Золента Ромфарм лиофилизат для приг. концентрата для приг. раствора для инфузий 4мг+Вода для инъекций 5мл в Яхроме

В/в. Вводить в/в капельно в течение как минимум 15 мин. Препарат Золента Ромфарм должен вводиться пациентам только медицинскими работниками, имеющими опыт в/в введения бисфосфонатов.

Следует скорректировать дегидратацию у пациентов (при ее наличии) перед введением препарата.

Препарат не рекомендуется смешивать с растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные ионы (например, раствор Рингера). Вводить в/в капельно в течение как минимум 15 мин.

Метастазы в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе у взрослых и пациентов пожилого возраста. Рекомендуемая доза составляет 4 мг золедроновой кислоты каждые 3–4 нед. Пациентам следует дополнительно назначить кальций внутрь в дозе 500 мг/сут и витамин D внутрь в дозе 400 МЕ/сут.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями у взрослых и пациентов пожилого возраста. При гиперкальциемии (концентрация скорректированного по альбумину кальция в сыворотке крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно вводимая доза препарата составляет 4 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями. Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии.

В клинические исследования не были включены пациенты с креатинином сыворотки >400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл. Пациентам, у которых концентрация креатинина в сыворотке крови составляет <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл, не требуется коррекция режима дозирования.

Метастазы в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе. При начале лечения необходимо определить концентрацию креатинина сыворотки крови и Cl креатинина.

Доза препарата Золента Ромфарм зависит от исходного Cl креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта.

Препарат Золента Ромфарм противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) (см. «Противопоказания»). Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина 30–60 мл/мин) приведены в таблице 1.

Таблица 1

Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина 30–60 мл/мин)

После начала терапии следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить.

Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

- для пациентов с нормальной исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах нормы (<1,4 мг/дл), повышение концентрации сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл;

- для пациентов с отклонениями исходной концентрации креатинина в сыворотке крови от нормы (>1,4 мг/дл), повышение сывороточного креатинина на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения только после того, как концентрация креатинина в сыворотке крови достигнет значений в пределах ±10% от исходного значения.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор готовят в асептических условиях. К содержимому флакона добавляют 5 мл воды для инъекций из прилагаемой ампулы, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл инфузионного раствора, не содержащего кальций (0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы).

Приготовленный раствор следует вводить непосредственно после приготовления.

Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими препаратами или с растворами, содержащими кальций и другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактата.

Для введения приготовленного раствора золедроновой кислоты всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

метастазы в кости при злокачественных сóлидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и др.) и множественная миелома, в т.ч. для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на костях;

гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция >12 мг/дл или 3 ммоль/л).

повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;

нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина менее 30 мл/мин);

беременность и период грудного вскармливания;

детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин); одновременное применение с другими препаратами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, кальцитонин, петлевые диуретики) в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяжелой степени; одновременное с другими препаратами, обладающими нефротоксическим потенциалом; одновременное применение с антиангиогенными препаратами в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти; пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов данной категории.

Применение в период беременности. Применение препарата Золента Ромфарм во время беременности противопоказано. Нет данных о применении золедроновой кислоты во время беременности у женщин. При возникновении беременности во время терапии бисфосфонатами возможен риск формирования внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий). Зависимость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бисфосфонатами и моментом зачатия, пути введения препарата и особенностей конкретного препарата неизвестна. В исследованиях у одного из двух видов животных при п/к применении золедроновой кислоты в дозе 0,2 мг/кг/сут (экспозиция в 2,4 раза превышающая ожидаемую экспозицию у человека по величине AUC) отмечены явления тератогенности в виде дефектов развития поверхностных структур, пороков развития внутренних органов и аномалий развития скелета; при применении в минимальной дозе 0,01 мг/кг/cут отмечена дистоция. В исследованиях у другого вида животных таковых явлений отмечено не было, однако при применении в дозе 0,1 мг/кг/сут зарегистрированы явления материнской токсичности, которые были связаны или вызваны гипокальциемией, индуцированной препаратом. Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо предупреждать о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения золедроновой кислотой.

Применение препарата в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность. Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека. В исследованиях у животных, при п/к введении в дозе 0,1 мг/кг/сут, золедроновая кислота подавляла фертильность.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) у пациентов, получающих золедроновую кислоту по зарегистрированным показаниям, являлись анафилактическая реакция, НР со стороны глаз, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции почек, реакция острой фазы и гипокальциемия. Информация о частоте НР при применении препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. НР, связанные с применением золедроновой кислоты, обычно слабо выражены и транзиторны, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти НР могут наблюдаться приблизительно у трети пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения золедроновой кислоты: общее недомогание, боль в костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Также часто отмечались такие НР, как артралгия и миалгия. Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержания фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке крови вплоть до развития гипокальциемии может сопровождаться отсутствием клинических проявлений.

Имеются сообщения о частых реакциях со стороны ЖКТ, таких как тошнота и рвота после в/в инфузии золедроновой кислоты. Локальные реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отечность и/или боль, наблюдались нечасто.

Анорексия часто наблюдалась у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг.

Случаи сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов, сообщалось о частых случаях конъюнктивита. На основании суммарного анализа контролируемых исследований, сообщалось о частом развитии анемии тяжелой степени (концентрация Hb <8,0 г/дл) у пациентов, получающих золедроновую кислоту в дозе 4 мг. НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости, в пределах каждой подгруппы — в порядке уменьшения значимости.

Критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), с неизвестной частотой (невозможно определить по доступным данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.

Нарушения психики: часто — нарушение сна; нечасто — чувство тревоги; редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, парестезии; нечасто — головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит; нечасто — размытость зрения; редко — увеит.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, снижение аппетита, запор; нечасто — диарея, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, кашель; редко — интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — повышенное потоотделение; нечасто — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов; нечасто — некроз челюсти, мышечные судороги.

Со стороны сердца: редко — брадикардия, аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Со стороны сосудов: часто — повышение АД; нечасто — снижение АД.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек; нечасто — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия; редко — приобретенный синдром Фанкони.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; редко — ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия; нечасто — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, приливы ); периферические отеки, астения; нечасто — реакции в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела; редко — артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы. Следует иметь в виду, что при применении бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.

НР по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна)

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция/шок.

Со стороны нервной системы: сонливость.

Со стороны органа зрения: эписклерит, склерит и воспалительные заболевания орбиты.

Со стороны сердца: фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: снижение АД, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном у пациентов с факторами риска.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: внезапное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях ограничивающая трудоспособность боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Описание отдельных НР

Нарушение функции почек. Применение золедроновой кислоты ассоциировалось с нарушением функции почек. При применении препарата в клинических исследованиях с целью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей, частота возникновения нарушения функции почек, связанного с применением золедроновой кислоты, распределена следующим образом: множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легких и другие сóлидные опухоли (3,2%). К факторам, которые могут увеличить риск ухудшения функции почек, относятся: дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновременное применение нефротоксичных лекарственных средств или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени. Отмечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы золедроновой кислоты.

Остеонекроз. При лечении бисфосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями, отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или стоматологических оперативных вмешательств. Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, ГКС) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующие заболевания полости рта). Несмотря на то что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза челюсти связана с характером опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома).

Реакция острой фазы. Данная НР представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии препарата. Реакция также обозначается терминами «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий. В одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3% (51 из 3862) и 0,6 % (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты, в т.ч. при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг один раз в 3–4 нед у пациентов с онкологическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фибрилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с постменопаузным остеопорозом в данном исследовании не установлена.

Симптомы: при острой передозировке золедроновой кислоты (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая снижение концентрации кальция, фосфатов и магния в плазме крови.

Лечение: пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.