Инвокана таблетки 300 мг 30 шт. в Ефремове

Внутрь, перед первым за сутки приемом пищи, проглатывать целиком, не разжевывая.

При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производные сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз вышеуказанных препаратов.

Рекомендации по дозированию на основании расчетной СКФ представлены в таблице 1, а также в подразделе «Применение препарата у особых клинических групп пациентов» для пациентов с почечной недостаточностью.

Таблица 1

Рекомендованная доза канаглифлозина

*с альбуминурией >300 мг/сут.

† терапия препаратом Инвокана^® в дозе 100 мг может быть продолжена у пациентов до начала диализа или трансплантации почки.

Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы канаглифлозина у пациентов ≥75 лет, пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями или других пациентов, для которых начальный индуцированный канаглифлозином диурез повышает риск нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема. У пациентов с достоверными признаками гиповолемии рекомендуется корректировка данного состояния до начала лечения канаглифлозином.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы ее следует принять как можно скорее, однако не следует принимать двойную дозу в течение одного дня.

Применение препарата у особых клинических групп пациентов

Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей и подростков не изучались.

Пожилые пациенты (≥65 лет). У пациентов пожилого возраста следует учитывать риск гиповолемии и нарушения функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нет достаточного количества данных, которые позволили бы дать рекомендации по дозированию при начале терапии у пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² с альбуминурией более 300 мг/сут или у пациентов с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² с альбуминурией 300 мг/сутки или меньше. У пациентов, у которых терапия уже была начата и у которых были достигнуты критерии рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² с альбуминурией более 300 мг/сут, терапия может быть продолжена в дозе 100 мг/сут.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Применение канаглифлозина не изучено у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и не рекомендовано в этой популяции.

сахарный диабет 2-го типа у взрослых пациентов в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин;

сахарный диабет 2-го типа у взрослых пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения риска серьезных неблагоприятных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта);

для снижения риска терминальной стадии хронической почечной недостаточности, двукратного повышения концентрации креатинина в плазме крови, смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией с альбуминурией >300 мг/сут.

гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата;

сахарный диабет 1-го типа (СД1);

диабетический кетоацидоз (ДКА);

пациенты, находящиеся на диализе;

печеночная недостаточность тяжелой степени;

непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса (по классификации NYHA);

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: ДКА в анамнезе; пациенты с высоким риском ампутации нижних конечностей на фоне терапии канаглифлозином (пациенты с СД2 и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или наличием не менее 2 факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний); пациенты, принимающие гипотензивные препараты или петлевые диуретики; артериальная гипотензия в анамнезе; пожилой возраст (≥65 лет).

Беременность. Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность канаглифлозина. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.

Период грудного вскармливания. В исследованиях на животных было показано, что канаглифлозин и его метаболиты проникают в молоко лактирующих крыс. Так как неизвестно, проникает ли канаглифлозин или его метаболиты в грудное молоко человека, нельзя исключить риск для ребенка, в связи с чем прием канаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказан.

Данные о нежелательных реакциях (НР), наблюдавшихся в ходе клинических исследований (включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном) канаглифлозина с частотой ≥2%, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — гангрена Фурнье (некротический фасциит промежности)³.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции³.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия при применении канаглифлозина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины***; нечасто — обезвоживание*; редко — диабетический кетоацидоз**^{, 3}.

Со стороны нервной системы: нечасто — постуральное головокружение*, обморок*.

Со стороны сосудов: нечасто — гипотензия*, ортостатическая гипотензия.

Со стороны ЖКТ: часто — запор, жажда¹, тошнота.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — сыпь², крапивница; редко — ангионевротический отек³.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — перелом костей^***.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — полиурия или поллакиурия⁴, инфекция мочевых путей^*** (пиелонефрит и уросепсис отмечались в пострегистрационном периоде); нечасто — почечная недостаточность³ (в основном в отношении снижения ОЦК).

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто — вульвовагинальный кандидоз**^{, 5}; часто — баланит, баланопостит**^{, 6}.

Лабораторные показатели: часто — дислипидемия, повышение гематокрита**; нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации калия в крови**, повышение концентрации фосфата в крови.

