Адцетрис лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 50 мг 1 шт. в Бородино

Внутривенно, в виде инфузий.

Препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Дозировка

Ранее нелеченая лимфома Ходжкина

Рекомендуемая доза в сочетании с химиотерапией (доксорубицин [A], винбластин [V] и дакарбазин [D] [AVD]) составляет 1,2 мг/кг, ее вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в первый и пятнадцатый день каждого 28‑дневного цикла из 6 циклов.

Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г‑КСФ) рекомендована всем взрослым пациентам, получающим комбинированную терапию первой линии, начиная с первой дозы (см. раздел «Особые указания»).

Необходимо принимать во внимание информацию, приведенную в инструкциях по медицинскому применению химиотерапевтических средств, которые вводят в сочетании с брентуксимабом ведотином для первой линии терапии пациентов с лимфомой Ходжкина.

Лимфома Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг для введения в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Лечение брентуксимабом ведотином следует начать после восстановления от аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 курсов терапии.

Рецидивирующая/рефрактерная лимфома Ходжкина

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Рекомендуемая начальная доза для повторного лечения взрослых пациентов с предыдущим ответом на терапию брентуксимабом ведотином составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Лечение также можно начать с последней переносимой дозы.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

При достижении стабилизации заболевания или ответа на терапию в виде частичной или полной ремиссии пациент должен пройти как минимум 8, но не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год).

сАККЛ или другие CD30+ ПТКЛ, включая ангиоиммунобластную Т‑клеточную лимфому и ПТКЛ‑БДУ

Рекомендуемая доза в сочетании с химиотерапией (циклофосфамид [C], доксорубицин [H] и преднизолон [P]; [CHP]) составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели продолжительностью 6–8 циклов.

Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г‑КСФ) рекомендована всем взрослым пациентам, получающим комбинированную терапию первой линии сАККЛ или других CD30+ ПТКЛ, включая ангиоиммунобластную Т‑клеточную лимфому и ПТКЛ без дополнительных уточнений, начиная с первой дозы (см. раздел «Особые указания»).

Необходимо принимать во внимание информацию, приведенную в инструкциях по медицинскому применению химиотерапевтических средств, которые вводят в сочетании с брентуксимабом ведотином для терапии первой линии сАККЛ или других CD30‑положительных ПТКЛ, включая ангиоиммунобластную Т‑клеточную лимфому и ПТКЛ без дополнительных уточнений.

Рецидивирующая/рефрактерная сАККЛ

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Рекомендуемая начальная доза для повторного лечения взрослых пациентов с предыдущим ответом на терапию брентуксимабом ведотином составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Лечение также можно начать с последней переносимой дозы.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или нежелательной неприемлемой токсичности.

При достижении стабилизации заболевания или ответа на терапию в виде частичной или полной ремиссии пациент должен пройти как минимум 8, но не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год).

Т‑клеточная лимфома кожи

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Пациенты с ТКЛК должны пройти до 16 курсов терапии.

Общие указания

Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

Перед каждым введением дозы брентуксимаба ведотина должен проводиться клинический анализ крови.

Пациенты должны находиться под наблюдением во время и после инфузии.

Расчет дозы

Вычисление общего объема (мл) раствора препарата для дальнейшего разведения:

Вычисление требуемого количества флаконов препарата:

Таблица 1. Примеры вычислений для пациентов, получающих рекомендованные дозы 1,8 мг/кг, 1,2 мг/кг или 0,9 мг/кг с массой тела от 60 кг до 120 кг^а

^а В этой таблице приведены примерные расчеты для взрослых пациентов.

^б Для разведения в 150 мл раствора и введения методом внутривенной инфузии в течение 30 минут.

^в Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

Коррекция дозы

Нейтропения

Если в процессе лечения обнаруживается нейтропения, для ее контроля следует увеличить интервалы между дозами. Соответствующие рекомендации по дозированию приведены в Таблице 2 (см. раздел «Особые указания»).

Таблица 2. Рекомендации по дозированию при нейтропении

^а Классификация основана на «Общей терминологии критериев нежелательных реакций» (CTCAE) в. 3.0 Национального Онкологического Института (NCI).

^б При развитии лимфопении 3 и 4 степени тяжести пациенты могут продолжать лечение без изменений.

Периферическая нейропатия

При возникновении или усугублении периферической сенсорной или моторной нейропатии в период лечения необходимо следовать следующим рекомендациям по дозированию (Таблица 3).

