Рапамун раствор для приема внутрь 1мг/мл 60мл флакон 1 шт. в Электроуглях

Рапамун^® предназначен только для приема внутрь.

Рапамун^® нужно постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приемами пищи.

Рекомендуется принимать препарат Рапамун^® через 4 часа после приема микроэмульсии циклоспорина.

При хранении в холодильнике во флаконе с раствором может появиться незначительное помутнение. Если это произошло, необходимо оставить препарат на некоторое время при комнатной температуре, после чего осторожно взболтать. Наличие помутнения не влияет на качество продукта.

Профилактика отторжения органов при трансплантации почки

Рапамун^® должен назначаться только врачами, имеющими опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов при трансплантации органов. Терапия должна проводиться в специально оборудованных учреждениях, укомплектованных соответствующими лабораторными и вспомогательными медицинскими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен иметь полную информацию, необходимую для наблюдения за пациентом.

Взрослые

Начальная терапия (в течение 2–3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно применяют нагрузочную дозу препарата Рапамун^®, равную 6 мг, с последующим применением дозы в 2 мг один раз в день. Впоследствии дозу препарата Рапамун^® подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 4 до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение препаратом Рапамун^® продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы глюкокортикостероидов и микроэмульсии циклоспорина.

В течение первых 2–3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150–400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).

Поддерживающая терапия: через 4–8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу препарата Рапамун^® подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун^® следует принимать вместе с глюкокортикостероидами. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной либо невозможна, длительность совместной терапии циклоспорином и препаратом Рапамун^® не должна составлять более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун^® и назначить альтернативный режим иммунодепрессии.

Отмена циклоспорина не изучалась у пациентов с острым отторжением трансплантата III степени по классификации Bnaff 93 или у пациентов с сосудистым отторжением, развившихся до отмены циклоспорина. Также отмена циклоспорина не изучалась у пациентов, находящихся на диализе или у которых креатинин в плазме крови >4,5 мг/дл, у пациентов негроидной расы, при повторной трансплантации почки, при трансплантации нескольких органов или у пациентов с высоким титром панель-реактивных антител. Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Опыт применения препарата Рапамун^® у пациентов старше 65 лет недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при применении препарата Рапамун^® внутрь у 12 пациентов в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n = 167) в возрасте от 18 до 65 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек: нет необходимости в изменении дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Применение у пациентов с нарушениями функций печени: при тяжелой печеночной недостаточности поддерживающую дозу препарата Рапамун^® рекомендуется уменьшить примерно в два раза в связи с замедленным клиренсом препарата. Нагрузочную дозу изменять не следует.

После изменения дозы или приема нагрузочной дозы препарата Рапамун^® у больных тяжелой печеночной недостаточностью, в связи с замедлением достижения равновесного состояния контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить каждые 5–7 дней до тех пор, пока 3 последовательные определения концентрации сиролимуса не подтвердят достижения стабильного уровня.

Применение у пациентов с лимфангиолейомиоматозом

Начальная доза Рапамун^® для пациентов с лимфангиолейомиоматозом — 2 мг в день.

Минимальную концентрацию сиролимуса в цельной крови измеряют на 10–20 день с последующей коррекцией дозы препарата для поддержания концентрации в диапазоне 5–15нг/мл.

Для большинства пациентов корректировка дозы может осуществляться на основе следующей формулы:

новая доза препарата Рапамун^® = текущая доза ´ (желаемая концентрация/текущая концентрация)

Частая коррекция дозы препарата Рапамун^®, не основанная на равновесной концентрации препарата, может привести к передозировке или назначению недостаточной дозы, в связи с длительным периодом полувыведения сиролимуса.

После корректировки поддерживающей дозы препарата Рапамун^®, пациент должен принимать эту дозу, по крайней мере, 7–14 дней, прежде чем будет проведена следующая коррекция дозы на основании контроля концентрации препарата в крови. При достижении стабильной дозы контроль концентрации препарата в крови должен проводиться, по крайней мере, каждые три месяца.

Мониторинг терапевтической концентрации лекарственного средства: у большинства пациентов, получавших 2 мг препарата Рапамун^® через 4 часа после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа).

Оптимальная терапия требует мониторинга терапевтической концентрации лекарственного средства у всех пациентов.

Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов:

1)      пациенты с нарушением функции печени;

2)      в период одновременного применения индукторов или ингибиторов изофермента CYP3A4 и P‑gp, а также после окончания их приема (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);

и/или

3)      в случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется коррекция дозы.