Хирургические и медицинские процедуры: нечасто — ампутация нижних конечностей (главным образом пальцев и средней части стопы), особенно у пациентов с высоким риском заболеваний сердца**.

*Связаны со снижением объема циркулирующей крови, см. «Особые указания» и Описание отдельных нежелательных реакций ниже.

**См. «Особые указания» и Описание отдельных нежелательных реакций ниже.

***См. Описание отдельных нежелательных реакций ниже.

¹Категория «жажда» включает в себя термин «жажда» и «полидипсия».

²Категория «сыпь» включает в себя термины «сыпь эритематозная», «сыпь генерализованная», «сыпь макулярная», «сыпь макулопапулезная», «сыпь папулезная», «зудящая сыпь», «сыпь пустулезная», «сыпь везикулярная».

³На основе данных фаз 3 и 4 клинических исследований, включая программы CANVAS и CREDENCE.

⁴Категория «полиурия или поллакиурия» включает в себя термины «полиурия», «поллакиурия», «императивные позывы к мочеиспусканию», «никтурия» и «увеличение объема выделяемой мочи».

⁵Категория «вульвовагинальный кандидоз» включает в себя термины «вульвовагинальный кандидоз», «вульвовагинальные грибковые инфекции», «вульвовагинит», «вульвит» и «генитальные грибковые инфекции».

⁶Категория «баланит или баланопостит» включает в себя термины «баланит», «баланопостит», «кандидозный баланит» и «генитальные грибковые инфекции».

Описание отдельных нежелательных реакций

Ампутация нижней конечности. У пациентов с СД2 и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или по крайней мере 2 факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при применении препарата Инвокана^® наблюдалось примерно двукратное увеличение риска ампутации нижней конечности (0,63 против 0,34 явлений на 100 пациенто-лет). Вне зависимости от лечения препаратом Инвокана^® или плацебо риск ампутации был выше у пациентов с наличием в анамнезе ампутации, заболевания периферических сосудов и нейропатии. Между группами препарата Инвокана^® 100 мг и плацебо в исследовании CREDENCE, представлявшем собой долгосрочное исследование нефрологических исходов у 4397 пациентов с СД2 и хронической болезнью почек, различий с точки зрения риска ампутаций нижних конечностей зарегистрировано не было (1,2 и 1,1 события на 100 пациенто-лет соответственно; отношение рисков: 1,11; 95% ДИ: 0,79, 1,56). Среди пациентов, которым была проведена ампутация, самыми частыми локализациями в обеих группах лечения (71%) были пальцы и средний отдел стопы. Множественные ампутации (некоторые затрагивали обе нижние конечности) наблюдались редко и с одинаковой частотой в обеих группах лечения.

Самые распространенные медицинские явления, при которых требовалась ампутация, в обеих группах лечения были представлены инфекциями нижней конечности, язвами на фоне диабетической стопы, заболеваниями периферических артерий и гангреной (см. «Особые указания»).

Нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема. Частота всех НР, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была 1,2% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 1,3% при применении канаглифлозина в дозе 300 мг и 1,1% при применении плацебо. Частота НР, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, при применении препарата Инвокана^® была сравнима с таковыми при применении препаратов сравнения в двух активно-контролируемых исследованиях.

По результатам обобщенного анализа, у пациентов, получавших петлевые диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м²) и пациентов в возрасте ≥75 лет отмечалась более высокая частота этих НР. При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков, частота отмены препарата в связи с возникновением НР, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, и частота таких серьезных НР при применении канаглифлозина не увеличивалась.

Гипогликемия при применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию. Частота гипогликемии была низкой (<6%) у пациентов, получавших канаглифлозин в качестве монотерапии или в качестве дополнения к терапии гипогликемическими средствами, не вызывающими гипогликемию. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины о развитии гипогликемии сообщалось чаще. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты гипогликемии в случаях, когда препарат, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или препаратам, усиливающим его секрецию (например, производным сульфонилмочевины).