Таблица 3. Рекомендации по дозированию при впервые выявленной или прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии

^а Классификация основана на «Общей терминологии критериев нежелательных реакций» (CTCAE) в. 3.0 Национального Онкологического Института (NCI).

Особые группы пациентов

Почечная и печеночная недостаточность

Комбинированная терапия. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений. Отсутствует опыт клинических исследований использования брентуксимаба ведотина в сочетании с химиотерапией у пациентов с почечной недостаточностью, когда сывороточный креатинин ≥2,0 мг/дл и/или клиренс креатинина или расчетный клиренс креатинина ≤40 мл/мин.

Следует избегать применения брентуксимаба ведотина в сочетании с химиотерапией у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, получающих брентуксимаб ведотин в комбинации c AVD, рекомендуемая стартовая доза составляет 0,9 мг/кг для введения в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени, получающих брентуксимаб ведотин в комбинации с CHP, рекомендуемая стартовая доза составляет 1,2 мг/кг для введения в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Отсутствует опыт клинических исследований использования брентуксимаба ведотина в сочетании с химиотерапией у пациентов с печеночной недостаточностью, когда общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает верхний предел нормы (ВПН) (за исключением синдрома Жильбера) или активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ) или аланинаминотрансферазы (АлАТ) более чем в 3 раза превышает ВПН, либо активность АсАТ или АлАТ более чем в 5 раз превышает ВПН, если данное повышение может быть обосновано поражением печени лимфомой Ходжкина.

Следует избегать применения брентуксимаба ведотина в сочетании с химиотерапией у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Монотерапия. Рекомендуемая стартовая доза для лечения пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений.

Рекомендуемая стартовая доза для лечения пациентов с печеночной недостаточностью составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендации по дозированию для пациентов в возрасте 65 лет и старше соответствуют таковым для взрослых пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).

Детская популяция

Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 18 лет не были установлены. Доступные данные клинических исследований описаны в разделах «Побочное действие» и «Фармакологические свойства», однако рекомендаций по дозировке не может быть сделано.

Приготовление инфузионного раствора

Общие меры предосторожности

Во время использования препарата необходимо соблюдать асептические условия.

Инструкция по приготовлению восстановленного раствора

1.      Содержимое одного флакона для одноразового применения необходимо растворить в 10,5 мл стерильной воды для инъекций, чтобы получить раствор объемом 11 мл (включая растворенные твердые частицы) с конечной концентрацией брентуксимаба ведотина 5 мг/мл. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.

2.      Осторожно повернуть флакон для облегчения растворения.

НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.

3.      Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель pH должен быть равен 6,6.

4.      Восстановленный раствор необходимо осмотреть на предмет отсутствия посторонних механических включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски, раствор необходимо уничтожить.

Инструкция по приготовлению раствора для введения

Необходимое количество восстановленного раствора препарата следует извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет, рекомендуемый объем которого 150 мл, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), чтобы получить конечную концентрацию препарата, равную 0,4–1,2 мг/мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора препарата.

НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.

Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или внутривенной инфузионной системе. Инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), или с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Инфузию препаратом проводят немедленно после приготовления раствора.

Общее время хранения раствора от момента растворения до получения инфузии пациентом не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, т. к. препарат не содержит консервантов.

Способ применения

Рекомендуемую дозу препарата вводят в виде инфузии в течение 30 минут.

Инструкции по растворению и разведению перед введением препарата приведены в подразделе «Приготовление инфузионного раствора».

Не допускается вводить раствор препарата с помощью внутривенного струйного или болюсного введения.

Раствор препарата следует вводить через отдельный внутривенный катетер, при этом его нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Противоопухолевое средство - антитела моноклональные.

1 флакон содержит:

Действующее вещество:

Брентуксимаб ведотин [конъюгат, состоящий из CD30‑направленного моноклонального антитела (cAC10), ковалентно-связанного с монометилауристатином E (MMAE) (SGD‑1006)] 50 мг*;

Вспомогательные вещества:

Лимонной кислоты моногидрат 2,1 мг, натрия цитрата дигидрат 56,1 мг, α,α‑трегалозы дигидрат 700 мг, полисорбат 80 2,0 мг.

* Количество брентуксимаба ведотина, включая избыток 10%, составляет 55 мг.

После восстановления каждый мл раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина.

