Иматиниб таблетки 100 мг 30 шт. в Альметьевске

Препарат следует принимать внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды (для снижения риска развития желудочно‑кишечных расстройств).

Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают за 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде, для чего таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблетки 100 мг и 100 мл — для таблетки 400 мг) и размешивают ложкой, в результате чего образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph⁺ ХМЛ, как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.

При ХМЛ рекомендуемая доза препарата зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

В случае прогрессирования ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного ответа на терапию (отсутствие полного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического — через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого ответа), если отсутствуют выраженные побочные эффекты и нейтропения/тромбоцитопения, не связанные с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг в сутки у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.

Расчет режима дозирования у детей старше 2‑х лет основывается на площади поверхности тела. Доза 340 мг/м² в сутки рекомендуется у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.

При Ph⁺ ОЛЛ рекомендуемая доза препарата составляет 600 мг в сутки.

Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

При рецидивирующем или рефрактерном Ph⁺ ОЛЛ у взрослых пациентов рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях у взрослых рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c‑Kit мутации или неизвестном мутационном статусе, или недостаточной эффективности предшествующей терапии рекомендуемая доза препарата Иматиниб у взрослых составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1‑PDGFR a‑тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Flip like 1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При ГЭС и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ХЭЛ) у взрослых рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1‑PDGFR a‑тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Иматиниба составляет 800 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Иматиниба составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Иматиниба с 400 мг до 600 мг или до 800 мг. При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет — 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушениями функции печени препарат Иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии выраженных нежелательных эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с особой осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено с использованием дозы препарата, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови, соответственно, в 3 и 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН), лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 × ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значений менее 2,5 × ВГН.

Терапию препаратом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При системном мастоцитозе (СМ) и ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1‑PDGFR a‑тирозинкиназой (начальная доза препарата 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов в крови до уровня <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов в крови до уровня <50 × 10⁹/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до ≥1,5 × 10⁹/л, а число тромбоцитов не увеличится до ≥75 × 10⁹/л, затем возобновить лечение препаратом в дозе, применявшейся до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, ГИСО у взрослых пациентов, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50 × 10⁹/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не возрастет до ≥1,5 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 × 10⁹/л, затем возобновить лечение препаратом в дозе, применявшейся до прерывания терапии.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов до уровня <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50 × 10⁹/л следует повторить вышеуказанные действия, а затем возобновить лечение препаратом в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м²).

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph⁺ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <0,5 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <10 × 10⁹/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

-        проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

-        если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Иматиниб до 400 мг (у детей — 260 мг/м²);

-        если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м²);

-        если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1 × 10⁹/л и тромбоцитов >20 × 10⁹/л; затем возобновить лечение препаратом в дозе 300 мг (у детей — 200 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50 × 10⁹/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до ≥1,5 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 × 10⁹/л, затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов до уровня <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50 × 10⁹/л следует повторить вышеуказанные действия, а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в уменьшенной дозе 400 мг.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Дозировка 100 мг

Действующее вещество:

Иматиниба мезилат — 128,56 мг в пересчете на иматиниб — 100 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактоза безводная — 350,94 мг, кроскармеллоза натрия — 10,00 мг, повидон К‑30 — 7,50 мг, тальк — 3,00 мг, магния стеарат — 5,00 мг, кросповидон — 15,00 мг.

Состав оболочки:

Макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) — 1,95 мг, гипромеллоза Е 15 — 3,9 мг, тальк — 1,95 мг, титана диоксид (Е 171) — 1,95 мг, оксид железа красный (Е 172) — 0,25 мг.

Дозировка 400 мг:

Действующее вещество:

Иматиниба мезилат — 514,25 мг в пересчете на иматиниб — 400 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактоза безводная — 64,00 мг, кроскармеллоза натрия — 10,00 мг, повидон К‑30 — 29,0 мг, тальк — 5,25 мг, магния стеарат — 6,00 мг, кросповидон —21,5 мг.

Состав оболочки:

Макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) — 3,9 мг, гипромеллоза Е 15 — 7,8 мг, тальк — 3,9 мг, титана диоксид (Е 171) — 3,9 мг, оксид железа красный (Е 172) — 0,50 мг.