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье). На основании спонтанных сообщений о нежелательных явлениях гангрена Фурнье была идентифицирована как нежелательная реакция класса ингибиторов SGLT2. Эти явления ранее не были идентифицированы как нежелательная реакция, поскольку гангрена Фурнье была диагностирована у слишком малого числа пациентов в программе III и IV фазы клинических разработок канаглифлозина, включая программы CANVAS и CREDENCE (частота в группах канаглифлозина и препарата сравнения была <0,1%). Все 4 случая гангрены Фурнье (2 участника из группы канаглифлозина и 2 — из группы препарата сравнения) в программе III и IV фазы клинических разработок канаглифлозина были серьезными.

Грибковые инфекции половых органов. Кандидозный вульвовагинит (включая вульвовагинит и вульвовагинальную грибковую инфекцию) отмечался у 10,4; 11,4 и 3,2% женщин, получавших препарат Инвокана^® в дозе 100, 300 мг и плацебо соответственно. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых четырех месяцев после начала лечения канаглифлозином. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2,3% отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом.

Кандидозный баланит или баланопостит отмечались у 4,2; 3,7 и 0,6% мужчин, получавших препарат Инвокана^® в дозе 100, 300 мг и плацебо соответственно. Среди пациентов, получавших лечение канаглифлозином, у 0,9% отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,5% всех пациентов прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным баланитом или баланопоститом.

Частота возникновения фимоза составила 0,56 явлений на 100 пациенто-лет среди пациентов, которым не производилось обрезания. По данным этого анализа, частота обрезания пациентов мужского пола, получавших канаглифлозин, составила 0,38 явлений на 100 пациенто-лет применения.

Инфекции мочевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей отмечались у 5,9; 4,3 и 4,0% пациентов, получавших препарат Инвокана^® в дозе 100, 300 мг и плацебо соответственно. Большинство инфекций были легкой или средней степени тяжести, частота серьезных НР не повышалась. Пациенты отвечали на стандартное лечение и продолжали получать терапию канаглифлозином. Частота повторяющихся инфекций не возрастала при применении канаглифлозина.

Переломы костей. Частота переломов костей, подтвержденных при стандартизированной оценке, составила 1,18 и 1,08 явлений на 100 пациенто-лет наблюдения для препарата Инвокана^® и плацебо соответственно.

В долгосрочном исследовании нефрологических исходов у 4397 пациентов с СД2 и хронической болезнью почек частота всех подтвержденных в ходе экспертной оценки переломов костей составила 1,18 и 1,21 явления на 100 пациенто-лет наблюдения в группах препарата Инвокана^® 100 мг и плацебо соответственно.

Не было выявлено нежелательного влияния канаглифлозина на минеральную плотность костей после 104 нед лечения.

Изменения лабораторных показателей

Повышение концентрации сывороточного калия. Среднее изменение концентрации сывороточного калия от исходного значения составило 0,5; 1,0 и 0,6% при применении препарата Инвокана^® в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (>5,4 мЭкв/л и на 15% выше исходной концентрации) отмечались у 4,4% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 7,0% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо. В целом повышение концентрации калия было легким (<6,5 мЭкв/л), преходящим и не требовало специального лечения.

В долгосрочном исследовании нефрологических исходов у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек в группе препарата Инвокана^® 100 мг по сравнению с группой плацебо различий в повышении концентрации калия в плазме, повышения частоты гиперкалиемии и абсолютного (>6,5 мЭкв/л) или относительного (выше верхней границы нормы и более чем на 15% от исходного уровня) повышения концентрации калия в плазме выявлено не было.

Повышение концентрации креатинина и азота мочевины сыворотки. Среднее изменение концентрации креатинина, сопровождавшееся снижением СКФ, от исходного значения составило 2,8; 4,0 и 1,5% при применении препарата Инвокана^® в дозах 100, 300 мг и плацебо, соответственно. Среднее изменение концентрации азота мочевины от исходного значения составило 17,1; 18,0 и 2,7% при применении препарата Инвокана^® в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно. Данные изменения обычно наблюдались в течение 6 нед с момента инициации терапии. Впоследствии концентрация креатинина постепенно снижалась до исходного значения, а концентрация азота мочевины оставалась стабильной.

Доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2,0% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 4,1% при применении препарата в дозе 300 мг и 2,1% при применении плацебо. Эти снижения СКФ часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение СКФ отмечалось у меньшего количества пациентов: 0,7% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 1,4% при применении препарата в дозе 300 мг и 0,5% при применении плацебо.

После прекращения приема канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню.

В ходе длительных исследований сердечно-сосудистых исходов у пациентов, получавших препарат Инвокана^®, отмечено начальное снижение среднего значения рСКФ с последующим постепенным повышением за время исследований (до 6,5 года). У пациентов, которые получали плацебо, было отмечено прогрессивное снижение рСКФ. После прекращения лечения происходил возврат рСКФ к прежнему значению, что свидетельствует в пользу того, что относительно быстрые изменения гемодинамики при терапии препаратом Инвокана^® могут играть роль в изменении почечной функции. Кроме того, при лечении препаратом Инвокана^® было отмечено замедление прогрессирования альбуминурии, одного из маркеров поражения почек.

В долгосрочном исследовании нефрологических исходов у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек частота нефрологических нежелательных явлений была ниже в группе канаглифлозина 100 мг по сравнению с группой плацебо (5,71 и 7,91 на 100 пациенто-лет в группах препарата Инвокана^® 100 мг и плацебо соответственно). У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось прогрессирующее снижение рСКФ, в то время как в группе препарата Инвокана^® 100 мг сначала наблюдалось снижение средней рСКФ, однако в дальнейшем скорость снижения постепенно уменьшилась (на протяжении периода до 3,5 года). В конце лечения среднее значение рСКФ в группе плацебо было на 1,61 мл/мин/1,73 м² ниже, чем в группе препарата Инвокана^® 100 мг.

Изменение концентрации холестерина. Средние изменения ЛПНП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0,11 ммоль/л (4,5%) и 0,21 ммоль/л (8,0%) при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Наблюдалось меньшее увеличение концентрации общего Хс от исходного значения по сравнению с плацебо — 2,5 и 4,3% при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг, соответственно. Увеличение ЛПВП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составило 5,4 и 6,3% при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Увеличение концентрации Хс, не связанного с ЛПВП, от исходного значения по сравнению с плацебо составило 0,05 ммоль/л (1,5%) и 0,13 ммоль/л (3,6%) при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось при применении препарата Инвокана^® по сравнению с плацебо. Концентрация апо B, число частиц ЛПНП и концентрация Хс, не связанного с ЛПВП, повышались в меньшей степени по сравнению с изменениями концентрации ЛПНП.

Повышение концентрации гемоглобина. Средние изменения концентрации гемоглобина от исходного значения составили 4,7 г/л (3,5%), 5,1 г/л (3,8%) и -1,8 г/л (-1,1%) при применении канаглифлозина в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно. Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. В конце лечения у 4,0; 2,7 и 0,8% пациентов, получавших лечение препаратом Инвокана^® в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно концентрация гемоглобина была выше ВГН.

Повышение концентрации сывороточного фосфата. При применении препарата Инвокана^® наблюдалось дозозависимое повышение концентрации сывороточного фосфата. В 4 клинических исследованиях средние изменения концентрации сывороточного фосфата составили 3,6; 5,1 и 1,5% при применении канаглифлозина в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно. Случаи повышения концентрации сывороточного фосфата более 25% от исходного значения наблюдались у 0,6; 1,6 и 1,3% пациентов, получавших лечение препаратом Инвокана^® в дозах 100, 300 мг и плацебо, соответственно.

Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты. При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (-10,1 и -10,6% соответственно), чем при применении плацебо, при котором наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1,9%). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6-й нед и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена.

Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы. Не было выявлено увеличения сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с применением плацебо.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥65 лет). В объединенном анализе 13 плацебо-контролируемых исследований и исследований с активным контролем профиль безопасности канаглифлозина у больных пожилого возраста в целом соответствует таковому у молодых пациентов. У пациентов старше 75 лет наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, связанных со снижением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия), -5,27; 6,08 и 2,41% явлений на 100 пациенто-лет применения препарата Инвокана^® в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно. Отмечалось снижение СКФ на 3,4; 4,7 и 4,15 мл/мин/1,73 м² при применении препарата Инвокана^® в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно. Среднее исходное значение СКФ составило 62,5; 64,7 и 63,5 мл/мин/1,73 м² для канаглифлозина 100, 300 мг и контрольной группы соответственно.

