Венклекста таблетки 100 мг 112 шт. в Алагире

Лечение венетоклаксом должно быть начато и проводиться под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Препарат Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначен для приема внутрь. Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат один раз в день примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии (см. «Фармакокинетика»). Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

В фазе повышения дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга. В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу) (см. «Взаимодействие»).

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Повышение дозы

Начальная доза составляет 20 мг препарата Венклекста 1 раз в сутки в течение 7 дней.

В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендованной суточной дозы 400 мг согласно схеме, приведенной в таблице 1.

Таблица 1

Схема повышения дозы для пациентов с ХЛЛ

5-недельная схема повышения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Венклекста в комбинации с обинутузумабом

Препарат Венклекста следует назначать в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем — 6 циклов в качестве монотерапии.

Таблица 2

Доза препарата Венклекста после повышения дозы в сочетании с ритуксимабом

Рекомендуемая доза венетоклакса в сочетании с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз в сутки.

Применение ритуксимаба необходимо начинать после завершения фазы повышения дозы и получения рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней.

Ритуксимаб применяется в 1-й день каждого 28-дневного цикла в течение 6 циклов, при этом доза ритуксимаба для внутривенного введения составляет 375 мг/м² для цикла 1 и 500 мг/м² для циклов 2–6.

Венетоклакс следует принимать в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла терапии ритуксимабом.

Доза препарата Венклекста для монотерапии после повышения дозы

Рекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг 1 раз в сутки. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения пациентом.

Острый миелоидный лейкоз

Дозирование препарата Венклекста зависит от препарата, в комбинации с которым его назначают.

Схема терапии препаратом Венклекста, включая схему повышения суточной дозы, представлена в Таблице 3. Прием азацитидина или децитабина или цитарабина в низких дозах, необходимо начинать с первого дня терапии.

Таблица 3

Схема повышения дозы для пациентов с ОМЛ

Лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах следует продолжать до развития непереносимости или прогрессирования заболевания.

Пропущенная доза

Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения.

Если у пациента отмечалась рвота после приема дозы препарата Венклекста, прием дополнительной дозы препарата в тот же день не требуется. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.

Коррекция дозы при токсических явлениях

ХЛЛ. Может потребоваться временное прекращение терапии препаратом Венклекста и/или снижение дозы препарата. Для пациентов, у которых прерывание терапии составило более 1 недели в течение первых 5 недель схемы повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. таблицу 5).

Таблица 4

Рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях^a у  пациентов с ХЛЛ

^a Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI CTCAE версии 4.0.

^b Клинически СЛО был определен как лабораторный СЛО с клиническими последствиями, такими как острая почечная недостаточность, аритмия или внезапная смерть и или судороги (см раздел Побочное действие).

Таблица 5

Коррекция дозы при СЛО и других токсических явлениях

^a Измененной дозы следует придерживаться в течение 1 недели перед повышением дозы.

У пациентов, которые прерывали лечение более чем на 1 неделю в течение первых пяти недель повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. таблицу 5).

 ОМЛ

Количество лейкоцитов перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должно быть <25·10⁹/л, может потребоваться циторедукция перед началом терапии.

Необходим частый контроль показателей общего анализа крови на предмет цитопении.

Для предотвращения развития некоторых побочных реакций может потребоваться временное прекращение или отмена терапии препаратом Венклекста (см. С осторожностью, «Побочные действия»). В таблице 6 приведены рекомендации по коррекции дозы в случае гематологической токсичности.

Таблица 6

Рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях^а

^a Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI CTCAE версии 4.0.

Коррекция дозы при применении ингибиторов CYP3A

Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса (C_max и AUC) и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и в фазе повышения дозы и развитию других токсических явлений (см. «Взаимодействие»).

Для пациентов с ХЛЛ: противопоказано одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов СYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы (см. «Противопоказания», «Особые указания» и «Взаимодействие»).

Для пациентов с ОМЛ: одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов СYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы должно быть назначено с осторожностью.

