Фириалта таблетки 10 мг 28 шт. в Чаплыгине

Внутрь. Таблетки можно принимать, запивая стаканом воды, вне зависимости от приема пищи (см. «Фармакокинетика»). Таблетки не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. «Взаимодействие»).

Измельчение таблеток. Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Фириалта^® можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, например яблочным пюре, непосредственно перед пероральным применением (см. «Фармакокинетика»).

Режим дозирования

Рекомендуемая целевая доза составляет 20 мг финеренона один раз в день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг финеренона один раз в день.

Начало лечения

Необходимо измерить концентрацию калия в сыворотке крови и рСКФ, чтобы определить, можно ли начинать лечение финереноном и с какой начальной дозы.

Лечение финереноном можно начинать, если концентрация калия в сыворотке крови ≤4,8 ммоль/л. Для информации о частоте мониторинга калия в сыворотке крови см. ниже Продолжение лечения.

Если концентрация калия в сыворотке крови >4,8–5,0 ммоль/л, то можно рассмотреть вопрос о начале лечения финереноном с дополнительным мониторингом калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и концентрации калия в сыворотке крови (см. «Особые указания»).

Если концентрация калия в сыворотке крови >5,0 ммоль/л, то начинать лечение финереноном не следует (см. «Особые указания»).

Рекомендуемая начальная доза финеренона определяется на основании рСКФ и представлена в таблице 3.

Таблица 3

Начало лечения финереноном и рекомендуемая доза

Продолжение лечения

Необходимо повторно измерить концентрацию калия в сыворотке крови и рСКФ через 4 недели после начала или возобновления лечения финереноном или после увеличения дозы (см. таблицу 4), чтобы определить возможность продолжения лечения финереноном и коррекцию дозы.

После этого периодически и по мере необходимости следует повторно измерять концентрацию калия в сыворотке крови, в зависимости от характеристик пациента и концентрации калия в сыворотке крови (для дополнительной информации см. «Особые указания», «Взаимодействие»).

Таблица 4

Продолжение лечения финереноном и коррекция дозы

*Поддерживать дозу 10 мг один раз в день, если рСКФ снизилась более чем на >30% по сравнению с предыдущим измерением.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять, как только пациент заметит пропуск, но только в тот же день. Пациенту не следует принимать двойную дозу для восполнения пропущенной.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Начало лечения. У пациентов с рСКФ <25 мл/мин/1,73 м² не следует начинать лечение финереноном, поскольку клинические данные ограничены (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»).

Продолжение лечения. У пациентов с рСКФ ≥15 мл/мин/1,73 м² лечение финереноном может быть продолжено с коррекцией дозы в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови. рСКФ следует измерить через 4 недели после начала лечения, чтобы определить, можно ли увеличить начальную дозу до рекомендуемой суточной дозы 20 мг (см. Режим дозирования, Продолжение лечения и таблицу 4).

В связи с наличием ограниченных клинических данных лечение финереноном следует прекратить у пациентов, достигших стадии терминальной почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м²) (см. «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени не следует назначать финеренон (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»). Нет доступных данных.

Пациентам с умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется. Рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с индивидуальными особенностями пациента (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»).

Пациентам с легким нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется.

Сопутствующее медикаментозное лечение

У пациентов, принимающих финеренон одновременно с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4, добавками калия, триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом, необходимо рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с индивидуальными особенностями пациента. Решение о лечении финереноном необходимо принять на основании информации, указанной в таблице 4 (см. Режим дозирования, Продолжение лечения»).

Если пациентам необходимо принимать триметоприм или триметоприм/сульфаметоксазол, может потребоваться временное прекращение приема финеренона (для дополнительной информации см. «Фармакокинетика», «Особые указания»).

Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность финеренона при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Механизм действия

Финеренон является нестероидным селективным антагонистом минералокортикоидных рецепторов (МР), которые активируются альдостероном и кортизолом и регулируют транскрипцию генов. Его связывание с МР приводит к образованию специфического комплекса рецептора с лигандом, который блокирует набор транскрипционных коактиваторов, участвующих в экспрессии провоспалительных и профиброзных медиаторов.

Фармакодинамические эффекты

В FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях III фазы у взрослых пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и сахарным диабетом типа 2 (СД2), относительное снижение соотношения альбумина к креатинину в моче (ОАКр) с поправкой на плацебо у пациентов, рандомизированных для приема финеренона, составило 31 и 32% соответственно на 4-м месяце и ОАКр оставалось сниженным на протяжении обоих исследований.

