Газива концентрат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг флакон 40 мл 1 шт. в Бузулуке

Инфузии препарата Газива следует проводить под тщательным наблюдением медицинского специалиста, имеющего опыт лечения анафилаксии, при наличии доступа к средствам для оказания экстренной помощи.
Препарат Газива вводят только в/в капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, т.к. препарат Газива не содержит противомикробных консервантов.
Разведение препарата Газива должно проводиться высококвалифицированным медицинским персоналом.
Для введения препарата Газива следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).
Препарат Газива в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл - 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.
Раствор препарата Газива нельзя замораживать и встряхивать.
Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)
Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (более 25х109/л) и/или почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО.
Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.

Особые группы пациентов
У пациентов пожилого и старческого возраста коррекция дозы не требуется.
Эффективность и безопасность препарата Газива у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
Коррекции дозы препарата Газива у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК более 30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена.
Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива в первом цикле ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1 и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2.
Из флакона следует отобрать 40 мл концентрата препарата Газива.
Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.
Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузий на предмет механических включений и изменения окраски.
С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре от +2 до +8 C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Приготовленный раствор препарата Газива физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре от +2 до +8 С, затем в течение 24 ч при комнатной температуре (меньше +30 С) и затем в течение не более 24 ч, во время которых должна быть завершена инфузия.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела.
Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевое средство, моноклональные антитела.
Форма выпуска и описание:
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей жидкости от бесцветного до слегка коричневатого цвета.

Противоопухолевый препарат.
Механизм действия
Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.
Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.
Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.
Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0.07×109/л) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.
Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.
Иммуногенность
Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (АТА) проводилось в различных временных точках. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с АТА, или негативного влияния на клинический ответ.
У 2 пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой из группы терапии препаратом Газива в комбинации с бендамустином и имевших положительные результаты при исходном определении антител человека к человеческим антителам (НАНА - HumanAnti-HumanAntibodies) развились инфузионные реакции. Образование НАНА к препарату Газива во время или после его применения не наблюдалось.
Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, методологии проведения анализа, концентрации препарата Газива/антител в сыворотке крови, сопутствующих препаратов и характера основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакокинетика
Всасывание
Обинутузумаб вводят в/в. Другие пути введения препарата не изучались. Рассчитанное значение медианы Cmax после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465.7 мкг/мл, а значение AUC за период применения AUC(t) составило 8961 мкгхд/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) - 539.3 мкг/мл и 10 956 мкгхд/мл соответственно.
Распределение
После в/в введения объем распределения в центральной камере (Vc) составляет 2.72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения Vc и Vd обинутузумаба при равновесном состоянии (Vss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.
Метаболизм
Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение
Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/сут и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/сут с медианой Т1/2 26.4 дня при ХЛЛ и 36.8 дня для иНХЛ.
Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
По данным популяционного анализа клиренс в равновесном состоянии и Vd у мужчин выше на 18% и 19% соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и Сmax в 6 цикле составили 11 282 мкгхд/мл и 578.9 мкг/мл у женщин и 8451 мкгхд/мл и 432.5 мкг/мл у мужчин соответственно; при иНХЛ медианы AUC и Сmax составили 13 172 мкгхд/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг×д/мл и 481.3 мкг/мл у мужчин соответственно), коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте старше 75 лет.
Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с легкой (КК 50-89 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Хронический лимфолейкоз:
- в комбинации с хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).
Фолликулярная лимфома:
- в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива у пациентов с фолликулярной лимфомой, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или после такого лечения.

Активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе;
почечная недостаточность с КК менее 30 мл/мин;
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены);
повышенная чувствительность (опосредуемая lgE) к обинутузумабу и к другим компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени; хронических и рецидивирующих инфекциях в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива и в течение 18 месяцев после окончания терапии.
Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат Газива во время беременности, до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.
Обинутузумаб выделается с грудным молоком у животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени.
Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с нарушением функции печени не установлены.
Применение при нарушениях функции почек
Коррекция дозы препарата Газива у пациентов с нарушением функции почек (КК более 30 мл/мин) не требуется.
Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с КК менее 30 мл/мин не установлена. Применение препарата пациентам с почечной недостаточностью с КК менее 30 мл/мин противопоказано.
Применение у детей
Применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы у пациентов пожилого и старческого возраста не требуется.