Пациенты с СД2 и рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м² (Cl креатинина от 45 до <60 мл/мин), получавшие лечение для контроля гипергликемии. При анализе пациентов с исходным значением рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м² (Cl креатинина от 45 до <60 мл/мин) частота НР, связанных со снижением внутрисосудистого объема, составила 4,61 при лечении препаратом Инвокана^® 100 мг и 4,37 при лечении препаратом Инвокана^® 300 мг в сравнении с 3 явлениями на 100 пациенто-лет применения при лечении плацебо (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Было отмечено повышение концентрации креатинина в сыворотке на 5,92 и 6,98 мкмоль/л при лечении препаратом Инвокана^® 100 и 300 мг соответственно по сравнению с 7,03 мкмоль/л при лечении плацебо. Было отмечено повышение концентрации мочевины на 0,92 и 0,77 ммоль/л при лечении препаратом Инвокана^® 100 и 300 мг соответственно по сравнению с 0,57 ммоль/л при лечении плацебо. Частота снижения рСКФ (более 30%) в любой момент времени в ходе лечения составила 5,17; 6,62 и 5,82 явлений на 100 пациенто-лет применения при лечении препаратом Инвокана^® 100, 300 мг и плацебо соответственно. Для последнего значения после исходного, частота такого снижения на 100 пациенто-лет составила 2,52 явления при лечении препаратом Инвокана^® 100 мг, 1,91 при лечении препаратом Инвокана^® 300 мг и 3,2 при лечении плацебо (см. «Особые указания»).

Частота повышения концентрации калия в сыворотке (более 5,4 мЭкв/л и на 15% выше исходного) на 100 пациенто-лет применения составила 4,11 явления при лечении препаратом Инвокана^® 100 мг, 4,33 при лечении препаратом Инвокана^® 300 мг и 3,8 при лечении плацебо. Редко наблюдались более тяжелые повышения у пациентов с умеренным нарушением функции почек, у которых были изначально повышенные концентрации калия, и/или которые получали несколько препаратов, снижающих экскрецию калия, таких как калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ. В целом, эти случаи повышения были транзиторными и не требовали специфического лечения.

Изменения концентрации фосфатов в сыворотке составили 0 и 0,02 ммоль/л при лечении препаратом Инвокана^® 100, 300 мг соответственно в сравнении с 0 ммоль/л при лечении плацебо. Частота повышения концентрации фосфатов (более 1,65 ммоль/л и на 25% от исходного) на 100 пациенто-лет применения составила 0,93 явления при лечении препаратом Инвокана^® 100 мг, 1,15 при лечении препаратом Инвокана^® 300 мг и 0,71 при лечении плацебо. В целом, эти случаи повышения были транзиторными и не требовали специфического лечения.

Пациенты с СД2 и рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м² (Cl креатинина от 30 до < 60 мл/мин), получавшие лечение по поводу хронической болезни почек. В долгосрочном исследовании нефрологических исходов в субпопуляции пациентов с рСКФ до начала лечения от 45 до <60 мл/мин/1,73 м² (Cl креатинина от 45 до <60 мл/мин) частота НР, связанных со снижением внутрисосудистого объема, была схожей: 2,3 и 2,6 явления на 100 пациенто-лет в группах препарата Инвокана^® 100 мг и плацебо соответственно. В том же исследовании у пациентов с рСКФ от 30 до <45 мл/мин/1,73 м² (Cl креатинина от 30 до < 45 мл/мин) частота была выше в группе препарата Инвокана^® 100 мг по сравнению с группой плацебо (4,9 и 2,6 явления на 100 пациенто-лет соответственно).

Дисбаланса по отклонению концентрации фосфатов между группами лечения как в целом, так и по категориям, установленным на основании рСКФ (от 45 до <60 или от 30 до <45 мл/мин/1,73 м² (Cl креатинина от 45 до <60 или от 30 до <45 мл/мин) обнаружено не было.

