Бартизар лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3,5 мг 1 шт. в Бирюче

Бартизар^® вводится внутривенно струйно в течение 3–5 секунд или подкожно.

Лекарственный препарат Бартизар^® показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.

При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.

Монотерапия

Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10‑дневным перерывом (дни 12–21). Между введением последовательных доз препарата Бартизар^® должно пройти не менее 72 ч.

При длительности лечения более 8 циклов Бартизар^® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы — еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13‑дневным периодом отдыха (дни 23–35).

Пациентам, у которых терапия препаратом Бартизар^® не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Бартизар^®. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Бартизар^®: 20 мг в день введения препарата Бартизар^® и 20 мг в следующий день после введения препарата Бартизар^®. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.

Коррекция дозы и возобновление терапии. При развитии гематологической токсичности 4‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар^® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Бартизар^® можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м² снижают до 1,0 мг/м²; дозу 1,0 мг/м² снижают до 0,7 мг/м²).

При появлении связанной с применением препарата Бартизар^® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе Бартизар^® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар^® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

Комбинированная терапия

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Бартизар^® вводят в/в струйно в течение 3–5 секунд или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6‑недельных циклов; в циклах 1–4 Бартизар^® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в 5–9 циклах — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29) (таблица 2).

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар^®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения:

-        содержание тромбоцитов должно быть ≥70 × 10⁹/л;

-        абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1,0 × 10⁹/л;

-        негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2‑х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10–18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бартизар^® должно пройти не менее 72 ч.

Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.

Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Бартизар^®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рецидивирующая множественная миелома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар^® описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² в 4‑й день 3‑недельного цикла приема препарата Бартизар^® в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.

Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар^® описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Бартизар^® и на следующий за ним день.

Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Повторная терапия множественной миеломы. В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Бартизар^® (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.

Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».

Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар^® описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6‑го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Бартизар^®.

В 1‑й день каждого 3‑недельного цикла терапии препаратом Бартизар^® необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид в дозе 750 мг/м² и доксорубицин в дозе 50 мг/м². Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м² в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Бартизар^®.

Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы. Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

-        содержание тромбоцитов должно быть ≥100 × 10⁹/л и АЧН ≥1,5 × 10⁹/л;

-        концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л);

-        негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

При развитии гематологической токсичности 3‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар^® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар^®. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому Бартизар^® следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бартизар^® в уменьшенной дозе (таблица 5).

Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Бартизар^® у пациентов с нарушениями функции печени

* АСТ = аспартатаминотрансфераза.

** ВГН = верхняя граница нормы.

Способ применения

Бартизар^® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Содержимое флакона Бартизар^® (3,5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для в/в введения — 1,0 мг/мл.

Полученный раствор вводят путем 3–5‑секундной внутривенной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Приготовление раствора для подкожного введения

Содержимое флакона Бартизар^® (3,5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения — 2,5 мг/мл.

Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.

В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Бартизар^® можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия) или перейти на в/в введение препарата.

Противоопухолевый препарат.

Состав на один флакон:

Вспомогательное вещество:

Маннитол.

-        Множественная миелома;

-        мантийноклеточная лимфома.

-        Гиперчувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;

-        острые диффузные инфильтративные заболевания легких;

-        поражение перикарда;

-        одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный);

-        беременность и период грудного вскармливания;

-        детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения).

С осторожностью

-        Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;

-        тяжелые нарушения функции почек;

-        судороги или эпилепсия в анамнезе;

-        обмороки;

-        диабетическая нейропатия в анамнезе;

-        одновременный прием гипотензивных препаратов;

-        обезвоживание на фоне диареи или рвоты;

-        запор;

-        риск развития хронической сердечной недостаточности;

-        одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

Применение препарата Бартизар^® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Информация о нежелательных реакциях основана на объединенных данных о 5476 пациентах, из которых 3996 принимали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м².

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 6. Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат Бартизар^® в монотерапии и в комбинации

* Сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedDRA.

^# Нежелательные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавшие лечение

Профиль безопасности бортезомиба, изучавшийся у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые применяли бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR‑CAP) по сравнению с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R‑CHOP) в целом соответствует наблюдаемому у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, перечисленными ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, которые были идентифицированы как связанные с применением комбинированной терапии (VcR‑CAP), были инфекция вирусом гепатита B (<1%) и ишемия миокарда (1,3%). Частота указанных нежелательных реакций была схожа в обеих группах, что указывает на то, что эти нежелательные реакции связаны не только с применением бортезомиба. Значимыми отличиями у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по сравнению с пациентами в исследовании множественной миеломы были повышенная частота (на ≥5%) нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическая сенсорная нейропатия, гипертензия, пирексия, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос. Нежелательные реакции, с частотой ≥1%, со схожей частотой или выше в группе VcR‑CAP и с как минимум возможной или предполагаемой причинно-следственной связью с компонентами VcR‑CAP указаны ниже в таблице 7. Также включены нежелательные реакции, выявленные в группе VcR‑CAP, которые были расценены исследователями как имеющие возможную или предполагаемую причинно-следственную связь с бортезомибом на основании исторических данных исследований множественной миеломы.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 7. Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших терапию VcR‑CAP

* Сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedDRA.

Пациенты с рецидивирующей мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реактивация инфекции вирусом Herpes zoster

Множественная миелома. У 26% пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была 17% в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3% в случае, если была проведена противовирусная профилактика.

Мантийноклеточная лимфома. В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы у 137 из 240 пациентов (57%) в группе VcR‑CAP была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов в группе VcR‑CAP была 10,7% в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3,6% в случае, если была проведена противовирусная профилактика.