В ARTS-DN, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании IIb фазы у взрослых пациентов с ХБП и СД2, относительное снижение ОАКр с поправкой на плацебо на 90-е сутки составило 25 и 38% у пациентов, получавших финеренон 10 и 20 мг один раз в сутки соответственно.

Электрофизиология сердца

Специальное исследование QT у 57 здоровых участников показало, что финеренон не влияет на реполяризацию сердца. Не было никаких указаний на удлинение QT/QTc после воздействия однократных доз финеренона 20 мг (терапевтических) или 80 мг (сверхтерапевтических).

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD изучали влияние финеренона по сравнению с плацебо на почки и сердечно-сосудистую систему (ССС) у взрослых пациентов с ХБП и СД2. Пациенты получали всю стандартную терапию, включая максимальную переносимую дозу ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА). Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и пациенты II–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца были исключены по причине рекомендации класса 1A для терапии антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМР).

В исследование FIDELIO-DKD включались пациенты, которые имели стойкую альбуминурию (от >30 до 5000 мг/г), расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 25 до 75 мл/мин/1,73 м² и концентрацию калия в сыворотке крови менее 4,8 ммоль/л при скрининге.

Первичной комбинированной конечной точкой в исследовании FIDELIO-DKD было время до развития почечной недостаточности (определяемой как длительный диализ или трансплантация почки, или устойчивое снижение рСКФ до <15 мл/мин/1,73 м² в течение как минимум 4 недель), устойчивое снижение рСКФ на 40% или более по сравнению с исходным значением в течение не менее 4 недель или смерть вследствие заболевания почек. Ключевой вторичной комбинированной конечной точкой было время наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нефатального инфаркта миокарда (ИМ), нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности.

В общей сложности 5674 пациента были случайным образом распределены для приема финеренона (N=2833) или плацебо (N=2841) и включены в анализ. Медиана наблюдения составила 2,6 года. Дозу финеренона можно было регулировать от 10 до 20 мг один раз в день в ходе исследования, главным образом на основе концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце из пациентов, получавших финеренон, 67% получали 20 мг один раз в день, 30% — 10 мг один раз в день и у 3% был перерыв в лечении.

После окончания исследования жизненный статус был получен у 99,7% пациентов. Исследуемая популяция на 63% состояла из европеоидов, 25% монголоидов и 5% негроидов. Средний возраст при включении в исследование составлял 66 лет, 70% пациентов были мужского пола. На исходном уровне среднее значение рСКФ составило 44,3 мл/мин/1,73 м², при этом у 55% пациентов рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², медиана ОАКр составляла 852 мг/г, а средняя концентрация гликированного гемоглобина A_1c (HbA_1c) составляла 7,7%, у 46% было атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, у 30% была ишемическая болезнь сердца, у 8% — сердечная недостаточность, а среднее АД составляло 138/76 мм. рт. ст. Средняя продолжительность СД2 на исходном уровне составляла 16,6 года, диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы у 47 и 26% пациентов соответственно. Исходно почти все пациенты принимали иАПФ (34%) или БРА (66%), 97% пациентов принимали один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин (64%), бигуаниды (44%), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) (7%), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (иНГЛТ-2) (5%). Другими лекарственными препаратами, которые чаще всего принимали в начале исследования, были статины (74%) и блокаторы кальциевых каналов (БКК) (63%).

Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для первичной комбинированной конечной точки и ключевой вторичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 1/таблицу 1 ниже). Эффект лечения для первичных и ключевых вторичных конечных точек в целом был однородным для разных подгрупп, независимо от региона, рСКФ, ОАКр, сАД и HbA_1c на исходном уровне.

В исследование FIGARO-DKD включались пациенты, которые имели стойкую альбуминурию с ОАКр от ≥30 мг/г до <300 мг/г и рСКФ от 25 до 90 мл/мин/1,73 м² или с ОАКр ≥300 мг/г и рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² при скрининге. Концентрация калия в сыворотке крови пациентов должна была быть ≤4,8 ммоль/л при скрининге.

Первичной комбинированной конечной точкой было время наступления смерти от ССЗ, нефатального ИМ, нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности. Вторичной комбинированной конечной точкой было время до развития почечной недостаточности, устойчивое снижение рСКФ на 40% или более по сравнению с исходным значением в течение не менее 4 недель или смерть вследствие заболевания почек.

В общей сложности 7352 пациента были случайным образом распределены для приема финеренона (N=3686) или плацебо (N=3666) и включены в анализ. Медиана наблюдения составила 3,4 года. В ходе исследования дозу финеренона или плацебо можно было регулировать от 10 до 20 мг один раз в день, главным образом на основе концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце из пациентов, получавших финеренон, 82% получали 20 мг один раз в день, 15% — 10 мг один раз в день и у 3% был перерыв в лечении.