Для всех пациентов: если пациенту показано применение ингибитора CYP3A, необходимо следовать рекомендациям по коррекции терапии, указанным в таблице 7. У данных пациентов следует более тщательно отслеживать признаки развития токсических явлений (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»).

Через 2–3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»).

Таблица 7

Рекомендации по коррекции терапии при возможном взаимодействии венетоклакса с ингибиторами CYP3A

^аПациентам с ХЛЛ следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и умеренных ингибиторов CYP3A. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения или снизить дозу венетоклакса, как указано в Таблице 7.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

ХЛЛ. В ходе 3 открытых исследований с участием 352 пациентов с ХЛЛ, которые получали терапию препаратом Венклекста в качестве монотерапии, 57% пациентов (201/352) были в возрасте ≥65 лет и 18% пациентов (62/352) были ≥75 лет. Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов в исследовании в составе комбинированной терапии и в исследованиях, где Венклекста применялась в качестве монотерапии.

ОМЛ. В ходе клинического исследования препарата Венклекста с азацидином с участием 84 пациентов 96% были ≥65 лет и 50% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с децитабином с участием 31 пациента 100% пациентов были ≥65 лет  и 26% были ≥75  лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина с участием 82 пациентов 98% пациентов были ≥65  лет и 49% пациентов были ≥75 лет.

Данные о безопасности и эффективности представлены в разделе «Побочные действия». Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек (значения Cl креатинина в диапазоне ≥30 мл/мин—<90 мл/мин) не требуется коррекции дозы (см. Фармакокинетические свойства).

У пациентов со сниженной функцией почек (Cl креатинина <80 мл/мин) в начале лечения и фазе титрования дозы может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО (см. «Особые указания»).

У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) и у пациентов на диализе безопасность применения препарата не установлена, и для этих пациентов рекомендованная доза не определена. Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек препарат Венклекста назначают только в том случае, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски, и принимая во внимание повышенный риск развития СЛО, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсических явлений (см. «Особые указания»). Принимая во внимание незначительное выведение венетоклакса через почки, не ожидается какого-либо значительного изменения экспозиции венетоклакса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы препарата Венклекста на 50% на протяжении всего курса терапии. У данных пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано.

хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ):

- препарат Венклекста в комбинации с обинутузумабом показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ;

- препарат Венклекста в комбинации с ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, по крайней мере с одной предшествующей линией терапии;

- препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ с 17p-делецией или TP53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата;

- препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17p-делеции или TP53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора;

острый миелоидный лейкоз (ОМЛ):

- препарат Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином или низкими дозами цитарабина показан для лечения пациентов, у которых впервые диагностирован ОМЛ и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний или в связи с пожилым возрастом.

повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

для пациентов с ХЛЛ одновременное применение мощных ингибиторов СYP3A в начале лечения и в фазе повышения дозы (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие»);

одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»);

беременность и период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: совместное применение венетоклакса с субстратами P-gp (Р-гликопротеин) или BCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом; совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A (для пациентов с ОМЛ).

Женщины детородного возраста/методы контрацепции у женщин. Женщинам следует избегать наступления беременности в титрапериод лечения препаратом Венклекста и по меньшей мере в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент неизвестно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Беременность. На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности.

На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко у женщин. На основании результатов исследований у животных было установлено, что венетоклакс или его метаболиты могут выделяться с грудным молоком. Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании, соответственно, в период лечения препаратом Венклекста грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность. Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение препаратом Венклекста может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.

Резюме профиля безопасности для пациентов с ХЛЛ

Общий профиль безопасности препарата Венклекста основывается на данных клинических исследований с участием 758 пациентов с ХЛЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом или в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из двух исследований 3-й фазы, двух исследований 2-й фазы и одного исследования 1-й фазы. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 212 пациентов с коморбидностями, которые ранее не получали лечение по поводу ХЛЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с обинутузумабом. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 194 пациентов, которые ранее получали лечение по поводу ХЛЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с ритуксимабом.