Симптомы: однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг 2 раза в день в течение 12 нед у пациентов с СД2, как правило, хорошо переносились.

Лечение: обычные поддерживающие мероприятия (например, удаление не всосавшегося вещества из ЖКТ), проведение клинического наблюдения и поддерживающего лечения с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.

Имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов с СД1, поэтому противопоказано его применение у данной категории пациентов.

Противопоказано применение канаглифлозина при ДКА.

Препарат Инвокана^® не следует применять в целях снижения гликемии у пациентов с СД2 и рСКФ от <45 мл/мин/1,73 м².

Почечная недостаточность

Эффективность канаглифлозина зависит от функции почек, эффективность снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и практически отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² или Cl креатинина <60 мл/мин отмечена более высокая частота НР, связанных со снижением ОЦК (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотензия), в особенности при дозе 300 мг. Кроме того, у таких пациентов чаще отмечается повышение концентрации калия в крови и наблюдается более значительное возрастание концентрации креатинина в плазме крови и азота мочевины в крови (см. «Побочные действия»).

Поэтому у пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² или Cl креатинина <60 мл/мин доза канаглифлозина не должна превышать 100 мг/сут (см. «Способ применения и дозы»).

Рекомендуется следующий мониторинг функции почек:

- перед началом лечения канаглифлозином и впоследствии не реже чем 1 раз в год (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия»);

- перед началом одновременного применения с лекарственными препаратами, которые могут снизить функцию почек и впоследствии периодически.

ДКА

Пациенты с ДКА в анамнезе исключались из клинических исследований. Следует с осторожностью применять препарат Инвокана^® у пациентов с ДКА в анамнезе. У многих пациентов были обнаружены условия, увеличивающие риск возникновения ДКА (например, инфекции, отмена инсулинотерапии). В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о редких случаях ДКА, в т.ч. об угрожающих жизни состояниях и летальных исходах, у пациентов с СД2, получавших терапию SGLT2, в т.ч. канаглифлозином.

Безопасность и эффективность канаглифлозина у пациентов с СД1 не установлены, и канаглифлозин не следует использовать у пациентов с СД1. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что ДКА чаще развивается у пациентов с СД1, получающих ингибиторы SGLT2.

Случаи ДКА, возникавшие у пациентов с концентрацией глюкозы в крови ниже 13,9 ммоль/л, были зарегистрированы и в ходе пострегистрационного наблюдения.

Следует провести анализ мочи на кетоновые тела при возникновении симптомов метаболического ацидоза, таких как затрудненное дыхание, тошнота, рвота, боль в области живота, спутанное сознание, фруктовый запах изо рта, необычная усталость и сонливость.

При развитии ДКА у пациентов с СД2 применение препарата Инвокана^® следует немедленно прекратить.

У пациентов с СД2, госпитализированных для проведения обширных хирургических вмешательств, или в случае тяжелых острых заболеваний терапию препаратом Инвокана^® следует временно прекратить. Таким пациентам необходим мониторинг с целью выявления ДКА. Терапия препаратом Инвокана^® может быть возобновлена после стабилизации состояния пациента.

Ампутация нижних конечностей

В ходе длительных клинических исследований препарата Инвокана^® у пациентов с СД2 с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или по крайней мере 2 факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний при лечении препаратом Инвокана^® было отмечено повышение риска ампутации нижних конечностей по сравнению с назначением плацебо (0,63 и 0,34 явления на 100 пациенто-лет соответственно), что соответствовало примерно двукратному увеличению частоты ампутаций преимущественно за счет ампутаций пальцев стопы и среднего отдела стопы (см. «Побочные действия»). В долгосрочном клиническом исследовании у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек у пациентов, получавших препарат Инвокана^® 100 мг, отличий в риске ампутаций нижних конечностей по сравнению с пациентами из группы плацебо обнаружено не было. В связи с тем, что механизм не был определен, факторы риска ампутации (кроме общих факторов) неизвестны.