После окончания исследования жизненный статус был получен у 99,8% пациентов. Исследуемая популяция на 72% состояла из европеоидов, 20% монголоидов и 4% негроидов. Средний возраст при включении в исследование составлял 64 года, 69% пациентов были мужского пола. На исходном уровне среднее значение рСКФ составило 67,8 мл/мин/1,73 м², при этом у 62% пациентов рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м², медиана ОАКр составляла 308 мг/г, а средняя концентрация гликированного гемоглобина A_1c (HbA_1c) составляла 7,7%, у 45% пациентов было атеросклеротическое ССЗ в анамнезе, у 8% — сердечная недостаточность в анамнезе, а среднее артериальное давление (АД) составляло 136/77 мм.рт.ст. Средняя продолжительность СД2 на исходном уровне составляла 14,5 года, диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы у 31 и 28% пациентов, соответственно. Исходно почти все пациенты принимали иАПФ (43%) или БРА (57%), 98% пациентов принимали один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин (54%), бигуаниды (69%), арГПП-1 (7%), иНГЛТ-2 (8%). Другими лекарственными препаратами, которые чаще всего принимали в начале исследования, были статины (71%).

Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для сердечно-сосудистой первичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 2/таблицу 2 ниже). Эффект лечения для первичной конечной точки в целом был однородным для разных подгрупп, независимо от региона, рСКФ, ОАКр, сАД и HbA_1c на исходном уровне.

В группе финеренона наблюдалась более низкая частота событий вторичной комбинированной точки в виде почечной недостаточности, устойчивого снижения рСКФ на 40% и более или смерти вследствие заболевания почек по сравнению с плацебо, однако это различие не достигло статистической значимости (см. таблицу 2 ниже). Эффект лечения для почечной вторичной комбинированной конечной точки был одинаковым во всех подгруппах рСКФ на исходном уровне, но для подгруппы пациентов с ОАКр <300 мг/г ОР составило 1,16 (95% ДИ: 0,91; 1,47), а для подгруппы пациентов с ОАКр ≥300 мг/г ОР составило 0,74 (95% ДИ: 0,62; 0,90).

Дополнительные заданные вторичные точки «время до события» включены в таблицу 2.

Таблица 1

Анализ первичных и вторичных конечных точек (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIDELIO-DKD

* Лечение 10 или 20 мг один раз в день в дополнение к максимально переносимым обозначенным дозам иАПФ или БРА.

** p = статистически не значимо после поправки на множественность сравнений.

ДИ: доверительный интервал.

ОР: отношение рисков.

пац.-лет: пациенто-лет.

Рисунок 1. Время до развития почечной недостаточности, устойчивого снижения рСКФ ≥40% от исходного уровня или смерти вследствие заболевания почек в исследовании FIDELIO-DKD.

Таблица 2

Анализ первичных и вторичных конечных точек (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIGARO-DKD

*Лечение 10 или 20 мг один раз в день в дополнение к максимально переносимым обозначенным дозам иАПФ или БРА.

**Статистически не значимо после поправки на множественность сравнений.

ДИ: доверительный интервал.

ОР: отношение рисков.

пац.-лет: пациенто-лет.

Рисунок 2. Время до наступления смерти вследствие ССЗ, нефатального ИМ, нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности в исследовании FIGARO-DKD

Абсорбция

Финеренон практически полностью абсорбируется после перорального приема. Абсорбция происходит быстро, максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается между 0,5 и 1,25 часа после приема таблетки натощак. Абсолютная биодоступность финеренона составляет 43,5% из-за первичного метаболизма в стенке кишечника и печени. Финеренон является субстратом переносчика эффлюкса Р-гликопротеина (P-gp) in vitro, что, однако, не считается релевантным для его абсорбции in vivo из-за высокой проницаемости финеренона.

Эффект от приема пищи

Прием пищи с высоким содержанием жиров и калорий увеличивал AUC финеренона на 21%, снижал C_max на 19% и увеличивал время достижения C_max до 2,5 часа. Поскольку данные результаты не считаются клинически значимыми, финеренон можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии (V_{d ss}) финеренона составляет 52,6 л. Связывание финеренона с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91,7%, при этом сывороточный альбумин является основным связывающим белком.

Биотрансформация

Приблизительно 90% метаболизма финеренона опосредуется CYP3A4, а 10% — CYP2C8. В плазме были обнаружены четыре основных метаболита. Все метаболиты фармакологически неактивны.