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

-        Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph⁺ ХМЛ) у детей и взрослых.

-        Ph + ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации или бластного криза у детей и взрослых.

-        Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph⁺ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

-        Рецидивирующий или рефрактерный Ph⁺ ОЛЛ у взрослых пациентов в монотерапии.

-        Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.

-        Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c‑Kit мутации или с неизвестным c‑Kit мутационным статусом.

-        Гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной F1P1L1‑PDGRF альфа‑тирозинкиназой.

-        Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) позитивные по с‑Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

-        Адъювантная терапия у взрослых пациентов с ГИСО, позитивных по с‑Kit (CD 117).

-        Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

-        Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;

-        беременность и период грудного вскармливания;

-        детский возраст (эффективность и безопасность не установлены);

-        до 1‑го года у пациентов с Ph⁺ ОЛЛ;

-        до 2‑х лет у пациентов с Ph⁺ ХМЛ;

-        до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять иматиниб:

-        у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени;

-        у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени;

-        у пациентов с заболеваниями сердечно‑сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;

-        при проведении регулярной процедуры гемодиализа;

-        при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4;

-        при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);

-        непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо‑галактозная мальабсорбция.

Данные исследований

В исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали пероральные дозы иматиниба до 100 мг/кг/сут и 60 мг/кг/сут соответственно в течение периода органогенеза.

У крыс тератогенная доза составляла 100 мг/кг/сут (приблизительно равная максимально допустимой дозе для человека 800 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела), количество плодов с энцефалоцеле и экзэнцефалией было выше, чем исторические контрольные значения, и выявленные побочные эффекты были ассоциированы с отсутствием или недоразвитием костей черепа. Более низкие значения массы плода были ассоциированы с задержкой окостенения скелета.

У кроликов в дозах, в 1,5 раза превышающих максимально допустимую дозу для человека, равную 800 мг/сут, исходя из площади поверхности тела, никакого влияния на репродуктивные параметры в отношении мест имплантации, количества живых плодов, соотношения полов или веса плода не наблюдалось. Обследование плодов не выявило каких‑либо морфологических изменений, связанных с применением иматиниба.

В исследованиях пре‑ и постнатального развития у крыс беременные самки получали пероральные дозы иматиниба во время периода гестации (органогенез) и лактации в дозах до 45 мг/кг/сут. У пяти животных было отмечено появление красных вагинальных выделений в группе, получавшей иматиниб в дозе 45 мг/кг/сут, на 14 или 15 дни гестации, значимость которых неизвестна, поскольку у всех самок рождалось жизнеспособное потомство, и ни у одной не было отмечено увеличенной постимплантационной гибели плодов. Другие побочные эффекты, отмеченные только при приеме иматиниба в дозе 45 мг/кг/сут (что примерно равно половине максимально допустимой дозы для человека 800 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела), включали увеличение числа мертворожденного потомства и потомства, умирающего в период между 0 и 4 днями после родов. У потомства поколения F1 при том же уровне дозы наблюдалось снижение средней массы тела с момента рождения до момента умерщвления по окончанию исследования; несколько снижалось количество самцов, достигающих периода половозрелости. Иных значительных изменений в параметрах развития или поведения отмечено не было.

На фертильности поколения F1 прием иматиниба никак не сказывался, однако в ходе исследования были отмечены репродуктивные побочные эффекты в дозе 45 мг/кг/сут, включая увеличение числа резорбций и уменьшение количества жизнеспособных плодов.

Доза иматиниба, не вызывающая видимых побочных эффектов, как для материнских животных, так и для поколения F1 составляла 15 мг/кг/сут.

Контрацепция

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы (методы, при которых частота возникновения беременности не превышает 1% в год) контрацепции во время терапии препаратом и в течение как минимум 15 дней после отмены приема препарата.

Беременность

Применение препарата во время беременности противопоказано. В исследованиях у животных, отмечалось, что применение препарата может оказывать эмбриональное воздействие. Данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороков развития детей пациенток, принимавших препарат во время беременности.

Результаты исследований на крысах показали, что иматиниб оказывал тератогенное воздействие в дозах, равных максимально допустимой рекомендуемой дозе для человека 800 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела.

