Кайендра таблетки 2 мг 28 шт. в Дивногорске

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи, таблетки проглатывают целиком, запивая водой.

Отбор пациентов

Перед началом терапии препаратом необходимо определить генотип экспрессии изофермента CYP2C9 у пациента. Препарат Кайендра^® противопоказан у пациентов с СYР2С9*3*3‑генотипом (см. раздел «Особые указания», а также «Противопоказания»).

Рекомендации для пациентов при переходе с других препаратов, модифицирующих течение PC, на лечение препаратом Кайендра® приведены в подразделе «Предшествующая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия» раздела «Особые указания».

Фаза титрации

Лечение начинают со стартовой упаковки препарата Кайендра^®, рассчитанной на 5 дней.

Терапию начинают с дозы 0,25 мг в первый и второй дни терапии с последующим приемом дозы 0,5 мг однократно в третий день (2 таблетки по 0,25 мг), затем — 0,75 мг однократно в четвертый день (3 таблетки по 0,25 мг), и 1,25 мг однократно в пятый день (5 таблеток по 0,25 мг) до достижения поддерживающей дозы 2 мг, начиная с шестого дня терапии.

Таблица 1

Режим увеличения дозы в фазе титрации

* Для пациентов с генотипом CYP2C9*2*3 или *1*3 рекомендованная поддерживающая доза составляет 1 мг 1 раз в сутки (4 × 0,25 мг), см. «Особые группы пациентов». Прием дополнительных 0,25 мг на пятый день не ставит под угрозу безопасность пациента.

В течение первых шести дней стартовой терапии препарат следует принимать ежедневно 1 раз в сутки утром.

При пропуске приема очередной дозы в один из шести дней фазы титрации лечение следует начать с новой стартовой упаковки.

Основная целевая популяция

Рекомендованная поддерживающая доза препарата Кайендра^® составляет 2 мг 1 раз в сутки. Рекомендованная поддерживающая доза для пациентов с CYP2C9*1*3‑ или CYP2C9*2*3‑генотипом составляет 1 мг 1 раз в сутки (см. «Особые группы пациентов», «Фармакогенетика»). У пациентов данной группы терапию начинают с той же стартовой упаковки (см. таблицу 1).

Повторное начало терапии при пропуске поддерживающей дозы

В случае пропуска приема поддерживающей дозы препарата в течение 4 последовательных дней лечение следует начать повторно с новой стартовой упаковки. Приостановление терапии длительностью до трех дней включительно не требует повторного начала терапии с фазы титрации, лечение в таком случае продолжают в поддерживающей дозе.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Применение препарата у пациентов 65 лет и старше не изучено. В клинических исследованиях участвовали пациенты в возрасте до 61 года. В связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности следует с осторожностью применять препарат у пожилых пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Фармакогенетика

Рекомендованная поддерживающая доза для пациентов с CYP2C9*1*3‑ и СYР2С9*2*3‑генотипами составляет 1 мг 1 раз в сутки (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов данной группы (см. подраздел «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат противопоказан у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд‑Пью, см. раздел «Противопоказания»). Несмотря на то, что не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, следует соблюдать осторожность при начале терапии препаратом у пациентов данной группы (см. подраздел «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Пациенты младше 18 лет

Препарат противопоказан к применению у пациентов младше 18 лет. Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Действующее вещество:

Сипонимода фумарат (сипонимод и фумаровая кислота, сокристалл) (Сипонимод) — 0,278 (0,250) мг или 2,224 (2,000) мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (pH 102), кросповидон (тип А), глицерил дибегенат, кремния диоксид коллоидный;

Оболочка пленочная: оболочка Premix белая (поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), тальк, лецитин соевый (Е322), камедь ксантановая), оболочка Premix красная (поливиниловый спирт частично гидролизованный, краситель железа оксид красный (Е172), тальк, лецитин соевый (Е322), камедь ксантановая);

для дозировки 0,25 мг: оболочка Premix черная (поливиниловый спирт частично гидролизованный, краситель железа оксид черный (Е172), тальк, лецитин соевый (Е322), камедь ксантановая);

для дозировки 2 мг: оболочка Premix желтая (поливиниловый спирт частично гидролизованный, краситель железа оксид желтый (Е172), тальк, лецитин соевый (Е322), камедь ксантановая).

Показан для лечения взрослых пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (подробную информацию о пациентах см. в разделе «Фармакодинамика»).

-        Повышенная чувствительность к активному веществу или арахису, сое или другим вспомогательным веществам;

-        синдром иммунодефицита;

-        прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или криптококковый менингит в анамнезе;

-        активные злокачественные заболевания;

-        нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд‑Пью);

-        наличие в анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта/транзиторной ишемической атаки, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации (требующей стационарной терапии) или сердечной недостаточности класса III/IV по классификации Нью‑Йоркской кардиологической ассоциации (см. раздел «Особые указания»);

-        атриовентрикулярная блокада II и III степени типа Мобитц II, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла в анамнезе при отсутствии электрокардиостимулятора (см. раздел «Особые указания»);

-        гомозиготный генотип изофермента CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (медленный метаболизатор);

-        беременность и грудное вскармливание, а также у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию;

-        дети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

-        непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

-        Пациенты старше 65 лет;

-        начало терапии у пациентов с нарушением функции печени слабой и средней степени тяжести;

-        значимое заболевание печени в анамнезе;

-        тяжелые инфекционные заболевания в стадии обострения до разрешения состояния;

-        одновременное применение с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными средствами;

-        начало терапии при одновременном применении бета‑адреноблокаторов;

-        сахарный диабет, увеит или сопутствующее заболевание сетчатки в анамнезе;

-        симптоматическая брадикардия или эпизоды синкопе в анамнезе;

-        неконтролируемая артериальная гипертензия;

-        тяжелый нелеченый синдром апноэ сна.