Элиминация

Выведение финеренона из плазмы происходит быстро с периодом полувыведения (T_1/2) приблизительно от 2 до 3 часов. Системный клиренс финеренона из крови составляет около 25 л/ч. Около 80% принятой дозы выводится с мочой, и примерно 20% дозы выводится через кишечник. Выведение происходит почти полностью в форме метаболитов, в то время как выведение неизмененного финеренона представляет собой второстепенный путь (<1% дозы в моче в результате клубочковой фильтрации, <0,2% при выведении через кишечник).  

Линейность

Фармакокинетика финеренона линейна в исследованном диапазоне доз от 1,25 до 80 мг, принимаемых разовой дозой в виде таблеток.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Из 2827 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIDELIO-DKD, 58% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 15% — 75 лет и старше. Из 3683 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIGARO-DKD, 52% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 15% — 75 лет и старше. В обоих исследованиях никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось.

В исследовании I фазы (N=48) у пожилых здоровых участников (в возрасте ≥65 лет) концентрация финеренона в плазме крови была выше, чем у более молодых здоровых участников (в возрасте ≤45 лет), при этом средние значения AUC и C_max были на 34 и 51% выше у пожилых людей (см. «Способ применения и дозы»). Популяционно-фармакокинетический анализ не выявил возраст в качестве ковариаты для AUC или C_maxфинеренона.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность легкой степени (клиренс (Cl) креатинина от 60 до <90 мл/мин) не влияла на AUC и C_max.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин), влияние умеренной (Cl креатинина от 30 до <60 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степеней почечной недостаточности на AUC финеренона было сходным и значения AUC возрастали на 34–36%. Умеренная или тяжелая степень почечной недостаточности не влияла на C_max (см. «Способ применения и дозы»).

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, предполагается, что финеренон не будет выводиться при проведении диализа.

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в экспозиции финеренона у пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью легкой степени (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью умеренной степени общая AUC и AUC несвязанного финеренона были увеличены на 38 и 55% соответственно, при этом изменений C_maxпо сравнению со здоровыми участниками контрольной группы не наблюдалось (см. «Способ применения и дозы»). Данные по пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).

Масса тела. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что масса тела является ковариатой для C_max финеренона. У пациента с массой тела 50 кг C_max оценивается на 38–51% выше по сравнению с субъектом массой 100 кг. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Отношение концентрация–эффект с течением времени для ОАКр было охарактеризовано моделью максимального эффекта, указывающей на насыщение при высоких степенях воздействия. Прогнозируемое моделью время для достижения полного (99%) устойчивого эффекта лекарственного препарата на ОАКр составляло 138 дней. Фармакокинетический (ФК) T_1/2 составлял 2–3 часа, и стабильное состояние ФК было достигнуто через 2 дня, что указывает на непрямое и отсроченное влияние на фармакодинамические параметры.

Клинические исследования без значимых взаимодействий между лекарственными средствами

Одновременный прием гемфиброзила (600 мг два раза в день), мощного ингибитора CYP2C8, увеличивал средние значения AUC и C_maxфинеренона в 1,1 и в 1,2 раза соответственно. Данный факт не считается клинически значимым.

Предшествующее и совместное лечение ингибитором протонной помпы омепразолом (40 мг один раз в сутки) не оказывало влияния на среднюю AUC и среднюю C_max.

Одновременный прием антацида гидроксида алюминия и гидроксида магния (70 мг-экв) не влиял на среднюю AUC финеренона и снижал его среднюю C_maxна 19%. Данный факт не считается клинически значимым.

In vivo режим многократного приема финеренона 20 мг один раз в день в течение 10 дней не оказывал существенного влияния на AUC маркерного субстрата CYP3A4 мидазолама. Следовательно, можно исключить клинически значимое ингибирование или индукцию CYP3A4 финереноном.

Однократная доза 20 мг финеренона также не оказывала клинически значимого влияния на AUC и C_max маркерного субстрата CYP2C8 репаглинида. Финеренон не ингибирует CYP2C8.

Отсутствие взаимного фармакокинетического влияния было продемонстрировано между финереноном и субстратом CYP2C9 варфарином, а также между финереноном и субстратом P-gp дигоксином.

Многократные дозы 40 мг финеренона один раз в день не оказывали клинически значимого эффекта на AUC и C_max белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и субстрата органических анионтранспортирующих полипептидов (OATP) розувастатина.

Данные доклинической безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований по оценке фармакологической безопасности, токсичности при однократном введении дозы препарата, токсичности при повторном введении доз препарата, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на репродуктивную функцию мужчин и женщин, не указывают на наличие особых факторов риска для человека.