Лечение ранее не получавших терапию взрослых пациентов с классической CD30+ лимфомой Ходжкина IV стадии в сочетании с доксорубицином, винбластином и дакарбазином.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной CD30+ лимфомой Ходжкина после аутологичной трансплантации стволовых клеток или после минимум двух линий предшествующей терапии, когда аутологичная трансплантация стволовых клеток или комбинированная химиотерапия не рассматриваются как вариант лечения.

Лечение взрослых пациентов с CD30+ лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания* после аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Лечение ранее не получавших терапию взрослых пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой (сАККЛ) или другими CD30+ периферическими Т‑клеточными лимфомами (ПТКЛ), включая ангиоиммунобластную Т‑клеточную лимфому и периферическую Т‑клеточную лимфому без дополнительных уточнений (ПТКЛ‑БДУ), в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (CHP).

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

Лечение взрослых пациентов с CD30+ Т‑клеточной лимфомой кожи после минимум одной линии предшествующей системной терапии.

* Факторами повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания являются:

-        лимфома Ходжкина, резистентная к первой линии терапии;

-        рецидив или прогрессирование лимфомы Ходжкина в течение 12 месяцев после окончания первой линии терапии;

-        наличие экстранодального поражения, включая распространение нодальных масс в жизненно-важные органы, при рецидиве до аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

-        Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

-        совместное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином вследствие возникновения легочной токсичности;

-        беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны);

-        почечная недостаточность тяжелой степени (при комбинированной терапии);

-        печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (при комбинированной терапии).

С осторожностью

-        Печеночная недостаточность легкой степени (комбинированная терапия);

-        почечная недостаточность тяжелой степени и печеночная недостаточность (монотерапия).

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости предохранения от беременности при лечении брентуксимабом ведотином, и должны использовать два метода эффективной контрацепции в период применения брентуксимаба ведотина, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. В случае возникновения беременности во время лечения брентуксимабом ведотином, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной угрозе для плода.

Беременность

Данные, касающиеся применения брентуксимаба ведотина у беременных женщин, отсутствуют. Применение препарата в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Нет данных в отношении экскреции препарата или его метаболитов вместе с грудным молоком. Риск для младенца не может быть исключен. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Мужская фертильность

Неизвестно, оказывает ли использование препарата влияние на сперматогенез человека. В ходе доклинических исследований была выявлена тестикулярная токсичность, которая может повлечь изменение мужской фертильности. Установлено наличие анеугенных эффектов у MMAE. Мужчинам, планирующим лечение брентуксимабом ведотином, рекомендуется перед началом терапии сдать на хранение образцы спермы. Мужчинам, проходящим лечение брентуксимабом ведотином, а также в течение 6 месяцев после введения последней дозы препарата, рекомендуется использовать подходящий метод барьерной контрацепции, и не рекомендуется планировать зачатие ребенка.

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности — MedDRA) (см. Таблицу 4). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 4. Нежелательные реакции, зарегистрированные после применения препарата

^а Представлены группировочные термины предпочтительного употребления.

^б О токсическом эпидермальном некролизе в условиях комбинированной терапии не сообщалось.

^в Экстравазация может привести к покраснению кожи, боли, припухлости, образованию волдырей, шелушению или целлюлиту в месте инфузии или вокруг него.

Выборочное описание нежелательных реакций

Нейтропения и фебрильная нейтропения

Монотерапия. Нейтропения привела к задержке введения очередных инфузий у 13% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. Нейтропению 3 степени тяжести зарегистрировали у 13% пациентов, а нейтропению 4 степени тяжести — у 5% пациентов. Одному пациенту потребовалось снижение дозы, и 1 пациент прекратил терапию из-за развития нейтропении.

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться тяжелая и пролонгированная (≥1 недели) нейтропения, и это может увеличить риск развития тяжелых инфекций. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована менее чем у 1% пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). В исследованиях II фазы средняя продолжительность нейтропении 3 или 4 степени тяжести была ограничена (1 неделя), у 2% пациентов наблюдалась нейтропения 4 степени тяжести, продолжавшаяся ≥7 дней. Менее чем у половины пациентов II фазы нейтропения 3 или 4 степени тяжести была причиной временного развития инфекции, большинство пациентов с ассоциированными инфекциями имели нейтропению 1 или 2 степени тяжести.