Беременность

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом/контрацепция у женщин

Применение сипонимода противопоказано у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих эффективные методы контрацепции. Перед началом терапии препаратом у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо получить отрицательный результат теста на беременность, а также проинформировать о серьезном риске для плода. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо использовать надежные методы контрацепции во время лечения сипонимодом, а также как минимум в течение 10 дней после приема последней дозы препарата.

Необходимо принимать во внимание риск тяжелого обострения заболевания при прекращении терапии препаратом в связи с планируемой беременностью.

Сведения о применении препарата у беременных женщин крайне ограничены или отсутствуют.

В исследованиях у животных показана эмбриотоксичность и фетотоксичность сипонимода у крыс и кроликов, а также тератогенность у крыс, в том числе увеличение эмбриофетальной смертности и частоты пороков развития скелета и внутренних органов при экспозиции, сравнимой с экспозицией у человека при применении в суточной дозе 2 мг. Кроме того, клинический опыт применения другого модулятора S1P‑рецепторов во время беременности показал двукратное увеличение риска крупных врожденных пороков развития по сравнению с риском в общей популяции.

Исходя из сказанного, применение сипонимода во время беременности противопоказано. Терапию препаратом необходимо прекратить как минимум за 10 дней до наступления запланированной беременности. Необходимо отменить лечение сипонимодом при наступлении беременности у пациентки, получающей терапию препаратом. Следует предоставить пациентке медицинское заключение о рисках негативного воздействия препарата на плод, а также провести ультразвуковое исследование.

Грудное вскармливание

Резюме рисков

Неизвестно, проникает ли сипонимод или его основные метаболиты в грудное молоко.

Пациенткам, получающим препарат Кайендра, следует отказаться от грудного вскармливания.

Фертильность

Нет данных о влиянии сипонимода на фертильность у человека.

Не отмечено влияния на репродуктивные органы самцов у крыс и обезьян или на показатели фертильности у крыс.

Резюме профиля безопасности

В целом, терапию сипонимодом в суточной дозе минимум 2 мг получили 1737 пациентов с PC. Эти пациенты были включены в два исследования: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы у пациентов с вторично-прогрессирующим PC и многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы с адаптивным режимом дозирования у пациентов с ремиттирующим PC. В исследовании III фазы 1651 пациент был рандомизирован 2:1 в группу терапии препаратом в дозе 2 мг 1 раз в сутки или группу плацебо. Медиана продолжительности терапии составила 18 месяцев (от 0 до 37 месяцев). В исследовании II фазы 297 пациентов были рандомизированы в группу терапии исследуемым препаратом в дозах от 0,25 мг до 10 мг или группу плацебо с продолжительностью приема до 6 месяцев. В исследовании III фазы больший процент пациентов завершили двойную слепую часть исследования с применением исследуемого препарата по сравнению с плацебо (66,7 и 59% пациентов соответственно).

Наиболее частыми причинами прекращения терапии в группе сипонимода и плацебо были решение пациента или опекуна (10,3% в группе сипонимода и 13% в группе плацебо), прогрессирование заболевания (9,1% в группе сипонимода и 14,8% в группе плацебо) и нежелательные явления (НЯ, 8,5% в группе сипонимода и 5,1% в группе плацебо). Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) в исследовании III фазы были головная боль и артериальная гипертензия.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), выявленные в клинических исследованиях, определены, прежде всего, на основании исследования III фазы. НЛР перечислены ниже в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по убыванию частоты возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 2: процент пациентов с НЛР по данным основной части клинического исследования III фазы (контролируемый пул)

* Для определения частоты развития были сгруппированы предпочтительные термины.

** НЛР по данным открытого расширенного исследования 3 фазы А2304.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекционные заболевания

В клиническом исследовании А2304 у пациентов с вторично-прогрессирующим PC общая частота развития инфекций была сравнима в группе сипонимода и группе плацебо (49,0% и 49,1% соответственно). Однако, на фоне терапии сипонимодом было отмечено увеличение частоты развития инфекций, вызванных VZV вирусом (2,5%) по сравнению с плацебо (0,7%) (см. раздел «Особые указания»).

В продленной части исследования А2304 в группе сипонимода отмечен один случай развития криптококкового менингита.