Токсичность повторной дозы. У собак было обнаружено снижение массы и размера предстательной железы при несвязанном AUC примерно в 10–60 раз больше, чем у людей. Доза, свободная от токсинов, обеспечивает запас прочности около 2.

Канцерогенный потенциал. В 2-летних исследованиях канцерогенности финеренон не показал канцерогенного потенциала у самцов и самок крыс или самок мышей. У самцов мышей финеренон привел к увеличению клеток аденомы из лейдиговских клеток в дозе, представляющей 26-кратное значение AUC несвязанного препарата в организме человека. Доза, представляющая 17-кратное значение AUC несвязанного препарата, в организме человека не вызывает какие-либо опухоли. На основании известной чувствительности грызунов к развитию таких опухолей и основанного на фармакологии механизма при сверхтерапевтических дозах, а также адекватных границ безопасности, увеличение количества опухолей из лейдиговских клеток у самцов мышей не имеет клинической значимости.

Токсичное влияние на развитие плода. При исследовании эмбриофетотоксичности у крыс финеренон приводил к снижению массы плаценты и появлению признаков токсичности для плода, включая снижение массы плода и замедленной оссификации при токсической дозе для матери 10 мг/кг/день, что соответствует значению AUC несвязанного препарата, в 19 раз превышающему значение AUC несвязанного препарата в организме человека. При дозе 30 мг/кг/день частота висцеральных и скелетных изменений увеличивалась (небольшой отек, укороченная пуповина, слегка увеличенный родничок), у одного плода наблюдались сложные пороки развития, включая редкую деформацию (двойная дуга аорты) при значении AUC несвязанного препарата в 25 раз больше, чем в организме человека. Дозы без каких-либо результатов (низкая доза для крыс, высокая доза для кроликов) обеспечивали 10–13-кратный предел безопасности для значения AUC несвязанного препарата. Таким образом, данные на крысах не повышают опасения по поводу вреда для плода.

Когда крысы подвергались воздействию во время беременности и лактации в исследовании пред- и постнатального развития токсичности, наблюдались повышенная смертность детенышей и другие нежелательные реакции (меньшая масса детеныша, задержка разворачивания ушной раковины) при повышении AUC несвязанного препарата примерно в 4 раза по сравнению со значением AUC несвязанного препарата, ожидаемым у людей. Кроме того, потомство показало слегка повышенную двигательную активность, но никаких других нейроповеденческих изменений, начиная примерно со значения AUC несвязанного препарата, в 4 раза превышающего ожидаемое значение AUC несвязанного препарата у человека. Доза без каких-либо результатов обеспечивала границу безопасности около 2 для значения AUC несвязанного препарата. Повышенная двигательная активность у потомства может указывать на потенциальный риск для плода. Кроме того, на основании результатов исследования у детенышей нельзя исключить наличие риска для новорожденных/младенцев.

Женская фертильность. Финеренон вызывал снижение женской фертильности (снижение количества желтых тел и мест имплантации), а также признаки ранней эмбриональной токсичности (увеличение постимплантационных потерь и снижение числа жизнеспособных плодов) приблизительно при 21-кратном превышении значения AUC несвязанного препарата у человека. Кроме того, было обнаружено снижение веса яичников при повышении AUC несвязанного препарата примерно в 17 раз по сравнению со значением AUC несвязанного препарата у человека. Не было обнаружено влияния на женскую фертильность и раннее эмбриональное развитие при значении AUC несвязанного препарата, в 10 раз превышающего значение AUC несвязанного препарата у человека. Следовательно, результаты, полученные на самках крыс, указывают на низкое клиническое значение влияния препарата на фертильность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»).

Препарат Фириалта^® показан для лечения хронической болезни почек (с альбуминурией) у взрослых пациентов с СД2.

Результаты исследований в отношении почечных и сердечно-сосудистых эффектов приведены в разделе «Фармакодинамика».

гиперчувствительность к финеренону или любому из вспомогательных веществ (см «Состав»);

сопутствующее лечение сильными ингибиторами CYP3A4 (см. «Взаимодействие»), например такими как
- итраконазол;
- кетоконазол;
- ритонавир;
- нелфинавир;
- кобицистат;
- кларитромицин;
- телитромицин;
- нефазодон;

болезнь Аддисона.

Контрацепция у женщин. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения финереноном (см. «Особые указания»).

Беременность. Данные о применении финеренона беременными женщинами отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Данные доклинической безопасности).

Препарат Фириалта^® не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения финереноном. Если женщина забеременела во время приема финеренона, ее следует проинформировать о потенциальных рисках для плода (см. «Особые указания»).