Хронический лимфолейкоз
Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с большей частотой (разница более 2%) на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, по сравнению с таковой на фоне терапии только хлорамбуцилом или на фоне комбинированной терапии хлорамбуцилом и ритуксимабом. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10 000), включая единичные случаи.
Травмы, отравления и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, фибрилляция предсердий.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции мочевыводящих путей, герпес слизистой оболочки полости рта, ринит*, назофарингит, фарингит.
Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.
Со стороны обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточная карцинома кожи.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея*; часто - запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция.
Со стороны показателей лабораторных и инструментальных исследований: часто - снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела.
Общие реакции: очень часто - повышение температуры тела.
*Частота сообщений о данных нежелательных реакциях отличалась менее чем на 2% у пациентов, получающих лечение препаратом Газива и хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами, получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.
Не выявлено фатальных нежелательных реакций, частота развития которых была бы выше на более 2% у пациентов, получающих лечение препаратом Газива и хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами, получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.
Неходжкинская лимфома
В подгруппе пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) профиль нежелательных реакций согласовывался с таковым в общей популяции пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ).
Нежелательные реакции, описанные в этом разделе (на основании популяции для оценки безопасности, состоявшей из 392 пациентов с иНХЛ, 81% из которых имели ФЛ), были выявлены во время индукционной терапии препаратом Газива в комбинации с бендамустином, поддерживающей монотерапии препаратом Газива и в период последующего наблюдения. 79.4% пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с бендамустином, получили все 6 циклов терапии препаратом Газива и 75.6% пациентов получили все 6 циклов терапии бендамустином по сравнению с 66.7% пациентов в группе бендамустина.
Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клиническом исследовании с большей частотой (разница ≥2%) на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с бендамустином во время индукционной терапии с последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива, по сравнению с индукционной терапией только бендамустином. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRAa.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10 000), включая единичные случаи.
Травмы, отравления и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции*.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения; часто - болезненность лимфатических узлов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердечная недостаточность.
Со стороны органа зрения: часто - гиперемия глаз.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - запор; часто - диспепсия, колит, геморрой.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит; часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, фарингит, легочная инфекция, грипп.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - боль в конечностях, боль в костях.
Нарушения психики: часто - депрессия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, недержание мочи.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - заложенность носа, ринорея.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, ночная потливость, экзема.
Общие реакции: очень часто - повышение температуры тела, астения; часто - боль в груди.
а Закодированные с помощью MedDRA нежелательные реакции, о которых сообщили исследователи (за исключением инфузионных реакций).
* Определяется как любое связанное нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 ч после инфузии.
Не выявлено фатальных нежелательных реакций, частота развития которых была бы выше на более 2% у пациентов, получающих индукционную терапию препаратом Газива и бендамустином, а затем поддерживающую монотерапию препаратом Газива, по сравнению с пациентами, получающими только бендамустин.
Во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива самыми частыми нежелательными реакциями были кашель (14.7%), инфекции верхних дыхательных путей (11.9%), нейтропения (10.5%), синусит (9.8%), диарея (8.4%), инфузионные реакции (8.4%), тошнота (7.7%), утомляемость (7.7%), бронхит (7%), артралгия (7%), назофарингит (6.3%), инфекция мочевыводящих путей (6.3%) и повышение температуры тела (5.6%). Самыми частыми нежелательными реакциями 3-5 степени тяжести были нейтропения (9.8%) и анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей (все с частотой 1.4%).

Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
Наиболее часто наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций (ИР): тошнота, озноб, понижение АД, повышение АД, повышение температуры тела, рвота, одышка, "приливы", головная боль, тахикардия и диарея.
Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы и сердца, таких как: бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и фибрилляция предсердий.
Хронический лимфолейкоз
Частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4 степени тяжести, сообщения о летальном исходе отсутствовали. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы препарата Газива (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4 степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива. Комплекс мер по предупреждению ИР позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени тяжести.
Неходжкинская лимфома
В цикле 1 общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива и бендамустин (55%), по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин (42%) (ИР 3-5 степени тяжести отмечались у 9% и 2% соответственно, сообщения о летальном исходе отсутствовали). У пациентов, получавших препарат Газива и бендамустин, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1 (38%) и постепенно снижалась в дни 2, 8 и 15 (25%, 7% и 4% соответственно).
Во время цикла 2 частота возникновения ИР была ниже у пациентов, получавших препарат Газива и бендамустин (24%), по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин (32%). Частота возникновения ИР при последующих введениях была сравнимой в обеих группах и снижалась по мере проведения каждого цикла. ИР также наблюдались у 8% пациентов во время периода поддерживающей терапии препаратом Газива. В целом у 3% пациентов развились ИР, приведшие к прекращению лечения препаратом Газива.
Нейтропения и инфекции
Хронический лимфолейкоз
Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40.7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была менее 1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).
Неходжкинская лимфома
Частота возникновения нейтропении в группе терапии препаратом Газива и бендамустином была выше по сравнению с группой, получавшей только бендамустин. Частота возникновения инфекций составляла 66% в группе терапии препаратом Газива и бендамустином и 57% в группе, получавшей только бендамустин (явления 3-5 степени тяжести отмечались у 18% и 17% соответственно, летальные исходы зарегистрированы у 3% и 4% соответственно). Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (3% в группе терапии препаратом Газива® и бендамустином) и нейтропении с поздним началом (7% в группе терапии препаратом Газива и бендамустином).
Тромбоцитопения
Хронический лимфолейкоз
Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составила 15.4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 ч после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.
Неходжкинская лимфома
Частота возникновения тромбоцитопении в группе терапии препаратом Газива и бендамустином была ниже (15%) по сравнению с группой, получавшей только бендамустин (24%). Частота геморрагических явлений (11% в группе терапии препаратом Газива и бендамустином, 10% в группе бендамустина) и геморрагических явлений 3-5 степени тяжести (5% в группе терапии препаратом Газива и бендамустином, 3% в группе бендамустина) была сравнима в обеих группах лечения, о летальных исходах не сообщалось.
Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Газива.
Реактивация вируса гепатита В
Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии препаратом Газива.
Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца
На фоне терапии препаратом Газива наблюдались случаи нарушения функции сердца, в т.ч. с летальным исходом.
Перфорация органов ЖКТ
Сообщалось о случаях перфорации органов ЖКТ у пациентов, получающих препарат Газива, преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы.
Изменения лабораторных показателей
Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии препарата Газива.