Лактация

Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека. Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного вещества, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10% от терапевтической дозы).

Однако в связи с наличием вероятности развития серьезных побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом и в течение как минимум 15 дней после отмены приема препарата.

Влияние на фертильность

Исследования влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводились. Пациентам мужского пола, получающим препарат, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата в клинических исследованиях испытывали те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями НЛР (>10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, мышечные судороги, скелетно-мышечная боль, диарея, кожная сыпь, повышенная утомляемость, боль в животе. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ были легко или умеренно выраженными. Отмена терапии в связи с явлениями, связанными с препаратом, потребовалась 2–5% пациентов.

Профиль безопасности при применении иматиниба у взрослых и детей с лейкозами был схожим.

Отличие профиля безопасности препарата при применении при ХМЛ и солидных опухолях заключалось в более частой и более выраженной миелосупрессии у пациентов с ХМЛ и желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечениях у пациентов с солидными опухолями, что возможно обусловлено особенностями заболевания. Миелосупрессия, явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных стромальных опухолей ЖКТ. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, более специфичны относительно показания к применению. Другими серьезными НЯ, отмеченными при применении иматиниба, которые возможно имеют причинно-следственную связь с препаратом, являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

В зависимости от степени выраженности НЯ возможно возникновение необходимости в коррекции дозы препарата, вплоть до отмены препарата в крайне редких случаях.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные реакции (HP), перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения в порядке уменьшения частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто — опоясывающий герпес, герпес простой, назофарингит, пневмония¹, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;

Редко — микоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

Часто — панцитопения, фебрильная нейтропения;

Нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия;

Редко — гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия (ТМА).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто — анорексия;

Нечасто —гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;

Редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики:

Часто — бессонница;

Нечасто —депрессия, снижение либидо, тревога;

Редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто — головная боль²;

Часто — головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия;

Нечасто — мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;

редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто — отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечеткость (затуманенность) зрения;

Нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек;

Редко — катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, хроническая³ сердечная недостаточность, отек легких;

Редко — аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто — «приливы»⁴, кровоизлияние⁴;

Нечасто — артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто — одышка, носовое кровотечение, кашель;

Нечасто — плевральный выпот⁵, боль в глотке или гортани, фарингит;

Редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

Очень часто — тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе⁶;

Часто — вздутие живота, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит;

Нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение⁷, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;

Редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто – повышение активности «печеночных» ферментов;

Нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, желтуха;

Редко — печеночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь;

Часто — кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

Нечасто — пустулезная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/ гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь, панникулит (включая узловатую эритему);

Редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень часто — мышечный спазм и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях⁸;

Часто — припухание суставов;

Нечасто — скованность мышц и суставов,

Редко — мышечная слабость, артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и грудных/молочных желез:

Нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость;

Часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь;

Нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования:

Очень часто — увеличение массы тела;

Часто — снижение массы тела;

Нечасто — повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности креатинфосфокиназы в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы;

Редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

² Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

³ НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

⁴ «Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечение (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалось у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁵ Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

^6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁸ Мышечно-скелетная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечалась у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁹ Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.

При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие HP, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто(≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о HP поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Частота неизвестна — реактивация вируса гепатита В.

Нарушения со стороны нервной системы:

Нечасто — отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко — кровоизлияние в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца:

Редко — перикардит, тампонада сердца.

Нарушения со стороны сосудов:

Нечасто — тромбоз/эмболия;

Очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто — острая дыхательная недостаточность¹, интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

Нечасто — паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли, перфорация ЖКТ²;

Редко — дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия;

Редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;

Очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

Частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), псевдопорфирия.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

Редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия;

Частота неизвестна — замедление роста у детей.

Нарушения со стороны половых органов и грудной/молочной железы:

Очень редко — кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Редко — синдром лизиса опухоли.

¹ Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

² Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций (НЛР)

У пациентов с ХМЛ, получавших терапию иматинибом в течение длительного времени, очень часто могут отмечаться скелетно-мышечные боли (в т. ч. миалгия, боль в конечностях, артралгия, костная боль, боль в позвоночнике) после прекращения терапии.

