50.5 л до 92 л и в целом была пропорциональна дозе, в группах от 3.2 мг до 32 мг. Аналогично, медиана кажущегося Vd в равновесном, в целом, была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43.2 л до 121 л.
В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo показано, что вклад путей метаболизма, отличных от Р450-опосредованного, является значимым. Соответственно, in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба.
В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2' и М3' (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.
По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 – лишь 2.5%. Анализ AUC(0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60% и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.
Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации O-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.
Ленватиниб показал минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность по отношению к Р-гликопротеин-опосредованному и BCRP-опосредованному переносу. Аналогично, индукции экспрессии Р-гликопротеина и мРНК не наблюдалось.
Ленватиниб показал минимальный либо отсутствующий ингибирующий эффект на OATP1B3. Ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы в цитозолях печени человека.
После достижения Cmax концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.
После введения 6 пациентам с солидными опухолями меченого ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 – почками.
Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М3 (около 17% дозы), за которым следовали метаболиты M2’ (около 11% дозы) и М2 (около 4.4% дозы).
У пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз/сут, показатели системной экспозиции препарата (Cmax и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3.2 до 32 мг 1 раз/сут.
В равновесном состоянии наблюдалась минимальная кумуляция ленватиниба.
Показания
Противопоказания
Побочное действие
В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой были выявлены схожие нежелательные реакции. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с почечно-клеточной карциномой (30% случаев) включали диарею (80.6%), утомляемость (59.7%), снижение аппетита (53.2%), рвоту (48.4%), тошноту (45.2%), артериальную гипертензию (40.3%), гипертриглицеридемию (40.3%), кашель (37.1%), стоматит (35.5%), периферический отек (33.9%), снижение массы тела (33.9%), диспноэ (30.6%) и гиперхолестеринэмию (35.3%). Артериальная гипертензия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушение функции почек и почечная недостаточность (11.3%), сердечная недостаточность (1.6%), внутримозговое кровотечение (1.6%) и инфаркт миокарда (1.6%). Среди 458 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 65.1% случаев и к полной отмене препарата в 21% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (более чем у 5% пациентов), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, уменьшение массы тела, снижение аппетита и тошнота. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене препарата, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, тромбоэмболию легочной артерии, инсульт и диарею. Среди 62 пациентов, получивших ленватиниб 18 мг в комбинации с эверолимусом 5 мг, нежелательные явления приводили к снижению доз препаратов в 67.7% случаев и к полной их отмен в 29% случаев (у 18 пациентов). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения доз ленватиниба и эверолимуса (более чем у 5% пациентов), являлись диарея (21%), тромбоцитопения (6.5%) и рвота (6.5%). Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 72.8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая 1 клинический случай 4-й степени тяжести) имела место у 44.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозы препарата (13.4% пациентов). У 1.1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 41.9% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 12.9% случаев 3-й и 4-й степени тяжести), у 48.1% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 17.3% случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2% случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 4.9 и 6.9 недель соответственно. Случаев артериальной гипертензии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, либо являвшейся причиной полной отмены терапии, не зарегистрировано. Протеинурия. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы протеинурия была зарегистрирована у 33.7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6.7 недель. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10.7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16.9% пациентов) или снижения дозы препарата (10.7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0.8% пациентов. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой протеинурия была зарегистрирована у 30.6% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8.1% случаев 3-й степени тяжести и выше), у 30.8% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 19.2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6.1 и 20.1 недель соответственно. Случаев протеинурии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, не зарегистрировано. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4.8% пациентов. Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9.6% пациентов из группы ленватиниба и 1.5% пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени - АЛТ (7.7% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6.9% пациентов из группы ленватиниба и 1.5% пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1.9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12.1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имела место у 5.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0.8% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4.6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба - у 2.7% пациентов и к полной отмене препарата - у 0.4% пациентов. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (АЛТ ? в 9.7% случаев, АСТ в 4.8% случаев, щелочной фосфатазы в 4.8% случаев и билирубина в 3.2% случаев). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6.7 и 14.2 недель соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3.2% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Случаев 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванных терапией, не зарегистрировано. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания или снижения дозы препаратов в 1.6% и 1.6% случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3.2% пациентов. Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0.3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит. Кровотечения. В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы кровотечения были зарегистрированы у 34.9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18.3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ?0.75% выше, чем в группе плацебо, включали: носовое кровотечение (11.9%), гематурию (6.5%), кровоподтек (4.6%), кровотечение из десен (2.3%), гематохезию (2.3%), кровотечение из прямой кишки (1.5%), гематому (1.1%), геморроидальное кровотечение (1.1%), кровотечение из гортани (1.1%), петехии (1.1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0.8%). При коррекции с учетом в 4 раза большей продолжительности экспозиции ленватиниба по сравнению с плацебо, следующие реакции происходили реже в группе ленватиниба, чем в группе плацебо: кровохарканье (0.05 эпизодов/пациенто-лет в группе ленватиниба против 0.21 эпизодов/пациенто-лет в группе плацебо) и легочное кровотечение (0.02 эпизодов/в группе ленватиниба против 0.09 эпизодов/пациенто-лет в группе плацебо). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 10.1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3.4% и 3.8%), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1.1% и 1.5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3.4% и 3.8%) или к снижению его дозы (0.4% и 0%). В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой, кровотечения были зарегистрированы у 38.7% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8.1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2%, включали: носовое кровотечение (22.6%), гематурию (4.8%), гематому (3.2%) и желудочное кровотечение (3.2%). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 10.2 и 7.6 недель соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4.8%. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3.2% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0.3%) пациентов с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0.4%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая артериальное кровотечение, геморрагический инсульт, кровоизлияние в опухоль головного мозга, кровохаркание и кровотечение из тканей опухоли. В исследовании у пациентов с почечно-клеточной карциномой, был зарегистрирован 1 случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом и 1 случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии. Гипокальциемия. В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы гипокальциемия была зарегистрирована у 12.6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11.1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1.5% и у 1.1% пациентов соответственно). У 1 пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипокальциемия была зарегистрирована у 8.1% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 3.2% случаев 3-й степени тяжести и выше), у 5.8% пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше), и у 4% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 28.3 и 45.9 недель соответственно. Зарегистрирован 1 случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или к их отмене. Повышение уровня ТТГ в крови. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипотиреоз был зарегистрирован у 24% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, у 37% пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии, и у 2% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза были 1-й или 2-й степени тяжести. Более того, 75% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, не получали экзогенной заместительной терапии и среди них, 71% имели нормальный уровень ТТГ на этапе включения в исследование. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 63% случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, против ни одного случая в группе монотерапии эверолимусом. Особые группы пациентов. Влияние возраста. Клинические данные по применению у детей в настоящий момент недоступны. Данных по применению у пациентов в возрасте старше 75 лет с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако, пациенты в возрасте старше 75 лет с дифференцированным раком щитовидной железы, имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации. У пациентов в возрасте старше 65 лет с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени не наблюдалось. Влияние пола. У пациентов женского пола с дифференцированным раком щитовидной железы наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, а у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул. У пациентов с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени в зависимости от пола не наблюдалось. Влияние расовой принадлежности. Данных по применению у пациентов азиатской расы с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако в сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения с дифференцированным раком щитовидной железы имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. Пациенты с наличием артериальной гипертензии в анамнезе. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также имела место тенденция к более серьезному течению дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты). У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов дегидратации, утомляемости и артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести. Пациенты с наличием диабета в анамнезе. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием диабета на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии, гипертриглицеридемии и острой почечной недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести. Пациенты с нарушением функции печени. Данных по применению у пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции печени на этапе включения в исследование недостаточно. Однако пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии а также более высокую частоту артериальной гипертензии и астении, утомляемости и гипокальциемии 3-й или 4-й степени тяжести, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще обнаруживались такие нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести, как артериальная гипертензия, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще наблюдалась утомляемость 3-й степени тяжести. Пациенты с массой тела менее 60 кг. Данных по применению у пациентов с массой тела менее 60 кг с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако, пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с пониженной массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии 3-й или 4-й степени тяжести, гипокальциемии и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести. Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.