Для того чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса, Рапамун^® следует принимать через постоянные интервалы времени по отношению к циклоспорину, а именно через 4 часа после приема циклоспорина. В оптимальном случае подбор дозы препарата Рапамун^® должен быть основан на более, чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы. После начала лечения раствором препарата Рапамун^® пациент может продолжить терапию препаратом Рапамун^® в таблетках при точном сохранении дозы. После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1–2 недель.

После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12–20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза препарата Рапамун^® не будет увеличена, концентрации сиролимуса после отмены циклоспорина снизятся. В среднем, доза препарата Рапамун^® должна быть в 4 раза выше с учетом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2‑кратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессии в отсутствие циклоспорина (2‑кратное повышение). Скорость повышения дозы препарата Рапамун^® должна соответствовать скорости выведения циклоспорина после его отмены.

При необходимости коррекции дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина), ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле:

новая доза препарата Рапамун^® = текущая доза ´ (желаемая концентрация/текущая концентрация)

Нагрузочную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса:

нагрузочная доза препарата Рапамун^® = 3 ´ (новая поддерживающая доза - текущая поддерживающая доза)

Максимальная дневная доза препарата Рапамун^® не должна превышать 40 мг. Если рассчитанная дневная доза превышает 40 мг из‑за нагрузочной дозы, нагрузочную дозу следует принимать дольше 2 дней. Определение минимальной концентрации сиролимуса следует осуществлять, по крайней мере, через 3–4 дня после применения нагрузочной дозы.

Расчет 24‑часовой минимальной концентрации сиролимуса основан на результатах хроматографических методов. Для измерения концентраций сиролимуса в крови использовали различные подходы. В настоящее время концентрации сиролимуса в крови измеряются как хроматографическими, так и иммуноферментными методами. Величины концентраций, полученные этими методами, не взаимозаменяемы. Используя иммуноферментные системы, следует всегда следовать рекомендациям производителя, чтобы скоррелировать полученные значения с таковыми, полученными стандартными хроматографическими методами. Все концентрации сиролимуса, приведенные в данном документе, были измерены методами хроматографии или пересчитаны в соответствующие эквивалентные величины. Для определения желаемой минимальной концентрации сиролимуса следует проводить корректировку в соответствии с используемыми методами. Мониторинг терапевтических концентраций лекарственного средства не должен являться единственным ориентиром при подборе дозы сиролимуса. Особое внимание следует уделять клиническим симптомам, результатам гистологического исследования и лабораторным данным.

Инструкции по разведению

1)      Снимите с флакона защитный колпачок — для этого сдавите колпачок с боков и поверните его. Вводите адаптер для шприца во флакон до тех пор, пока он не поравняется с верхним краем флакона. Не пытайтесь удалить уже введенный адаптер для шприца из флакона. Вставьте один из шприцев-дозаторов в отверстие адаптера (поршень шприца полностью опущен).

2)      Наберите из флакона при помощи шприца-дозатора предписанное количество раствора препарата Рапамун^® для перорального приема. Для этого осторожно потяните за поршень шприца-дозатора, пока нижняя граница черной линии поршня не сравняется с соответствующей отметкой на шприце-дозаторе. При наборе раствора в шприц флакон должен находиться в вертикальном положении. Если в шприце-дозаторе появились пузырьки воздуха, возвратите раствор из шприца во флакон и повторите процедуру заново.

3)      Точно отмеренное количество препарата Рапамун^® перенесите с помощью шприца только в стеклянный либо пластиковый сосуд, содержащий как минимум, 60 мл воды либо апельсинового сока. Никакие другие жидкости, включая грейпфрутовый сок, не должны использоваться для разведения. Энергично перемешайте и сразу выпейте. Повторно налейте в сосуд дополнительное количество воды или апельсинового сока, энергично перемешайте и сразу выпейте.

4)      Вам может быть рекомендовано принимать препарат в определенное время дня.

Если необходимо взять препарат с собой, наполните шприц-дозатор до соответствующей метки и наденьте на шприц-колпачок — при этом должен произойти щелчок (а).

После этого поместите шприц-дозатор с надетым на него колпачком в футляр (б).

Шприц с препаратом может храниться при комнатной температуре (не превышающей 25 °C) или в холодильнике. Набранный в шприц препарат должен быть использован в течение 24 часов.

а)

б)

Шприц-дозатор и колпачок предназначены для одноразового использования, после чего их нужно выбросить.

Действующее вещество:

Сиролимус — 1,0 мг/мл;

Вспомогательные вещества:

Полисорбат 80 — 10,8 мг, фозал 50 ПГ — 993,2 мг (фосфатидилхолин, пропиленгликоль, моно‑ и диглицерид, этанол, жирные кислоты сои, аскорбилпальмитат).