До начала лечения препаратом Инвокана^® следует оценить факторы из анамнеза пациента, которые могут увеличить риск ампутации. В качестве меры предосторожности следует рассмотреть необходимость тщательного наблюдения за пациентами с более высоким риском ампутации и консультирования пациента о важности рутинного профилактического ухода за нижними конечностями и поддержания адекватной гидратации. Следует рассмотреть отмену препарата Инвокана^® у пациентов с явлениями, которые могут предшествовать ампутации, такими как кожная язва нижней конечности, инфекция, остеомиелит и гангрена.

Канцерогенность и мутагенность

Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.

Фертильность

Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияния на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.

Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими препаратами

Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии), редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемические средства, усиливающие его секрецию (например, производные сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производные сульфонилмочевины), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.

Таким образом, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.

Снижение внутрисосудистого объема

Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к НР, связанным со снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие петлевые диуретики, пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести и пациенты старше 75 лет.

В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты НР, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых трех месяцев при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. В течение первых шести недель лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего повышения сывороточного креатинина и сопутствующего снижения расчетной СКФ вследствие снижения внутрисосудистого объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объема, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение СКФ (>30%), которое впоследствии разрешалось и нередко требовало перерывов в лечении канаглифлозином.

Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объема. Эти неблагоприятные реакции нечасто приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто при продолжении приема канаглифлозина корригировались изменением схемы приема гипотензивных препаратов (в т.ч. диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного состояния до начала лечения канаглифлозином. Перед назначением препарата Инвокана^® необходимо оценить функцию почек. Рекомендуется проводить более частый контроль функции почек у пациентов с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м².

Следует с осторожностью применять канаглифлозин у пациентов, для которых снижение артериального давления, обусловленное приемом препарата, может представлять риск, например, у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м², у пациентов, принимающих гипотензивные препараты, с артериальной гипотензией в анамнезе, у пациентов, принимающих петлевые диуретики, у пожилых пациентов (≥65 лет).

Повышение гематокрита

На фоне применения канаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с повышенным гематокритом.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщения о некротическом фасциите промежности (ГФ), редкой, но серьезной и потенциально опасной для жизни некротической инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства, были выявлены в рамках пострегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом, получающих ингибиторы SGLT2, включая препарат Инвокана^®. Случаи ГФ были зарегистрированы как у женщин, так и у мужчин. Серьезные последствия включали госпитализацию, многочисленные операции и смерть.

Пациентам, получающим препарат Инвокана^®, при возникновении болезненности, эритемы, отечности в области гениталий или промежности на фоне лихорадки или общего недомогания, следует провести оценку состояния на предмет некротического фасциита. В случае подозрения развития ГФ следует немедленно начать лечение антибиотиками широкого спектра действия и при необходимости провести хирургическое удаление некротизированных тканей. Применение препарата Инвокана^® следует прекратить, в последующем необходимо тщательное наблюдение за концентрацией глюкозы в крови и назначение пациенту соответствующей альтернативной терапии для контроля гликемии.

Грибковые инфекции половых органов

В связи с механизмом ингибирования SGLT2 и повышением экскреции глюкозы с мочой (UGE — urinary glucose excretion) в клинических исследованиях канаглифлозина отмечали развитие вульвовагинального кандидоза у женщин и баланита или баланопостита у мужчин (см. «Побочные действия»). Повышенная вероятность развития инфекции отмечена у мужчин и женщин, имеющих в анамнезе генитальные микозы. Баланит или баланопостит наблюдались главным образом у необрезанных мужчин и в ряде случаев приводили к фимозу и/или обрезанию. Большая часть случаев микозов гениталий поддавалась местному противогрибковому лечению, или по назначению медицинского работника, или при самостоятельном лечении при продолжении применения препарата Инвокана^®.

Сердечная недостаточность

Опыт применения препарата при ХСН III функционального класса (по классификации NYHA) ограничен. Отсутствует опыт применения препарата при ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA).

Лабораторный анализ мочи

Вследствие механизма действия канаглифлозина у пациентов, принимающих его, анализ мочи на глюкозу будет давать положительный результат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития НР, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение) и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии НР.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «100». На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «300».