Инфекция и реактивация вируса гепатита B

Мантийноклеточная лимфома. В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы инфекция вируса гепатита B с фатальным исходом наблюдалась в 0,8% случаев (n = 2) у пациентов в группе R‑CHOP и в 0,4% случаев (n = 1) в группе VcR‑CAP. Общая частота развития инфекции вируса гепатита B была схожа у пациентов в группе VcR‑CAP и R‑CHOP (0,8% и 1,2% соответственно).

Периферическая нейропатия при комбинированной терапии

Множественная миелома. Частота развития периферической нейропатии согласно исследованиям, где бортезомиб назначался в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM‑2005‑01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY‑3010), представлена в таблице ниже.

Таблица 8. Частота развития периферической нейропатии во время индукционной терапии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии

ВДД — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; ВД — бортезомиб, дексаметазон; ТД — талидомид, дексаметазон; ВТД — бортезомиб, талидомид, дексаметазон; ПН — периферическая нейропатия.

Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

Мантийноклеточная лимфома. Частота развития периферической нейропатии при применении комбинированных режимов в исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы, где бортезомиб применялся в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R‑CAP), приведена в таблице ниже.

Таблица 9. Частота развития периферической нейропатии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии

ПН — периферическая нейропатия.

Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

Пожилые пациенты с мантийноклеточной лимфомой

В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы в группе VcR‑CAP 42,9% пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 10,4% пациентов в возрасте ≥75 лет. Хотя пациенты в возрасте ≥75 лет были менее толерантны и к режиму VcR‑CAP, и к R‑CHOP, частота развития серьезных нежелательных реакций в группах VcR‑CAP и R‑CHOP была 68% и 42% соответственно.

Значимые различия в профиле безопасности бортезомиба при применении подкожно и внутривенно в качестве монотерапии

В исследовании фазы III у пациентов, которые получали бортезомиб подкожно общая частота возникновения нежелательных реакций степени 3 или выше была на 13% ниже, а частота отмены бортезомиб была на 5% ниже по сравнению с внутривенным путем введения. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечной и брюшной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических невропатий была на 12–15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, частота развития периферических нейропатий степени 3 и выше была на 10% ниже, а частота прекращения терапии из‑за периферических нейропатий — на 8% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения.

У шести процентов пациентов наблюдались реакции в месте введения при подкожном применении, в основном покраснение. Такие случаи разрешались в среднем в течение 6 дней, у двух пациентов потребовалось изменение дозы. У двух (1%) пациентов наблюдались тяжелые реакции; 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота смерти при проведении терапии составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота смерти от «прогрессирующего заболевания» составила 18% в группе подкожного введения и 9% в группе внутривенного введения.

Возобновление терапии у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой

В исследовании, где бортезомиб назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на бортезомиб-содержащий режим, наиболее частыми нежелательными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися как минимум у 25% пациентов, были: тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и степени ≥3 наблюдалась у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Симптомы

Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у пациентов острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Лечение

Следует контролировать показатели жизненных функций пациента и температуры тела, проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты).

Специфический антидот неизвестен.

Лечение препаратом Бартизар^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Бартизар^® показан только для в/в и п/к введения. Не вводить интратекально.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Тромбоцитопения/нейтропения

Терапия препаратом Бартизар^® может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <25 × 10⁹/л или при одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤30 × 10⁹/л, терапию препаратом Бартизар^® следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Желудочно-кишечные нарушения

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания пациентам необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника необходимо проводить динамическое наблюдение за пациентами с запорами.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Очень редко встречались случаи с неустановленной причиной возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) со смертельным исходом при применении бортезомиба. Пациенты с диагнозом ПМЛ проходили лечение иммунодепрессантами до или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ были диагностированы в течение 12 месяцев от начала лечения бортезомибом. Требуется особое внимание относительно подозрительных ПМЛ симптомов, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические). При подозрении на ПМЛ следует приостановить дальнейшее лечение бортезомибом до исключения диагноза ПМЛ.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов, получающих терапию бортезомибом совместно с другими препаратами, способствующими возникновению нейропатии (в т. ч. одновременный прием талидомида).

Судороги

У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог.

Ортостатическая гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. Следует соблюдать осторожность при применении бортезомиба у пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов, с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.

Печеночная недостаточность

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать препарат в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется «печеночными» ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии — редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии следует прекратить применение бортезомиба. Безопасность возобновления лечения бортезомибом после ранее выявленного синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии неизвестна.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бартизар^®. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Гепатит B

В случае совместного применения препарата Бартизар^® и ритуксимаба, у пациентов с риском развития инфекции гепатита B необходимо проводить соответствующий скрининг перед началом лечения. Носители вируса гепатита B и пациенты с гепатитом B в анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет клинических и лабораторных признаков активации вируса гепатита B во время комбинированной терапии ритуксимабом и препаратом Бартизар^®. Следует рассмотреть противовирусную профилактику. Необходимо обратиться к инструкции препарата ритуксимаб за более подробной информацией.

Нарушения функции легких

В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.

Не рекомендуется схема терапии бортезомибом с одновременным применением высоких доз цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной в течение 24 часов инфузии (может привести к летальному исходу).

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и защелачивание мочи.

При применении препарата Бартизар^® у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

Реакции иммунокомплексного типа

Описаны случаи возникновения реакций иммунокомплексного типа (сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит). В этих случаях лечение бортезомибом следует прекратить.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом Бартизар^® следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Исследование ЭКГ

В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QT, причинно-следственная связь не установлена.

Почечная недостаточность

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются проблемы с почками. За пациентами с нарушением функции почек необходимо тщательное наблюдение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Во время лечения бортезомибом возможны появления головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.