Комбинированная терапия. Развитие нейтропении стало причиной отсрочки введения дозы у 19% пациентов, участвовавших в клиническом исследовании брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии. Сообщалось, что у 17% пациентов развилась нейтропения 3 степени тяжести, а у 41% пациентов — нейтропения 4 степени тяжести. 2% пациентов нуждались в снижении дозы препарата, и менее 1% пациентов прекратили принимать один или более препарат исследования по причине развития нейтропении.

О развитии фебрильной нейтропении сообщалось у 20% пациентов, которые не получили первичную профилактику Г‑КСФ (см. раздел «Способ применения и дозы»). Среди пациентов, которые получили первичную профилактику Г‑КСФ, частота фебрильной нейтропении составила 13%.

Тяжелые и оппортунистические инфекции

Монотерапия. В ходе клинических исследований тяжелые и оппортунистические инфекции возникли у 10% пациентов, сепсис или септический шок возникли у менее чем 1% пациентов. К наиболее часто регистрируемым оппортунистическим инфекциям относятся опоясывающий лишай и простой герпес.

Комбинированная терапия. В клинических исследованиях брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии серьезные инфекции, включая оппортунистические инфекции, наблюдались у 15% пациентов; сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок или бактериемия — у 4% пациентов. Среди оппортунистических инфекций наиболее часто сообщалось о герпес‑вирусных инфекциях.

Периферическая нейропатия

Монотерапия. При проведении клинических исследований нейропатия, требующая немедленного лечения, возникла у 57% пациентов, периферическая моторная нейропатия — у 13% пациентов. Возникновение периферической нейропатии привело к прекращению терапии у 15% пациентов, к снижению дозы у 15% пациентов, а также к задержке введения очередной дозы у 16% пациентов. У пациентов с периферической нейропатией среднее время возникновения заболевания составило 12 недель. Средняя длительность терапии у пациентов, прервавших лечение в связи с возникновением периферической нейропатии, составила 11 курсов.

В исследованиях II фазы, а также в рандомизированных исследованиях монотерапии III фазы, среди пациентов с периферической нейропатией средняя продолжительность наблюдения от окончания лечения до проведения последней оценки варьировалась от 48,9 до 98 недель. На момент проведения последней оценки у большинства пациентов (от 82 до 85%) с периферической нейропатией было отмечено исчезновение или облегчение симптомов периферической нейропатии. Средняя продолжительность периода от начала до разрешения или облегчения симптомов для всех нежелательных реакций варьировалась от 16 до 23,4 недель.

Среди пациентов с рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ, получавших брентуксимаб ведотин, у большинства (80%) также наступало исчезновение или улучшение симптомов периферической нейропатии на момент проведения последней оценки.

Комбинированная терапия. В клиническом исследовании брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии с AVD развившаяся на фоне лечения нейропатия зафиксирована у 67% пациентов; периферическая моторная нейропатия — у 11% пациентов. Периферическая нейропатия привела к отмене лечения у 7% пациентов, к снижению дозы препарата — у 21% пациентов, к отсрочке введения дозы — у 1% пациентов. У пациентов с развившейся периферической нейропатией медиана времени возникновения периферической нейропатии составила 8 недель. Пациенты получили в среднем 8 циклов по схеме брентуксимаб ведотин + AVD (A + AVD) до отмены одного или более препаратов по причине развития периферической нейропатии.

Среди пациентов с развившейся периферической нейропатией средний период последующего наблюдения от момента завершения лечения до последней оценки составил примерно 286 неделю. К моменту последней оценки у большинства пациентов (86%), у которых развилась периферическая нейропатия, наблюдалось разрешение или улучшение симптомов периферической нейропатии. Среднее время от начала заболевания до разрешения или улучшения симптомов периферической нейропатии составило 17 недель (диапазон от 0 до 283 недель).

В клиническом исследовании препарата брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии с CHP развившаяся на фоне лечения нейропатия зафиксирована у 52% популяции; периферическая моторная нейропатия — у 9% пациентов. Периферическая нейропатия привела к отмене лечения у 1% пациентов, к снижению дозы препарата — у 7% пациентов, к отсрочке введения дозы — у <1% пациентов. У пациентов с развившейся периферической нейропатией медиана времени возникновения периферической нейропатии составила 9,1 недель. Пациенты, которые прервали лечение по причине развития периферической нейропатии, получили в среднем 5 циклов по схеме брентуксимаб ведотин + CHP (A + CHP) до отмены одного или более препаратов.

