Ксалкори капсулы 250 мг 60 шт. в Бородино

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Перед применением препарата Ксалкори^® у пациентов с НМЛР необходима оценка экспрессии опухолью ALK или ROS1, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.

Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор, пока имеется положительный эффект от терапии.

В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 ч или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 ч). Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба, при необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 250 мг 2 раза в сутки. При необходимости снижения дозы для пациентов, получающих терапию кризотинибом в дозе 250 мг 2 раза в сутки, доза кризотиниба должна быть уменьшена, как указано ниже.

Первое снижение дозы: Ксалкори^® 200 мг 2 раза в сутки.

Второе снижение дозы: Ксалкори^® 250 мг 1 раза в сутки.

Полная отмена препарата при непереносимости Ксалкори^® 250 мг 1 раз в сутки.

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2. Для пациентов, получающих терапию в дозе ниже, чем 250 мг 2 раза в сутки, рекомендации приведены в таблицах 1 и 2 соответственно.

Таблица 1

Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичности¹

¹За исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).

²Критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events).

³При развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2-й степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 4-й степени тяжести требуют полной отмены терапии.

⁴Для пациентов, получающих терапию в дозе 250 мг 1 раз в сутки, или для тех пациентов, чья доза была снижена до 250 мг 1 раз в сутки, следует отменить препарат в период проведения оценки.

Таблица 2

Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности

¹Критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

²При развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1-й степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 3-й или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.

³Для пациентов, получающих терапию в дозе 250 мг 1 раз в сутки, или для тех пациентов, чья доза была снижена до 250 мг 1 раз в сутки, следует отменить препарат в период проведения оценки.

⁴Не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.

⁵Частота сердечных сокращений менее 60 уд/ мин.

⁶Постоянная отмена препарата для восстановления.

Нарушение функции печени. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени должен применяться с осторожностью. Среди пациентов с распространенным раком и нарушением функции печени различной степени тяжести по классификации Национального института рака (НИР), получающих терапию многократными дозами кризотиниба, было проведено исследование влияния нарушения функции печени на фармакокинетику и безопасность кризотиниба. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (АСТ >ВГН и общий билирубин ≤ВГН или АСТ и общий билирубин >ВГН, но ≤1,5 раза относительно ВГН) коррекция начальной дозы кризотиниба не требуется, т.к. системное воздействие кризотиниба сравнимо с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией печени, получающих такую же дозу кризотиниба 250 мг два раза в сутки. Для пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (АСТ и общий билирубин >1,5 раза относительно ВГН и ≤3 раза относительно ВГН) рекомендованная начальная доза составляет 250 мг один раз в сутки, т.к. применение кризотиниба в дозировках, превышающих 250 мг один раз в сутки не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и подобная схема применения препарата может привести к повышению системного воздействия кризотиниба до сверхтерапевтического уровня.

Нарушение функции почек. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 60–90 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30–60 мл/мин) степени тяжести. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори^® до 250 мг 1 раз в сутки. После приема препарата как минимум в течение 4 недель дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза в сутки (см. «Фармакокинетика»).

Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

ALK-позитивный или ROS1-позитивный распространенный немелкоклеточный рак легкого.

гиперчувствительность к кризотинибу или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

нарушение функции печени;

повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН;

нарушение функции почек тяжелой степени или пациенты, находящихся на гемодиализе;

одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами проферментов CYP3A, а также субстратами изоферментов CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. «Взаимодействие»);

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью: пациенты, имеющие в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенные к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающие лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. «Особые указания»); нарушение функции печени; одновременное применение с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. «Взаимодействие»).

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения кризотиниба при беременности не проводились.

Кризотиниб может вызвать поражение плода при применении в период беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в период терапии и не менее чем 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста или их партнеры, принимающие Ксалкори^®, должны использовать адекватные методы контрацепции.

При применении препарата Ксалкори^® при беременности или наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное вскармливание, в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.

В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.

Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гепатотоксичность, ИЗЛ или пневмонит и удлинение интервала QT. Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥25% пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз и повышенная утомляемость, головокружение и нейропатия.

Частота нежелательных реакции представлена по следующей классификации: очень часто (10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — брадикардия (в т.ч. синусовая), снижение частоты сердечных сокращений, удлинение интервала QT на ЭКГ, обморок.

Со стороны органов чувств: очень часто — нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто — диспепсия; нечасто — печеночная недостаточность, перфорация желудочно-кишечного тракта.

Лабораторные показатели: очень часто — повышение активности печеночных трансаминаз¹ (АЛТ, ACT, гамма-глутамилтрансферазы), нарушение функции печени; часто — повышение активности ЩФ; нечасто —  печеночная недостаточность.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец; часто — лимфопения, анемия, снижение уровня гемоглобина; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита; часто — гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в т.ч. моторная, сенсорная нейропатия и мотосенсорная нейропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полинейропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто — ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень часто — сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс почки, повышение концентрации креатинина в крови, снижение почечного клиренса креатинина.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие: очень часто — отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — снижение концентрации тестостерона в крови (гипогонадизм, вторичный гипогонадизм).

¹ Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых 2 месяцев терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидив изменений не регистрировался.

Лечение: следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба неизвестен.

Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований, частота данного осложнения составляет менее 1%. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью.

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита.

Данное состояние развивалось, в общем, в течение 3 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб должен быть отменен.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в т.ч. диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 недель приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаи необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксированы не были.

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести. Тошнота и рвота в среднем развиваются в течение 3 дней, а их частота снижалась после 3 недель терапии.

Диарея и запор в среднем развиваются в течение 13 и 17 дней соответственно. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в т.ч. активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии, затем с периодичностью не реже одного раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2-й, 3-й или 4-й степени токсичности по классификации CTCAE. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3-й или 4-й степени по классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы». Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT. Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на частоту сердечных сокращений может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение артериального давления) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений (например, бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, такие как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

На фоне приема кризотиниба были отмечены случаи развития кистозного поражения почек. У этих пациентов не наблюдалось клинически значимых отклонений в анализах мочи или нарушения функции почек, однако у некоторых пациентов отмечалось распространение кисты за пределы почечной капсулы. При развитии кистозного поражения почек рекомендуется мониторинг, включающий в себя лабораторные и функциональные методы обследования.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами. Исследования влияния препарата Ксалкори^® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. управление автомобилем, работа с движущимися механизмами).

Капсулы, 200 мг: твердые желатиновые №1, с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» на крышечке и «CRZ200» — на корпусе.

Капсулы, 250 мг: твердые желатиновые №0, с крышечкой и корпусом розового цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» на крышечке и «CRZ250» — на корпусе.

Содержимое капсул — белый или слегка желтоватый порошок.