Рапамун^® предназначен для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется применять Рапамун^® изначально в комбинации с глюкокортикостероидами и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2–3 месяцев после трансплантации. Терапия препаратом Рапамун^® может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с глюкокортикостероидами только, если циклоспорин будет постепенно отменен.

Рапамун^® показан для лечения пациентов с лимфангиолейомиоматозом.

Повышенная чувствительность к сиролимусу, его производным или другим компонентам препарата.

Аллергические реакции на арахис, сою.

Детский возраст до 18 лет (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные, см. раздел «Фармакокинетика»).

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сиролимуса и препаратов, влияющих на функцию почек.

Данные о применении препарата Рапамун^® у беременных женщин отсутствуют. В период беременности Рапамун^® следует применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения препаратом Рапамун^® и продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его окончания.

Нет данных о поступлении сиролимуса в грудное молоко. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения препаратом Рапамун^® грудное вскармливание следует прекратить.

Побочные действия, наблюдавшиеся при профилактике отторжения трансплантата после трансплантации почки

Из побочных явлений наиболее часто (у >10% пациентов) встречались: тромбоцитопения, анемия, пирексия, повышение артериального давления, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боль в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия, акне, боль различной локализации, запор, диарея, тошнота, головная боль и повышение концентрации креатинина в плазме крови и лактатдегидрогеназы.

Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови.

В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления классифицированы в соответствии с органами и системами и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения тяжести заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут быть обусловлены терапией препаратом Рапамун^®.

Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун^® и другие иммунодепрессанты.

Частота реакций распределена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень частые (≥10%), частые (≥1% и <10%), нечастые (≥0,1% и <1%), редкие (≥0,01% и <0,1%), очень редкие (<0,01%), неизвестно — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень частые: пневмония, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции. Herpes simplex, инфекции мочевыводящих путей.

Нечастые: инфекции, вызванные микобактериями (включая туберкулез), инфекции, вызванные вирусом Эпштейна‑Барр, энтероколит, вызванный Clostridium difficile.

Частые: сепсис, пиелонефрит, цитомегаловирусные инфекции, Herpes zoster.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Частые: рак кожи, сквамозно‑клеточная карцинома, базальноклеточная карцинома

Нечастые: лимфома/посттрансплантационные лимфопролиферативные нарушения, меланома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень частые: тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Частые: гемолитико-уремический синдром, нейтропения.

Нечастые: панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частые: реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек, анафилактические и анафилактоидные реакции).

Нечастые: эксфолиативный дерматит.

Редкие: аллергический васкулит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень частые: гиперлипидемия (включая гиперхолестеринемию), гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипергликемия, сахарный диабет, задержка жидкости.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень частые: головная боль.

Неизвестно: синдром задней обратимой энцефалопатии*.

Нарушения со стороны сердца

Очень частые: тахикардия.

Частые: перикардиальный выпот (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).

Нарушения со стороны сосудов

Очень частые: лимфоцеле, повышение артериального давления.

Частые: венозный тромбоз (включая тромбоз глубоких вен).

Нечастые: застой лимфы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частые: пневмонит, плевральный выпот, носовое кровотечение, легочная эмболия.

Нечастые: легочное кровотечение.

Редкие: альвеолярный протеиноз легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые: боль в животе, диарея, запор, тошнота.

Частые: панкреатит, стоматит, асцит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Неизвестно: печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень частые: сыпь, акне.

Нечастые: эксфолиативный дерматит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень частые: артралгия.

Частые: остеонекроз.

Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей

Очень частые: протеинурия.

Нечастые: нефротический синдром, очаговый сегментарный гломерулосклероз.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Очень частые: нарушения менструального цикла (включая аменорею и меноррагию).

Частые: кисты яичников.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень частые: периферические отеки, пирексия, боль различной локализации, замедленное заживление ран, отеки.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень частые: повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

*Побочные реакции, наблюдавшиеся при постмаркетинговом применении препарата. Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи (см. раздел «Особые указания»).

Опубликованы данные о гепатотоксичности препарата Рапамун^®. Риск гепатотоксичности может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени с летальным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в том числе, пневмонит и, нечасто, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун^®. В некоторых случаях отмена препарата Рапамун^® или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.

У некоторых больных на фоне лечения препаратом Рапамун^® наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.

У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.