Монотерапия венетоклаксом изучалась в ходе исследований 2-й и 1-й фаз с участием 352 пациентов, ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ, в т.ч. 212 пациентов с делецией 17p и 146 пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами сигнального пути B-клеточного рецептора.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥20%) любой степени у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.

Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и СЛО. Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в качестве монотерапии, были пневмония и фебрильная нейтропения.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В Таблице 8 представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне приема препарата Венклекста в качестве монотерапии или в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов по MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000 но <1/1 000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 8

Нежелательные лекарственные реакции, которые наблюдались у пациентов с ХЛЛ, получавших лечение препаратом Венклекста

^а в клинических исследованиях фиксировались нежелательные явления с наиболее высокой частотой встречаемости.

Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР

В клинических исследованиях из-за нежелательных реакций лечение было прекращено:

- у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;

- у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;

- у 11% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В клинических исследованиях наблюдалось снижение дозы по причине развития нежелательных реакций:

- у 21% пациентов, получающих комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;

- у 15% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;

- у 14% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В ходе клинических исследований были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций:

- 74% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;

- 71% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;

- 40% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

Наиболее распространенной нежелательной реакцией в вышеперечисленных исследованиях, которая привела к снижению дозы венетоклакса, была нейтропения (41, 43  и 5% соответственно).

Резюме профиля безопасности для пациентов с ОМЛ

Оценка профиля безопасности препарата Венклекста (суточная доза 400 мг) в комбинации с гипометилирующими препаратами (азацитидин (n=84) или децитабин (n=31) и препарата Венклекста (суточная доза 600 мг) в комбинации с цитарабином в низких дозах (n=82) основана на результатах двух нерандомизированных клинических исследований с участием пациентов, у которых впервые был диагностирован ОМЛ.

Средняя продолжительность приема препарата Венклекста в комбинации:

- с азацитидином и децитабином — 6,4 месяца и 5,7 месяцев, соответственно;

- с цитарабином в низких дозах — 4,2 месяца.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые у пациентов, принимавших препарат Венклекста в комбинации:

- с азацитидином — 2,4% (2/84) и 8,3% (7/84) соответственно;

- с децитабином —  6,5% (2/31) и 9,7% (3/31) соответственно;

- с цитарабином в низких дозах — 6,1% (5/82) и 14,6% (12/82) соответственно.

Нежелательные реакции при приеме препарата Венклекста в комбинации с азацитидином

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥30 %) любой степени тяжести у пациентов, принимавших препарат Венклекста в сочетании с азацитидином, были тошнота, диарея, тромбоцитопения, запор, нейтропения, периферический отек, фебрильная нейтропения, рвота, утомляемость и пневмония.

Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 73% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) являлись фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 19% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%), которые привели к прекращению лечения, являлись фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение было временно прекращено у 61% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%), которые привели к прекращению лечения, являлись фебрильная нейтропения, снижение числа нейтрофилов, нейтропения, пневмония и тромбоцитопения.

Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 10% пациентов. Самой частой нежелательной реакцией (≥2%), которая привела к снижению дозы препарата Венклекста, было снижение числа нейтрофилов.

Нежелательные реакции при приеме препарата Венклекста в комбинации с децитабином

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести у пациентов, принимавших препарат Венклекста в сочетании с децитабином, были тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, тошнота, запор, утомляемость, пневмония, диарея, нейтропения, рвота и периферический отек.

Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 77% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к прекращению лечения, являлись фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 23% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией (≥5%), которая привела к прекращению лечения, была пневмония.

Из-за нежелательных реакций лечение было временно прекращено у 55% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%) являлись фебрильная нейтропения, снижение числа нейтрофилов и пневмония.

Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 6% пациентов. Данные о нежелательных реакциях у более чем одного пациента отсутствуют.

Нежелательные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста в сочетании с азацитидином или децитабином, представлены в таблицах 9 и 10.

Таблица 9

Нежелательные реакции, которые наблюдались  у ≥30% (всех степеней тяжести) или ≥5% (3-й или 4-й степени тяжести) пациентов с ОМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином

Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI CTCAE версии 4.0.

^аТромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.

^bНейтропения и снижение количества нейтрофилов.

^cАнемия и снижение уровня гемоглобина.

^dПневмония/атипичная пневмония/уплотнение в легком/пневмоцистная пневмония/гриппозная пневмония/легионеллезная пневмония/стрептококковая пневмония/микотическая пневмония/пневмония респираторно-синцитиальная вирусная/клебсиелла пневмония/легочная инфекция/атипичная микобактериальная пневмония.

Таблица 10

Нежелательные реакции, которые наблюдались  у ≥30% (всех степеней тяжести) или ≥5% (3-й или 4-й степени тяжести ) пациентов с ОМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с децитабином

Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI CTCAE версии 4.0.

^a Тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.

^b Нейтропения и снижение количества нейтрофилов.

^c Анемия и снижение уровня гемоглобина.

^d Пневмония/атипичная пневмония/уплотнение в легком/пневмоцистная пневмония/гриппозная пневмония/легионеллезная пневмония/стрептококковая пневмония/микотическая пневмония/пневмония респираторно-синцитиальная вирусная/клебсиелла пневмония/легочная инфекция/атипичная микобактериальная пневмония.

Отклонение лабораторных показателей от нормы при приеме препарата Венклекста в комбинации с гипометилирующими препаратами

В таблице 11 представлены наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы (впервые выявленные или свидетельствующие об ухудшении по сравнению с исходным уровнем), которые наблюдались во время терапии препаратом Венклекста в комбинации с гипометилирующими препаратами.

Таблица 11

Впервые выявленные отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение у ≥40% (любая степень тяжести) или ≥10% (3-я и 4-я степень тяжести) пациентов с ОМЛ, получающих лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином

^аВключая отклонения лабораторных показателей от нормы, которые были впервые выявлены или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, или неизвестные случаи ухудшения.

Нежелательные реакции при приеме препарата Венклекста в комбинации с цитарабином в низких дозах

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести у пациентов, принимавших препарат Венклекста в сочетании с цитарабином в низких дозах, были тошнота, тромбоцитопения, диарея, нейтропения, фебрильная нейтропения, утомляемость, запор и рвота.

Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 91% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 5%) являлись фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 29% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%), которые привели к прекращению терапии, являлись тромбоцитопения и сепсис.

Из-за нежелательных реакций лечение было временно прекращено у 55% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%), которые привели к временному прекращению терапии,  являлись тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, рвота, пневмония и сепсис.

Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 7% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией (≥2%) в данном случае была тромбоцитопения.

Нежелательные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста в сочетании с цитарабином в низких дозах, представлены в таблице 12.

Таблица 12

Нежелательные реакции, которые наблюдались у ≥30% (всех степеней тяжести) или ≥5% (3-я или 4-я степени тяжести) пациентов с ОМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста в сочетании с цитарабином в низких дозах

Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями  шкалы NCI CTCAE версии 4.0.

^a Тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.

^b Нейтропения и снижение количества нейтрофилов.

^c Анемия и снижение уровня гемоглобина.

^d Пневмония/атипичная пневмония/уплотнение в легком/пневмоцистная пневмония/гриппозная пневмония/легионеллезная пневмония/стрептококковая пневмония/микотическая пневмония/пневмония респираторно-синцитиальная вирусная/клебсиелла пневмония/легочная инфекция/атипичная микобактериальная пневмония.

Отклонение лабораторных показателей от нормы при приеме препарата Венклекста в комбинации с цитарабином в низких дозах

В Таблице 13 представлены наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы (впервые выявленные или свидететльствующие об ухудшении по сравнению с исходным уровнем), которые наблюдались во время терапии препаратом Венклекста в комбинации с цитарабином в низких дозах.