Макулярный отек

У пациентов, получавших сипонимод, макулярный отек развивался чаще (1,8%), чем в группе плацебо (0,2%). И хотя большинство случаев возникло в пределах 3–4 месяцев после начала приема препарата, часть случаев была зарегистрирована у пациентов, получавших препарат более 6–12 месяцев (см. раздел «Особые указания»). У некоторых пациентов отмечалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, однако у других не было отмечено клинических проявлений, нарушение было диагностировано при плановом офтальмологическом обследовании. В целом, после прекращения приема препарата отмечалось улучшение или спонтанное разрешение состояния. Оценку риска развития рецидива после возобновления приема препарата не проводили.

Брадиаритмия

В начале терапии сипонимодом может отмечаться кратковременное снижение ЧСС, а также замедление атриовентрикулярной проводимости (см. раздел «Особые указания»).

У 6,2% пациентов, получавших сипонимод, отмечено развитие брадикардии по сравнению с 3,1% пациентов, получавших плацебо; развитие АВ‑блокады зарегистрировано у 1,7% пациентов, получавших лечение препаратом по сравнению с 0,7% пациентов, получавших плацебо. Максимальное снижение ЧСС отмечено в течение первых 6 часов после приема.

В начале терапии препаратом отмечается транзиторное дозозависимое снижение ЧСС с последующей стабилизацией на фоне приема препарата в дозе ≥5 мг. По сравнению с плацебо частота случаев брадиаритмии (АВ‑блокада и синусовая пауза) при применении сипонимода была выше. Большинство случаев АВ‑блокады и синусовой паузы отмечены при применении препарата в дозе свыше 2 мг, при этом частота таких явлений была заметно выше при отсутствии фазы титрации. Снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина.

Показатели функции печени

У пациентов с PC на фоне терапии сипонимодом описаны случаи повышения активности печеночных ферментов (в основном повышение активности АЛТ). В исследовании А2304 у пациентов с ВПРС повышение активности печеночных ферментов в группе сипонимода (11,3%) наблюдалось чаще, чем у пациентов в группе плацебо (3,1%), в основном за счет увеличения активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT и гамма‑глутамилтрансферазы (ГГТ)). Большая часть случаев повышения активности печеночных ферментов зарегистрирована в течение 6 месяцев после начала терапии. Возвращение показателей активности АЛТ к норме отмечалось примерно в течение 1 месяца после прекращения приема сипонимода (см. раздел «Особые указания»).

Артериальное давление

В клиническом исследовании III фазы у пациентов с ВПРС чаще отмечалась артериальная гипертензия в группе сипонимода (12,6%), чем в группе плацебо (9,0%). Увеличение систолического и диастолического артериального давления отмечалось на ранней стадии терапии препаратом и достигало максимума приблизительно через 6 месяцев терапии (систолическое – 3 мм рт. ст., диастолическое — 1,2 мм рт. ст.), после чего оставалось стабильным. Указанный эффект сохранялся на фоне продолжающегося лечения.

Судороги

Случаи развития судорог в исследовании А2304 у пациентов с ВПРС отмечались у 1,7% пациентов, получавших сипонимод, и у 0,4% пациентов в группе плацебо. Неизвестно, связаны ли эти явления исключительно с течением PC, с терапией сипонимодом или с сочетанием этих двух факторов.

Влияние на дыхательную систему

На фоне терапии сипонимодом отмечалось незначительное снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) и диффузионной способности легких по монооксиду углерода. В клиническом исследовании А2304 у пациентов с ВПРС на 3 и 6 месяце среднее изменение от исходного значения в группе сипонимода составляло ‑0,1 л в обеих временных точках, в группе плацебо при этом изменений не было. Данные наблюдения были несколько выше (среднее изменение ОФВ₁ примерно на 0,15 по сравнению с исходным уровнем) у пациентов с заболеваниями дыхательной системы, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или астма, получающих лечение сипонимодом. На фоне хронической терапии данное снижение не приводило к клинически значимым НЯ и не сопровождалось увеличением количества сообщений о развитии кашля или одышки.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Здоровые добровольцы получали сипонимод как однократно (в дозе от 0,1 до 75 мг), так и многократно (в дозе от 0,25 до 20 мг). На основании случая развития брадикардии с клиническими проявлениями после приема разовой дозы 75 мг, установлено, что максимальная переносимая доза составляет 25 мг. Максимальная исследованная доза с многократным применением составила 20 мг в течение 28 дней, хорошо переносилась участниками (9 добровольцев получали 100 мг в последний день приема, 5 — до 200 мг в сутки в течение 3–4 дней). Из 9 участников у некоторых наблюдались преходящие слабо или умеренно выраженные отклонения лабораторных показателей функции печени без клинических проявлений.

После приема сипонимода в дозе 84 мг у одного из пациентов (с депрессией в анамнезе) не было отмечено каких‑либо НЯ, связанных с передозировкой, за исключением небольшого увеличения активности печеночных трансаминаз.

При развитии передозировки при первом приеме препарата или во время фазы титрации следует контролировать состояние пациента с целью выявления вероятных признаков и симптомов брадикардии, с возможностью продления наблюдения до утра следующего дня. Необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления, частоты пульса с проведением ЭКГ исследования (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Специфического антидота для сипонимода не существует. Сипонимод не удаляется в значимом количестве из организма методом диализа или плазмафереза.