В подгруппе пациентов с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<40 мл/мин), а также у пациентов после трансплантации почки при переводе с терапии ингибиторами кальциневрина на сиролимус частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема препарата Рапамун^® была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата и летальный исход).

Сообщалось о случаях развития кист яичников и нарушений менструального цикла (включая аменорею и меноррагию). Пациенты с кистами яичников, сопровождающимися клиническими симптомами, подлежат дополнительному обследованию. Частота развития кист может быть выше во время пременопаузы, чем в постменопаузе. В некоторых случаях эти нарушения разрешались после отмены терапии препаратом Рапамун^®.

Имеются сообщения о случаях нефропатии, ассоциированной с ВК вирусом и прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированная с JC вирусом, у пациентов, получавших иммунодепрессанты, в том числе Рапамун^®. Так как это данные, полученные в пострегистрационном периоде, точной информации о частоте развития этих реакций нет.

В исследовании, оценивающем безопасность и эффективность перехода с терапии такролимусом на Рапамун^® через 3–5 месяцев после пересадки почки, наблюдались более высокая частота острого отторжения трансплантата и впервые выявленного сахарного диабета после перехода на терапию препаратом Рапамун^®.

Побочные действия, наблюдавшиеся у пациентов с лимфангиолейомиоматозом

Безопасность препарата оценивалась в контролируемом исследовании на 89 пациентах, больных лимфангиолейомиоматозом, 46 из которых получали Рапамун^®. Побочные действия, наблюдавшиеся в этом исследовании, согласовывались с известным профилем безопасности препарата для показания профилактика отторжения трансплантата после трансплантации почки. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥20% в группе пациентов, получавших Рапамун^®, чаще, чем в группе плацебо, включали: стоматит, диарея, боль в животе, тошнота, назофарингит, акне, боль в груди, периферические отеки, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, головокружение, боль в мышцах, гиперхолестеринемия. Дополнительно наблюдалось уменьшение веса, с большей частотой у пациентов, получавших Рапамун^®, чем плацебо.

В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна. У одного пациента, принявшего 150 мг препарата Рапамун^®, наблюдалась фибрилляция предсердий. В целом, проявления передозировки совпадают с дозозависимыми побочными явлениями, связанными с фармакологическим действием препарата, перечисленными в разделе «Побочное действие». В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение. Учитывая малую растворимость сиролимуса в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами и белками, предполагается, что Рапамун^® не может быть в значимых количествах удален из организма с помощью диализа.

К настоящему времени не получено достаточно данных о применении препарата Рапамун^® у больных с высоким иммунологическим риском, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется. Имеется исследовательский опыт по применению сиролимуса совместно со следующими лекарственными средствами: такролимусом, циклоспорином, азатиоприном, микофенолата мофетил, глюкокортикостероидами и цитотоксическими антителами. Комбинации препарата Рапамун^® с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.

Так как период полувыведения у сиролимуса длительный, частые коррекции дозы препарата Рапамун^®, основанные не на равновесной концентрации препарата, могут привести к передозировке препарата или применению слишком маленькой дозы. Применение сиролимуса, микофенолата мофетила и глюкокортикостероидов в комбинации с антителами к интерлейкин (IL)‑2 рецепторам не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун^®; вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения препаратом Рапамун^® следует избегать применения живых вакцин.

У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови. Учитывая удлиненный t_1/2 препарата у этой категории пациентов после изменения дозы или приема нагрузочной дозы препарата Рапамун^® контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить до достижения ее стабильного уровня (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется снижение поддерживающей дозы на половину, что определяется уменьшением клиренса.

Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию лимфомы и других злокачественных заболеваний, в особенности кожи, может быть следствием угнетения иммунной системы.

Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.

В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в том числе к инфекциям, вызываемым условно патогенными микроорганизмами, вероятные последствия которых, сепсис и летальный исход, отмечены в разделе «Побочное действие».

В числе данных состояний нефропатия, ассоциированная с ВК вирусом и прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с JC вирусом. Эти инфекции часто связаны с высокой иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к тяжелым или летальным состояниям. Врачи должны иметь это в виду при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с пониженным иммунитетом и нарушением функции почек или неврологическими симптомами.

Поскольку безопасность и эффективность препарата Рапамун^®, в качестве иммунодепрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами, не установлена, препарат не рекомендуется применять у данных групп пациентов.

В клиническом исследовании применение сиролимуса в комбинации с такролимусом у пациентов с трансплантированной de novo печенью в некоторых случаях было связано с повышенной смертностью и потерей функции трансплантата. У многих из этих пациентов обнаруживались признаки инфекционного процесса незадолго до летального исхода.