Лактация. Сведения о проникновении финеренона или его метаболитов в грудное молоко женщины отсутствуют. Имеющиеся фармакокинетические/токсикологические данные у животных показывают выделение финеренона и его метаболитов с молоком. У детенышей крыс, подвергшихся воздействию финеренона, наблюдались нежелательные реакции (см. Данные доклинической безопасности).

Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев.

Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Фириалта^®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины (см. «Особые указания»).

Фертильность. Нет данных о влиянии финеренона на фертильность человека. Исследования на животных показали снижение фертильности самок при воздействии, значимо превышающем максимальное воздействие на человека, что указывает на низкое клиническое значение (см. Данные доклинической безопасности).

Резюме профиля безопасности

Наиболее частой нежелательной реакцией при лечении финереноном была гиперкалиемия (14,0%). См. ниже «Особые указания» и подраздел Описание некоторых нежелательных реакций; Гиперкалиемия.

Табличное резюме нежелательных реакций

Безопасность препарата Фириалта^® у пациентов с ХБП и СД2 оценивалась в двух опорных исследованиях III фазы FIDELIO-DKD (диабетическая болезнь почек) и FIGARO-DKD. В исследовании FIDELIO-DKD 2827 пациентов получали финеренон (10 или 20 мг один раз в день) со средней продолжительностью лечения 2,2 года. В исследовании FIGARO-DKD 3683 пациента получали финеренон (10 или 20 мг один раз в день) со средней продолжительностью лечения 2,9 года.

Наблюдавшиеся нежелательные реакции перечислены в таблице 5. Они классифицируются в соответствии с базой данных системно-органных классов MedDRA и по частоте.

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте в порядке уменьшения степени тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 5

Нежелательные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперкалиемия. В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD случаи гиперкалиемии были зарегистрированы у 14,0% пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 6,9% пациентов, получавших плацебо. В группе финеренона в течение первого месяца лечения наблюдалось увеличение средней концентрации калия в сыворотке крови относительно исходного уровня на 0,17 ммоль/л по сравнению с плацебо, в дальнейшем средняя концентрация калия в сыворотке крови оставалась стабильной. У пациентов, получавших финеренон, большинство случаев гиперкалиемии имели степень от легкой до умеренной и разрешились. О серьезных случаях гиперкалиемии сообщалось чаще при применении финеренона (1,1%), чем при применении плацебо (0,42%). Концентрации калия в сыворотке крови >5,5 и >6,0 ммоль/л были зарегистрированы у 16,8 и 3,3% пациентов, получавших финеренон, и у 7,4 и 1,42% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Гиперкалиемия, приводившая к окончательному прекращению лечения у пациентов, получавших финеренон, отмечалась в 1,7% случаев по сравнению с 0,6% в группе плацебо. Частота госпитализации из-за гиперкалиемии в группе финеренона составила 0,9% по сравнению с 0,2% в группе плацебо.

Более подробные указания см. в разделах «Способ применения и дозы», «Особые указания»/

Гипотензия. В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD случаи гипотензии были зарегистрированы у 4,6 % пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 3,0% пациентов, получавших плацебо. У 3 пациентов (<0,1%) лечение финереноном было окончательно прекращено из-за гипотензии. Частота госпитализации из-за гипотензии была одинаковой у пациентов, получавших финеренон или плацебо (<0,1%).

У пациентов, получавших финеренон, большинство случаев гипотензии были легкими или умеренными и разрешились. Среднее сАД снизилось на 2–4 мм рт.ст., а среднее диастолическое артериальное давление (дАД) снизилось на 1–2 мм рт. ст. к концу 1-го месяца приема препарата, оставаясь после этого стабильным.

Гиперурикемия. В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD случаи гиперурикемии были зарегистрированы у 5,1% пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 3,9% пациентов, получавших плацебо. Все случаи были несерьезными и не приводили к окончательному прекращению лечения у пациентов, принимавших финеренон. Увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови относительно исходного уровня на 0,3 мг/дл наблюдалось в группе финеренона по сравнению с плацебо к 16-му месяцу и со временем ослабевало. Не наблюдалось разницы между группой финеренона и группой плацебо в отношении частоты случаев подагры (3,0%).

Снижение СКФ. В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD о снижении СКФ сообщалось у 5,3% пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 4,2% пациентов, получавших плацебо. Снижение СКФ, приведшее к окончательному прекращению приема препарата у пациентов, было одинаковым у пациентов, получавших финеренон или плацебо (0,2%). Частота госпитализации из-за снижения СКФ была одинаковой у пациентов, получавших финеренон или плацебо (<0,1 %). Большинство случаев снижения СКФ у пациентов, получавших финеренон, были легкими или умеренными и разрешались. У пациентов, получавших финеренон, наблюдалось начальное снижение рСКФ (в среднем на 2 мл/мин/1,73 м²), выраженность которого со временем ослабевала, по сравнению с плацебо. Было показано, что это снижение обратимо после прекращения лечения.