Среди пациентов с развившейся периферической нейропатией средний период последующего наблюдения от момента завершения лечения до последней оценки составил примерно 177 недель. К моменту последней оценки у 64% пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, наблюдалось разрешение или улучшение симптомов периферической нейропатии. Среднее время от начала заболевания до разрешения или улучшения симптомов периферической нейропатии составило 19 недель (диапазон от 0 до 205 недель).

Инфузионные реакции

Монотерапия. Инфузионные реакции, такие как головная боль, кожная сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, кожный зуд и кашель зарегистрированы у 12% пациентов. Были зарегистрированы случаи развития анафилаксии (см. раздел «Особые указания»). Симптомы анафилаксии, помимо прочих, могут включать: крапивницу, ангионевротический отек, гипотензию и бронхоспазм.

Комбинированная терапия. Инфузионные реакции, такие как головная боль, сыпь, боли в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд, кашель, боль в месте введения и лихорадка были зарегистрированы у 8% пациентов. Получены сообщения о возникновении анафилактических реакций (см. раздел «Особые указания»). Симптомы анафилактической реакции могут включать, в числе прочего, крапивницу, ангионевротический отек, гипотензию и бронхоспазм.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований у пациентов периодически определяли антитела к брентуксимабу ведотину, используя для этого чувствительный электрохемилюминесцентный иммуноанализ. У пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину отмечали более высокую частоту возникновения реакций на инфузионную терапию в сравнении с пациентами, у которых отмечалась преходящая положительная или отрицательная реакция.

Появление антител к брентуксимабу ведотину не коррелировало с клинически значимым снижением сывороточных уровней брентуксимаба ведотина, и не приводило к снижению эффективности брентуксимаба ведотина. В то время как появление антител к брентуксимабу ведотину не обязательно приводило к развитию инфузионных реакций, частота их развития была выше в группе пациентов с постоянным наличием таких антител, по сравнению с группой пациентов, в крови которых отмечалось преходящее наличие таких антител или они не определялись вообще.

Монотерапия. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста с подтвержденным наличием антител к брентуксимабу ведотину. Антитела к брентуксимабу ведотину постоянно выявлялись у двух пациентов детского возраста старше 12 лет и не были обнаружены ни у одного пациента младше 12 лет.

Комбинированная терапия. У 4 из 59 пациентов старше 12 лет отмечалось преходящее наличие антител к брентуксимабу ведотину, и ни у одного пациента не было постоянного наличия таких антител. Из-за небольшого числа пациентов, у которых была отмечена преходящая положительная реакция, наличие антител к брентуксимабу ведотину не приводило к снижению эффективности брентуксимаба ведотина.

Детская популяция

Монотерапия. В ходе клинических исследований, в которых принимали участие пациенты в возрасте 7–17 лет (n = 36) с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина и сАККЛ, не было выявлено никакой новой информации, связанной с безопасностью брентуксимаба ведотина.

Комбинированная терапия. Безопасность оценивали в открытом многоцентровом исследовании с участием 59 детей в возрасте от 6 до 17 лет с классической CD30+ лимфомой Ходжкина на поздней стадии, ранее не получавших лечения, в сочетании с химиотерапией. В этом исследовании не было сообщено о новых проблемах безопасности. Наиболее распространенной серьезной нежелательной реакцией, о которой сообщалось в этом исследовании, была фебрильная нейтропения (17%). Профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г‑КСФ) рассматривалась по усмотрению врача. Случаи периферической невропатии (в соответствии со стандартизированным запросом MedDRA) были зарегистрированы у 24% педиатрических пациентов в этом исследовании.

Пациенты пожилого возраста

Монотерапия. Профиль безопасности у пожилых пациентов соответствовал таковому у взрослых пациентов.

Комбинированная терапия. У взрослых пациентов (≥60 лет) частота нежелательных явлений была аналогичной в группах лечения. Сообщалось о более серьезных нежелательных явлениях и коррекции дозы (включая отсрочку введения дозы, снижение дозы и отмену препарата) в группе пожилых пациентов по сравнению с общей исследуемой популяцией.

Пожилой возраст являлся фактором риска фебрильной нейтропении у пациентов обеих групп. У пожилых пациентов, которые получили первичную профилактику Г‑КСФ, частота нейтропении и фебрильной нейтропении была ниже, чем у пациентов, которые не получили первичную профилактику Г‑КСФ.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в том числе не перечисленных в данной инструкции по медицинскому применению.