В том же исследовании, а также в другом исследовании с участием пациентов с трансплантированной de novo печенью применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере трансплантата или летальному исходу. Случаи тромбоза печеночной артерии наблюдались в течение 30 дней после трансплантации.

Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на фоне приема препарата Рапамун^®, особенно часто у пациентов, индекс массы тела которых превышает 30 кг/м² (лимфоцеле, расхождение краев раны).

Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с трансплантированными de novo легкими, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.

У пациентов, получавших Рапамун^®, описаны случаи задержки жидкости, в частности, периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).

При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие, как анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и васкулит.

Одновременное применение препарата Рапамун^® с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) приводило к развитию реакций по типу ангионевротического отека. Повышенный уровень сиролимуса (при одновременном применении ингибиторов АПФ или без их применения) может также усиливать ангионевротический отек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). В некоторых случаях ангионевротический отек разрешался после прекращения применения препарата Рапамун^® или снижения дозы препарата. Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробной профилактики. В связи с этим, в течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.

В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цитомегаловирусной инфекции.

Применение препарата Рапамун^® у больных после пересадки почки сопровождалось повышением концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие Рапамун^®, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае если гиперлипидемия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих концентрацию холестерина. Перед применением иммунодепрессантов, включая Рапамун^®, а также при решении вопроса о продолжении лечения препаратом Рапамун^® у пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.

У пациентов с задержкой функции трансплантата, применение сиролимуса может отсрочить восстановление функции почек.

Отмечена хорошая переносимость препарата Рапамун^® в сочетании с ингибиторами ГМГ‑КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения препаратом Рапамун^® в комбинации с ингибиторами ГМГ‑КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

При совместном применении препарата Рапамун^® и циклоспорина необходимо осуществлять мониторинг состояния пациента на предмет развития рабдомиолиза и нарушения функции почек. Необходимо иметь в виду, что для пациентов с повышенной концентрацией креатинина в сыворотке крови потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с другими лекарственными средствами, неблагоприятно влияющими на функцию почек.

У пациентов, получавших терапию препаратом Рапамун^® и циклоспорином больше 3 месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечалась более низкая концентрация креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации, а также меньшая частота развития злокачественных опухолей по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное применение циклоспорина и препарата Рапамун^® в качестве поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность применения препарата Рапамун^® при первичном применении без ингибиторов кальциневрина не изучена у пациентов с трансплантированной почкой. В двух мультицентровых клинических исследованиях у пациентов с трансплантированной de novo почкой, получающих лечение препаратом Рапамун^®, микофенолатом мофетила, глюкокортикостероидами и антагонистами рецепторов IL‑2, отмечается значительно более высокая частота случаев острого отторжения трансплантата и более высокая частота летальных исходов, по сравнению с пациентами, получающими ингибиторы кальциневрина, микофенолат мофетила, глюкокортикостероидами и антагонистами рецепторов IL‑2. С точки зрения влияния на почечную функцию не было отмечено видимого улучшения при первичной терапии препаратом Рапамун^® без одновременного применения ингибиторов кальциневрина. Следует учитывать, что в одном из двух исследований применяли сокращенный курс терапии даклизумаба.

Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче. В клинических исследованиях отмечали повышение концентрации белка в моче после перевода пациентов с кальциневрина на препарат Рапамун^®. Обычно такое повышение отмечалось в течение 6–24 месяцев после изменения терапии по сравнению с пациентами, которые продолжали терапию ингибиторами кальциневрина. Нефротический синдром был выявлен у 2% пациентов в клинических исследованиях. Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на препарат Рапамун^® не были установлены. Одновременное применение препарата Рапамун^® с ингибиторами кальциневрина может повысить риск кальциневрин индуцированного гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Лекарственные взаимодействия

Совместное применение сиролимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина) не рекомендуется.

Сообщалось о повышении концентрации сиролимуса в крови при совместном применении с каннабидиолом. Следует соблюдать осторожность при совместном применении каннабидиола и препарата Рапамун^®, тщательно контролировать концентрацию сиролимуса в крови и нежелательные явления, свидетельствующие о токсичности сиролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Следует учитывать, что Рапамун^® содержит этанол. Это может представлять угрозу для людей, страдающих алкоголизмом, беременных и кормящих женщин. Следует также учитывать этот факт при лечении пациентов из групп высокого риска, а именно: с заболеваниями печени или эпилепсией. Алкоголь также может изменить или усилить эффект других лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились.

Раствор от светло-желтого до желтого цвета без видимых механических включений.