Таблица 13

Впервые выявленные отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение у ≥40% (любая степень тяжести) или ≥10% (3-я и 4-я степень тяжести) пациентов с ОМЛ, получающих лечение препаратом Венклекста в комбинации с цитарабином в низких дозах

^аВключая отклонения лабораторных показателей от нормы, которые были впервые выявлены или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, или неизвестные случаи ухудшения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

ХЛЛ

При лечении препаратом Венклекста синдром лизиса опухоли является важным выявленным риском. В начальных исследованиях 1-й фазы по подбору дозы с более короткой (2–3 недели) фазой повышения дозы и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13% (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ.

Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25·10⁹/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 и 50 мг в фазе повышения дозы (см. «Способ применения и дозы»).

У 168 пациентов с ХЛЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 2%. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 часов удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия >6 ммоль/л, мочевой кислоты >476 мкмоль/л, кальция <1,75 ммоль/л или фосфора >1,5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25·10⁹/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения Cl креатинина были ≥50 мл/мин.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3-й фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3% (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО, описанные в разделе «Способ применения и дозы» и «Особые указания» (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение двух дней. Все 6 пациентов завершили фазу повышения дозы c достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер профилактики и контролю СЛО (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы ≥3-й степени тяжести, связанных с СЛО, составляли 1% для гиперкалиемии, 1% для гиперфосфатемии и 1% для гиперурикемии.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3-й фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 1,4% (3/212). Все три случая СЛО были купированы и не привели к выходу пациентов из исследования. Введение обинутузумаба было приостановлено в двух случаях в связи со случаями СЛО.

ОМЛ

Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином. Не наблюдалось лабораторных или клинических случаев СЛО у пациентов, принимавших препарат Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином при использовании схемы повышения доз в дополнение к стандартным методам профилактики и мониторинга.

Венклекста в комбинации с цитарабином в низких дозах. Частота возникновения СЛО составляла 2,4% (2/82) у пациентов, принимавших препарат Венклекста в комбинации с цитарабином в низких дозах при использовании схемы повышения доз в дополнение к стандартным методам профилактики и мониторинга. Все описанные случаи являлись лабораторными случаями СЛО, клинических случаев СЛО отмечено не было, все пациенты смогли достичь целевой дозы.

Нейтропения

Установлен риск развития нейтропении при приеме препарата Венклекста.

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 58%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, 41% были вынуждены прервать лечение, 2% пациентов — прекратить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3-й степени составляла 25%, нейтропении 4-й степени — 28%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 22 дня (диапазон: 2–363 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6% пациентов, инфекции ≥3-й степени тяжести — у 19%, серьезные инфекции — у 19%.

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 61%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, 43% были вынуждены прервать лечение, 3% пациентов — завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3-й степени составляла 32%, нейтропении 4-й степени — 26%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон: 1–712 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 4% пациентов, инфекции ≥3 степени тяжести — у 18%, серьезные инфекции — у 21%.

Лечение: для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы повышения дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений (см. Способ применения и дозы»). Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.

Синдром лизиса опухоли

У пациентов, принимавших препарат Венклекста, может развиться синдром лизиса опухоли (см. соответствующие разделы ниже для получения более подробной информации).

Синдром лизиса опухоли, включая случаи со смертельным исходом, наблюдался у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой при применении препарата Венклекста.

Хронический лимфоцитарный лейкоз. Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начале и в фазе повышения дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6–8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе сопутствующими заболеваниями. Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (например, любой лимфатический узел диаметром не менее 5 см или значение АЧЛ не ниже 25·10⁹/л) подвержены более высокому риску развития СЛО в начале терапии венетоклаксом. Пониженная функция почек еще больше повышает риск развития СЛО. У пациентов следует оценить риск развития СЛО и назначить им соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и безотлагательно устранять выявленные отклонения. При необходимости следует прекратить лечение (см. «Способ применения и дозы»). По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Необходимо следовать указаниям, которые приведены в подразделе Профилактика синдрома лизиса опухоли (см. ниже).

Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и фазе повышения дозы (см. «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Ингибиторы P-gp или BCRP также могут увеличить экспозицию венетоклакса (см. «Взаимодействие»).

Профилактика синдрома лизиса опухоли

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Риск развития СЛО может постепенно снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в ходе лечения венетоклаксом.

Перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должна быть проведена оценка опухолевой нагрузки, включая рентгенологическое обследование (например, КТ). Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы. Необходимо принять меры профилактики, описанные ниже. По мере повышения общего риска меры профилактики должны стать более интенсивными.

Таблица 14

Рекомендации по профилактике СЛО, основанные на опухолевой нагрузке, у пациентов с ХЛЛ

АЧЛ — абсолютное число лимфоцитов; КЛкр — клиренс креатинина; ЛУ — лимфатический узел.

^a Пациентам, которые не в состоянии выпить достаточное количество воды, назначают внутривенную инфузионную терапию.

^b За 2–3 дня до начала применения препарата Венклекста назначают аллопуринол или ингибитор ксантиноксидазы.

^c Определяют биохимические показатели крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин); проводят их оценку в динамике.

^d У пациентов с риском СЛО биохимические показатели крови контролируют через 6–8 часов и через 24 часа при каждом последующем увеличении дозы.

Гидратация

Для снижения риска развития СЛО в фазе повышения дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациентов следует проинструктировать, что за два дня до начала лечения и в течение всей фазы повышения дозы они должны потреблять большое количество воды в течение дня. Пациентам следует объяснить, что за два дня до начала лечения они должны выпивать 1,5–2,0 литра воды ежедневно, и далее при каждом последующем увеличении дозы препарата. В зависимости от общего риска развития СЛО, пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.

Гипоурикемические препараты

Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты (например, аллопуринол) в течение 2–3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы повышения дозы.

Лабораторные исследования

Перед приемом первой дозы: у всех пациентов необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе повышения.

После приема первой дозы: у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6–8 часов и 24 часа после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 часа после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и затем при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО.

Госпитализация

На основании оценки врача некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 часа после приема дозы (см. «Побочные действия»). В зависимости от результатов повторной оценки риска, следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.

Нейтропения

В клинических исследованиях у пациентов с ХЛЛ, принимавших венетоклакс в составе комбинированной терапии и при монотерапии, наблюдалась нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести.

У пациентов с ОМЛ обычно может наблюдаться нейтропения 3-й и 4 -йстепени тяжести до начала лечения. Может наблюдаться уменьшение количества нейтрофилов при применении венетоклакса в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах. Нейтропения может повторяться во время последующих циклов терапии.

В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата (см. Способ применения и дозы ). В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов.

Тяжелые инфекции

Сообщалось о случаях развития тяжелых инфекций, включая сепсис (в том числе с летальным исходом), у пациентов, принимавших препарат Венклекста (см. Побочные действия). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет появления лихорадки и любых симптомов инфекции и дальнейшее быстрое оказание медицинской помощи. В случае необходимости следует  прекратить применение препарата Венклекста.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (см. Противопоказания и Взаимодействие).

Применение у женщин детородного возраста

В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (см. Применение при беременности и кормлении грудью).

Острый миелоидный лейкоз

Количество лейкоцитов перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должно быть < 25· 10⁹/л, может потребоваться циторедукция.

Для всех пациентов необходимо предпринять меры профилактики, включая адекватную гидратацию и прием гипоурикемических препаратов перед приемом первой дозы и в течение каждого последующего повышения дозы в фазе титрации.

Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы перед началом терапии венетоклаксом. Биохимический анализ крови необходимо проводить перед приемом первой дозы, через 6–8 часов после каждого последующего повышения дозы в фазе титрации и через 24 часа после приема финальной дозы.

Для пациентов с факторами риска СЛО (например, циркулирующие бласты, большой объем опухолевой массы в костном мозге, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) перед началом терапии или нарушение функции почек) следует предпринять дополнительные меры, включая более тщательный мониторинг лабораторных показателей и снижение начальной дозы венетоклакса.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, принимавших препарат Венклекста, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке у них способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой «V» на одной стороне и «10» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой «V» на одной стороне и «50» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой «V» на одной стороне и «100» на другой стороне.