Снижение гемоглобина (Hb). В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD применение финеренона сопровождалось скорректированным на плацебо абсолютным снижением средней концентрации Hb на 0,15 г/дл и среднего гематокрита на 0,5% после 4 месяцев лечения. Частота возникновения анемии была сопоставима у пациентов, получавших финеренон (6,5%), и пациентов, получавших плацебо (6,1%). Частота серьезных проявлений анемии была низкой и у пациентов, получавших финеренон, и у пациентов, получавших плацебо (0,5%). Изменения Hb и гематокрита были преходящими и достигли сопоставимых значений с теми, которые наблюдались в группе, получавшей плацебо, примерно через 24–32 месяца.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация. 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор).

Телефон горячей линии: +7 800 550-99-03.

e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

https://roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан. «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»).

Телефон: +7 7172-23-51-35.

e-mail: farm@dari.kz

https://www.ndda.kz

Республика Беларусь. Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а. УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении».

Телефон: +375 17-242-00-29.

e-mail:rcpl@rceth.by

http://www.rceth.by

Симптомы: предполагается, что наиболее вероятным проявлением передозировки будет гиперкалиемия.

Лечение: при развитии гиперкалиемии следует проводить стандартное лечение. Маловероятно, что финеренон эффективно удаляется с помощью гемодиализа, учитывая, что его фракция, связанная с белками плазмы крови, составляет примерно 90%.

Исследование взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Финеренон выводится практически исключительно за счет окислительного метаболизма, опосредованного цитохромом P450 (CYP) (в основном CYP3A4 (90%) с небольшим вкладом CYP2C8 (10%).

Противопоказания для одновременного приема

Сильные ингибиторы CYP3A4. Одновременный прием препарата Фириалта^® с итраконазолом, кларитромицином и другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кобицистатом, телитромицином или нефазодоном) противопоказан (см. «Противопоказания»), поскольку ожидается заметное увеличение воздействия финеренона.

Одновременное применение не рекомендуется

Сильные и умеренные индукторы CYP3A4. Не следует принимать препарат Фириалта^® совместно с рифампицином и другими сильными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) или эфавирензом и другими умеренными индукторами CYP3A4. Ожидается, что эти индукторы CYP3A4 заметно снижают концентрацию финеренона в плазме крови и приводят к снижению терапевтического эффекта (см. «Особые указания»).

Определенные лекарственные препараты, повышающие концентрацию калия в сыворотке крови

Не следует принимать препарат Фириалта^® одновременно с калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном) и другими АМР (например, эплереноном, эзаксереноном, спиронолактоном, канреноном). Ожидается, что данные лекарственные препараты увеличивают риск развития гиперкалиемии (см. «Особые указания»).

Грейпфрут

Не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок во время лечения финереноном, поскольку ожидается, что он повышает концентрации финеренона в плазме крови за счет ингибирования CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Одновременное применение с осторожностью

Умеренные ингибиторы CYP3A4. В клиническом исследовании одновременный прием эритромицина (500 мг трижды в день) приводил к увеличению средней AUC финеренона в 3,5 раза и C_max в 1,9 раза. В другом клиническом исследовании верапамил (таблетка с контролируемым высвобождением 240 мг один раз в день) приводил к увеличению средней AUC финеренона в 2,7 раза и C_max в 2,2 раза.

Концентрация калия в сыворотке крови может повышаться, поэтому рекомендуется осуществлять контроль, особенно во время начала приема или изменения дозы финеренона или назначения ингибитора CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Слабые ингибиторы CYP3A4. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование показало, что флувоксамин (100 мг два раза в день) увеличивает AUC финеренона (в 1,6 раза) и C_max (в 1,4 раза).

Концентрация калия в сыворотке крови может повышаться, поэтому рекомендуется осуществлять контроль, особенно во время начала приема или изменения дозы финеренона или ингибитора CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Определенные лекарственные препараты, повышающие концентрацию калия в сыворотке крови (см. «Особые указания»)

Ожидается, что сопутствующий прием препарата Фириалта^® с добавками калия и триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом повысит риск гиперкалиемии. Требуется мониторинг калия в сыворотке крови.

Может потребоваться временное прекращение приема препарата Фириалта^® во время лечения триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом.

Антигипертензивные лекарственные препараты

Риск развития гипотензии возрастает при одновременном применении некоторых других антигипертензивных лекарственных препаратов. У таких пациентов рекомендуется контролировать АД.