Не существует известного антидота для нейтрализации последствий передозировки брентуксимабом ведотином. В случае передозировки пациент должен быть помещен под строгое наблюдение для выявления нежелательных реакций, в частности, нейтропении, наряду с этим должно быть проведено симптоматическое лечение.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, может произойти реактивация вируса Джона Каннингема (JC‑вируса), приводящая к развитию прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и смерти. Случаи развития ПМЛ были зарегистрированы у пациентов, проходящих указанное лечение после нескольких предшествующих химиотерапевтических схем. Синдром ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, возникающее в результате реактивации латентного JC‑вируса, часто заканчивается летальным исходом.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов, которые могут быть предвестниками ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Рекомендуемая схема определения ПМЛ включает консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию головного мозга с контрастом на основе гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на присутствие ДНК JC‑вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсию головного мозга при симптомах наличия JC‑вируса. Отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Дальнейшее наблюдение и оценка являются обоснованными, если альтернативный диагноз не был установлен. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза ПМЛ.

Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, предполагающим развитие ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы).

Панкреатит

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи острого панкреатита, в том числе с летальными исходами.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления впервые появившейся или усиливающейся боли в области живота, которая может быть признаком острого панкреатита. Обследование больного может включать медицинский осмотр, лабораторный анализ на сывороточную амилазу и сывороточную липазу и визуализацию органов брюшной полости с помощью ультразвукового исследования или других подходящих методов диагностики. В случае подозрения на острый панкреатит назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза острого панкреатита.

Легочная токсичность

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, наблюдались случаи легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальную болезнь легких, а также острый респираторный дистресс‑синдром взрослых (ОРДСВ), в некоторых случаях с летальным исходом. Хотя не было установлено взаимосвязи легочной токсичности с брентуксимабом ведотином, риск развития данной нежелательной реакции по причине применения брентуксимаба ведотина исключать нельзя. При выявлении или усугублении легочных симптомов (например, кашель, диспноэ), необходимо провести соответствующую диагностическую оценку и лечение пациентов. Необходимо решить вопрос о продолжении терапии брентуксимабом ведотином с момента обследования пациента до симптоматического улучшения состояния.

Тяжелые и оппортунистические инфекции

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы тяжелые инфекции, такие как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок (в том числе с летальными исходами), опоясывающий лишай, реактивация цитомегаловируса, и оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония и кандидозный стоматит. Для выявления возможных тяжелых и оппортунистических инфекций пациенты должны находиться под строгим наблюдением в период лечения.

Инфузионные реакции

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы немедленные и отсроченные инфузионные реакции, в том числе анафилактические.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии.

При развитии анафилактической реакции введение брентуксимаба ведотина должно быть немедленно остановлено, а дальнейшее лечение данным препаратом прекращено. Должны быть приняты соответствующие терапевтические меры для купирования реакции.

При развитии инфузионных реакций введение препарата должно быть немедленно прекращено, и должны быть приняты необходимые терапевтические меры для купирования реакций. После разрешения симптомов инфузия может быть продолжена с меньшей скоростью. Пациентам, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции, перед введением препарата рекомендуется принять предупредительные меры. Премедикация может включать парацетамол, антигистаминное средство или кортикостероид.

Инфузионные реакции чаще встречаются и наиболее выражены у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину (см. раздел «Побочное действие»).

Синдром лизиса опухоли

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, был зарегистрирован синдром лизиса опухоли. Пациенты со стремительно пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли имеют повышенный риск развития синдрома лизиса опухоли. Эти пациенты должны находиться под строгим контролем, их лечение должно проводиться в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Лечение синдрома лизиса опухоли включает активное восполнение жидкости в организме, контроль функции почек, коррекцию нарушений электролитного баланса, антигиперурикемическую терапию, а также симптоматическую терапию.

Периферическая нейропатия

Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать развитие периферической нейропатии, сенсорной и моторной. Периферическая нейропатия, вызванная введением брентуксимаба ведотина, как правило, является эффектом кумулятивного воздействия этого лекарственного препарата, и, в большинстве случаев, обратима. В ходе клинических исследований у большинства пациентов наблюдалось облегчение или разрешение симптомов. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нейропатии, например гипестезии, гиперестезии, парестезии, дискомфорта, ощущения жжения, нейропатической боли или слабости. В случае развития или усугубления симптомов периферической нейропатии может потребоваться задержка или коррекция дозы препарата вплоть до прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематологическая токсичность

