Механизм действия
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR
(мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс
mTORC1, сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина
(regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счет
высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12.
Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к
передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей
центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости.
Регуляция сигнального пути mTORC1 является сложным процессом, зависящим от
митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ.
Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части
PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве
злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как
туберозный склероз (ТС). Сигнальная функция mTORC1 реализуется через
модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно
охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и
фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение
функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию
кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла,
гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет
рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например,
транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии
факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза (например, сосудистого
эндотелиального фактора роста, VEGF) во множественных опухолях, таких как почечноклеточный рак и ангиомиолипома. Сигнальная передача через mTORC1 регулируется
генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1,
TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня
RHEB-GTP (гуанозинтрифосфат-связывающий белок, ГТФ-связывающий белок),
относящегося к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORC1,
вызывая его активацию. Активация mTORC1 приводит к нисходяще-направленному
киназному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1. Субстрат mTORC1, S6K1,
фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию
рецептора.
Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток,
эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORC1, эверолимус
уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo,
таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая
противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли.
При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации генов TSC1
или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации, в том числе
способствуя возникновению судорог и эпилептогенезу. mTOR регулирует синтез
протеинов, а также координирует множественные нижележащие клеточные функции,
которые могут влиять на нейрональную возбудимость и способствовать эпилептогенезу.
Гиперактивация mTOR приводит к нейрональной дисплазии, аномальному образованию
аксонов и дендритов, увеличению возбуждающих синаптических передач, уменьшению
миелинизации и повреждению кортикальных структур, вызывая аномалии развития и
функционирования нейронов. В доклинических исследованиях у моделей дисрегуляции
mTOR головного мозга продемонстрирована способность ингибиторов mTOR, таких как
эверолимус, улучшать выживаемость, способствовать подавлению судорог,
предотвращать возникновение новых судорожных приступов, а также предотвращать
преждевременный летальный исход. В целом эверолимус высокоактивен при данной
модели ТС; эффективность по-видимому обусловлена влиянием на ингибирование
mTORС1.
У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА),
ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось
статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем
опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов - не менее чем на 50%. При
этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного
давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло.
Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС,
подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.
Фармакодинамика
После ежедневного применения эверолимуса внутрь в дозе 5 мг или 10 мг отмечалась
умеренная зависимость уменьшения фосфорилирования белка 4E-BP1 опухолевой ткани
от средней минимальной концентрации (Cmin) эверолимуса в крови в равновесном
состоянии. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение
фосфорилирования киназы S6 крайне чувствительно к ингибированию mTOR
эверолимусом. Ингибирование фосфорилирования elF-4G было полным при всех
значениях Cmin после ежедневного применения эверолимуса в дозе 10 мг. У пациентов с
СЭГА, ассоциированными с ТС, увеличение Сmin в 2 раза ведет к уменьшению объема
опухоли на 13%.
У пациентов с рефрактерной эпилепсией, ассоциированной с ТС, анализ условной
логистической регрессии по данным основной фазы клинического исследования показал,
что увеличение Сmin, нормализированной по времени (TN-Cmin), в 2 раза приводит к
увеличению шансов развития судорожного ответа в 2,172 раза в диапазоне TN-Cmin 0,97 –
16,40 нг/мг, при этом значимым фактором являлась исходная частота возникновения
судорог. Указанный вывод соответствует результатам линейной регрессионной модели
(предсказанные значения логарифма абсолютной частоты судорог в поддерживающем
периоде основной фазы), данные которой указывают на статистически значимое
уменьшение абсолютной частоты возникновения судорог на 28% при двукратном
увеличении TN-Cmin эверолимуса. Для определения предсказанной абсолютной частоты
судорог при помощи линейной регрессионной модели значимыми факторами являлись как
исходная частота судорог, так и TN-Cmin.
Фармакокинетика
Всасывание
Максимальная концентрация (Cmax) эверолимуса в крови у пациентов с
распространенными солидными опухолями после приема эверолимуса внутрь в форме
таблеток в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи)
достигается через 1-2 часа. Cmax при ежедневном приеме изменяется пропорционально
дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше
возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади
под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе при
приеме от 5 до 70 мг препарата.
При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием
жиров AUC и Cmax снижались соответственно на 22% и 54%. Одновременный прием пищи
с низким содержание жиров снижал AUC и Cmax на 32% и 42% соответственно. У
здоровых добровольцев, получавших 9 мг эверолимуса однократно (в виде
диспергируемых таблеток, 3 мг) при приеме с пищей с высоким и низким содержанием
жиров AUC эверолимуса снижалась на 11,7% и 29,5% соответственно с уменьшением Cmax
на 59,8% и 50,2% соответственно.
Одновременный прием пищи, однако, не оказывал значимого влияния на профиль
концентрация-время после всасывания в течение 24 часов (для обеих лекарственных
форм).
Относительная биодоступность при применении в диспергируемых таблетках
Значение AUC0- было эквивалентно при приеме эверолимуса в диспергируемых
таблетках эверолимуса в виде водной суспензии и при приеме таблеток эверолимуса с
немедленным высвобождением. Cmin эверолимуса через сутки после приема препарата
была сравнима для обеих лекарственных форм. Cmax эверолимуса при приеме
диспергируемых таблеток была несколько ниже: от 64% до 80% от значений при приеме
таблеток с немедленным высвобождением.
Распределение
Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое
является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл,
изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет
примерно 20% от концентрации в цельной крови при концентрациях, регистрируемых в
крови у пациентов с онкологическими заболеваниями, принимающих эверолимус по 10 мг
в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых
добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.
В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения
проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы
нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера,
обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение
эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных,
получавших препарат внутрь.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После
приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном
виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса,
представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами
гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым
конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу
примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической
активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Выведение
Специальных исследований по изучению выведения эверолимуса у пациентов с
онкологическими заболеваниями не проводилось; однако имеются соответствующие
данные у пациентов, принимавших препарат после трансплантации органов. После
введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть
(80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выводилось
почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
После ежедневного приема эверолимуса в форме таблеток величина AUC0-τ была
пропорциональна дозе при применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное
состояние достигалось в пределах двух недель. Cmax эверолимуса была пропорциональна
дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения Cmax в
плазме крови (Тmax) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по
достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной
AUC0-τ и концентрацией эверолимуса в крови перед приемом очередной дозы. Период
полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
При применении эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени легкой степени
тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по
классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью)
системная экспозиция препарата повышается в 1,6, 2,0-3,3 и 3,6 раз соответственно.
Необходима коррекция дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени (см.
раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек
Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс
(CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с распространенными солидными
опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от
11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после
трансплантации органов.

Пациенты в возрасте 18 лет и младше

У пациентов с СЭГА Сmin эверолимуса при приеме в форме таблеток была почти пропорциональна дозе и находилась в пределах 1,35 – 14,4 мг/м2.
У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение Сmin эверолимуса, нормализованное к дозе в мг/м2 у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на увеличение клиренса эверолимуса у молодых пациентов.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса
(CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не выявлено.

Влияние расовой и этнической принадлежности
Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и
монголоидной рас при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после
пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на
20% больше, чем у представителей европеоидной расы.

Аналоги Афинитор таблетки диспергируемые 2мг 30шт