Гиперкалиемия. Гиперкалиемия наблюдалась у пациентов, получавших финеренон (см. «Побочные действия»).

Некоторые пациенты имеют более высокий риск развития гиперкалиемии.

Факторы риска включают низкую рСКФ, повышенную концентрацию калия в сыворотке крови и предшествующие эпизоды гиперкалиемии. Необходимо рассмотреть возможность более частого наблюдения за такими пациентами.

Начало и продолжение лечения (см. «Способ применения и дозы»). Если концентрация калия в сыворотке крови >5,0 ммоль/л, то не следует начинать лечение финереноном.

Если концентрация калия в сыворотке крови >4,8–5,0 ммоль/л, то можно рассмотреть вопрос о начале лечения финереноном с дополнительным мониторингом калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и концентрации калия в сыворотке крови. Необходимо приостановить лечение пациентов финереноном, если концентрация калия в сыворотке крови >5,5 ммоль/л. Необходимо следовать национальным рекомендациям по лечению гиперкалиемии.

Возможно повторно начать прием финеренона в дозе 10 мг один раз в день, если концентрация калия в сыворотке крови ≤5,0 ммоль/л.

Наблюдение. Необходимо повторно измерить концентрацию калия в сыворотке крови и рСКФ у всех пациентов через 4 недели после начала лечения, возобновления лечения или увеличения дозы финеренона. После этого периодически и по мере необходимости требуется измерять концентрацию калия в сыворотке крови в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и концентрации калия в сыворотке крови (см. «Способ применения и дозы»).

Сопутствующее лечение. Риск гиперкалиемии также может увеличиваться при сопутствующем приеме лекарственных препаратов, которые могут повышать концентрацию калия в сыворотке крови (см. «Взаимодействие»). См. также Сопутствующее употребление веществ, влияющих на действие финеренона (ниже).

Финеренон не следует назначать одновременно с:

- калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном);

- другими АМР (например, эплереноном, эсаксереноном, спиронолактоном, канреноном).

Финеренон необходимо применять с осторожностью, а также требуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при одновременном приеме с:

- добавками калия;

- триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом. Может потребоваться временное прекращение приема финеренона.

Нарушение функции почек. Риск гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. При необходимости следует проводить постоянный мониторинг функции почек в соответствии со стандартной практикой (см. «Способ применения и дозы»).

Начало лечения. Не следует начинать лечение финереноном у пациентов с рСКФ <25 мл/мин/1,73 м², поскольку количество клинических данных ограничено (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

Продолжение лечения. В связи с наличием ограниченных клинических данных лечение финереноном следует прекратить у пациентов, достигших стадии терминальной почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²).

Нарушение функции печени. Не следует применять финеренон пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. «Способ применения и дозы»). Применение лекарственного препарата этими пациентами не изучалось (см. «Фармакокинетика»), но у них ожидается значительное увеличение воздействия финеренона.

Применение финеренона пациентами с умеренным нарушением функции печени может потребовать дополнительного наблюдения из-за увеличения воздействия финеренона. Необходимо рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с индивидуальными особенностями пациента (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

Сердечная недостаточность. Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и функциональным классом II–IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) были исключены из клинических исследований III фазы (см. «Фармакодинамика»).

Сопутствующее употребление веществ, влияющих на действие финеренона

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4. Необходимо контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при одновременном применении финеренона с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие»).

Сильные и умеренные индукторы CYP3A4. Не следует принимать финеренон совместно с сильными или умеренными индукторами CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).

Грейпфрут. Не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок во время лечения финереноном (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие»).

Эмбриофетотоксичность. Финеренон не следует применять во время беременности, если не было тщательной оценки пользы для матери и риска для плода. Если женщина забеременела во время приема финеренона, ее следует проинформировать о потенциальных рисках для плода.

Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо рекомендовать использовать эффективную контрацепцию.

Необходимо дать рекомендацию женщинам не кормить грудью во время лечения финереноном (для дополнительной информации см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность» и «Фармакокинетика», Данные доклинической безопасности).

Сведения о вспомогательных веществах

Препарат Фириалта^® содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Препарат Фириалта^® содержит натрий. Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, что позволяет говорить об отсутствии в ней натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Фириалта^® не оказывает влияния на способность к вождению и работе с механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. Розовые, овально-продолговатые, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «10» на одной стороне и «FI» на другой стороне.

На поперечном разрезе — однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розового цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг. Коричневато-желтые, овально-продолговатые, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «20» на одной стороне и «FI» на другой стороне.

На поперечном разрезе — однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой коричневато-желтого цвета.