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения иматиниба в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения, угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникает периорбитальный отек, с несколько меньшей частотой — отек нижних конечностей.

Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как задержка жидкости и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко.

У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (>65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные HP

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла разрешатся самостоятельно, несмотря на продолжение лечения иматинибом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.

Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице, или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении кожной сыпи, выраженность ее была незначительной, лечения не требовалось. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность кожной сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидными препаратами.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось спустя 6–12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1–4 недель.

Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Гипофосфатемия

При применении препарата по всем показаниям отмечено сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до 3‑ей и 4‑ой степени), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечено, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor kappa B, RANK‑L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена.

В программе всех клинических исследований иматиниба рутинное определение содержания фосфатов в сыворотке крови не проводилось.

Несмотря на то, что предполагалось, что гипофосфатемия имеет дозозависимый характер, в клиническом исследовании у пациентов с впервые выявленным ХМЛ, целью которого являлось определение зависимости конечных точек безопасности применения иматиниба от дозы, уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови 3‑ей или 4‑ой степени выявлено у 19,1% и 15,5%, уменьшение содержания кальция в сыворотке крови 3‑ей или 4‑ой степени — у 5,1% и 0,9% пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг и 800 мг соответственно.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).

Синдром лизиса опухоли

Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами риска.

Задержка роста у детей

Отмечено влияние иматиниба на рост при применении препарата у детей, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная связь этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения препаратом.

Тяжелые HP со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) явления отмечались на фоне приема иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть данных явлений.

Данные лабораторных тестов

Гематологические явления

У пациентов с ХМЛ в клинических исследованиях отмечено развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении иматиниба в дозах ≥750 мг. Возникновение цитопении имело четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л) 3‑ей или 4‑ой степени была в 4–6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59% к 64% и 44% к 63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (16,7% для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении). У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4‑ой степени (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л) и тромбоцитопения 4‑ой степени (<10 × 10⁹/л) отмечены у 3,6% и <1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой иматиниба, в редких случаях приводя к полной отмене терапии иматинибом. Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности 3‑ей и 4‑ой степени у детей с ХМЛ была цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развивались в первые несколько месяцев терапии иматинибом.

У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО анемия 3‑ей и 4‑ой степени отмечены у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно, что могло быть связано с желудочно-кишечным или внутриопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения 3‑ей и 4‑ой степени отмечена у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, тромбоцитопения 3 степени — у 0,7% пациентов. Не зарегистрировано тромбоцитопении 4 степени у пациентов данной категории. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось, как правило, в первые 6 недель терапии; в последующем данные показатели оставались стабильными.

Биохимические показатели

Отмечены случаи увеличения активности трансаминаз (<5%) и концентрации билирубина (<1%) тяжелой степени, которые успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляла 1 неделю). Отмена лечения иматинибом в связи с патологическими изменениями лабораторных показателей функции печени потребовалась менее, чем 1% пациентов с ХМЛ. Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови 3‑ей и 4‑ой степени у пациентов с ГИСО отмечено в 6,8% и 4,8% случаев. Увеличение концентрации билирубина отмечено в менее чем 3% случаев.

Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались единичные случаи передозировки препарата. В целом, исход таких случаев был благоприятным.

Антидот к иматинибу не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и проведение симптоматической терапии.

Передозировка у взрослых

При приеме иматиниба в дозе 1200–1600 мг/сут в течение 1–10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, местная припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800–3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина, боли в животе. При однократном применении иматиниба в дозе 6400 мг у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови. При однократном приеме препарата в дозе 8–10 г отмечались рвота и боли в животе.

Передозировка у детей и подростков

При однократном приеме препарата в дозе 400 мг у трехлетнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия.

При однократном приеме иматиниба в дозе 980 мг у ребенка в возрасте 3‑х лет наблюдались снижение числа лейкоцитов в крови и диарея.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

3 года

ЛП-№(004955)-(РГ-RU) (21.03.2024) - Фармасинтез-Норд АО (Россия) - действует