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться анемия 3 или 4 степени, тромбоцитопения и пролонгированная (≥1 недели) нейтропения 3 или 4 степени. У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, была зарегистрирована фебрильная нейтропения. Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением препарата. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков лихорадки. В случае развития нейтропении 3 или 4 степени, необходимо изменить дозу препарата вплоть до прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фебрильная нейтропения

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, была зарегистрирована фебрильная нейтропения (лихорадка неясного генеза без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном количестве нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л, температуре тела >38,5 °C). Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением препарата. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет возникновения лихорадки и при развитии фебрильной нейтропении проводить ее лечение в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Пожилой возраст являлся фактором риска для развития фебрильной нейтропении при применении препарата совместно с AVD или CHP. Если брентуксимаб ведотин назначается совместно с AVD или CHP, первичная профилактика Г‑КСФ рекомендована всем взрослым пациентам независимо от их возраста, начиная с первой дозы.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи развития тяжелых кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Сообщалось о летальных исходах при развитии синдрома Стивенса‑Джонсона и токсического эпидермального некролиза. В случае развития синдрома Стивенса‑Джонсона, токсического эпидермального некролиза или лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами лечение брентуксимабом ведотином должно быть прекращено, а также должны быть приняты соответствующие терапевтические меры.

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы осложнения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, энтероколит, нейтропенический колит, эрозия, язва, перфорация и кровотечение, в некоторых случаях с летальным исходом. При появлении новых или ухудшении ранее наблюдавшихся симптомов со стороны ЖКТ необходимо провести немедленное диагностическое обследование и начать адекватную терапию.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы проявления гепатотоксичности в виде изолированного повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Также зарегистрированы серьезные случаи развития гепатотоксичности, в том числе с летальным исходом.

Наличие заболеваний печени в анамнезе, сопутствующие заболевания и совместный прием лекарственных препаратов могут повышать риск развития гепатотоксичности.

Функция печени должна быть оценена у пациентов перед началом терапии и регулярно контролироваться в течение всего времени проведения терапии брентуксимабом ведотином (см. раздел «Побочное действие»). При наличии у пациента признаков гепатотоксичности необходимо отложить терапию брентуксимабом ведотином, изменить дозу препарата или прекратить терапию.

Гипергликемия

Гипергликемия была зарегистрирована в клинических исследованиях у пациентов с увеличенным индексом массы тела, как с наличием, так и с отсутствием сахарного диабета в анамнезе. Вне зависимости от анамнеза уровень сывороточной глюкозы должен контролироваться у всех пациентов с зарегистрированным случаем развития гипергликемии. Таким пациентам должно быть назначено соответствующее противодиабетическое средство.

Экстравазация места инфузии

Были зарегистрированы случаи возникновения экстравазации во время внутривенной инфузии. Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется внимательно следить за местом инфузии на предмет возможной инфильтрации во время введения препарата.

Почечная и печеночная недостаточность

Опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью ограничен. Имеющиеся данные показали, что клиренс MMAE может быть нарушен при тяжелой степени почечной недостаточности, печеночной недостаточности, а также при низких концентрациях сывороточного альбумина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

CD30+ ТКЛК

Величина эффекта лечения у пациентов с подтипами CD30+ ТКЛК, помимо грибовидного микоза и первичной АККЛ кожи, не ясна ввиду отсутствия доказательств высокого уровня. В двух несравнительных исследованиях II фазы брентуксимаба ведотина активность в отношении заболевания продемонстрирована при подтипах синдрома Сезари, лимфоматоидного папулеза и при ТКЛК смешанной гистологии. Эти данные свидетельствуют о том, что эффективность и безопасность можно экстраполировать на другие подтипы CD30+ ТКЛК. Тем не менее, брентуксимаб ведотин следует использовать с осторожностью у других пациентов с CD30+ ТКЛК, после тщательной индивидуальной оценки потенциального соотношения «польза/риск».

Содержание натрия в качестве вспомогательного вещества

Лекарственный препарат содержит 13,2 мг натрия/флакон, что эквивалентно 0,7% рекомендованного ВОЗ максимального уровня потребления натрия для взрослых, который составляет 2 г натрия в сутки.

Для одноразового использования.

Перед использованием внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с национальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат может оказывать умеренное воздействие на способность управления транспортными средствами и использования различных механизмов вследствие возможности развития побочных реакций (таких как головокружение), приведенных в настоящей инструкции по применению.

Масса или порошок белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор — от бесцветного до желтоватого, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.