Блинцито порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 35 мкг+стабилизатор 10 мл в Элисте

Лечение необходимо начинать по назначению и под контролем врача, имеющего опыт лечения гематологических злокачественных новообразований.

Для инициации терапии рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ рекомендована госпитализация пациента в течение минимум первых 9 дней первого цикла и первых 2 дней второго цикла.

При лечении отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов с МОБ рекомендована госпитализация пациента в течение минимум первых 3 дней первого цикла терапии и первых 2 дней последующих циклов.

Детям с первым рецидивом ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска рекомендована госпитализация минимум на первые 3 дня цикла терапии.

Для пациентов, имеющих в анамнезе или в настоящее время клинически значимую патологию центральной нервной системы (ЦНС) (см. раздел «Особые указания»), рекомендована госпитализация в течение минимум первых 14 дней первого цикла и минимум 2 дней второго цикла терапии (длительность необходимой госпитализации клинически оценивается в зависимости от переносимости препарата Блинцито во время первого цикла терапии). Следует соблюдать осторожность, так как наблюдались отсроченные впервые проявившиеся неврологические нарушения.

Во всех случаях инициации и возобновления (после перерыва на 4 или более часа) цикла терапии рекомендуются наблюдение медицинского работника или госпитализация пациента.

Инфузионные пакеты с препаратом Блинцито должны быть подготовлены для выполнения инфузии в течение 24 часов, 48 часов, 72 часов или 96 часов. См. раздел «Способ введения».

Режим дозирования

Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов

Пациент с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов может получить 2 цикла терапии. Продолжительность цикла терапии — 28 дней (4 недели); введение препарата осуществляется путем длительной внутривенной инфузии. После каждого цикла терапии следует перерыв длительностью 14 дней (2 недели).

Пациенты, достигшие полной ремиссии (ПР/ПРг*) после двух циклов терапии, могут получить до 3 дополнительных консолидирующих циклов препарата Блинцито по результатам индивидуальной оценки соотношения пользы и рисков.

Рекомендуемая суточная доза препарата определяется массой тела пациента (см. таблицу 1). Пациенты с массой тела ≥45 кг должны получать препарат в фиксированной дозе, у пациентов с массой тела менее 45 кг доза рассчитывается в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ).

Таблица 1. Рекомендуемые дозы препарата Блинцито для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов

Первый рецидив ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска

Дети с первым рецидивом ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска могут получить 1 цикл терапии препаратом Блинцито после индукционной терапии и 2 блоков консолидирующей химиотерапии. Продолжительность одного цикла терапии составляет 28 дней (4 недели); введение препарата осуществляется путем длительной инфузии. Рекомендуемые суточные дозы, зависящие от массы тела ребенка, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы препарата Блинцито для постиндукционной химиотерапии у детей с первым рецидивом ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска

Рекомендации по премедикации и дополнительной лекарственной терапии

У взрослых пациентов за 1 ч до начала каждого цикла терапии Блинцито необходимо внутривенное введение дексаметазона в дозе 20 мг.

Детям дексаметазон в дозе 10 мг/м² (но не более 20 мг) должен быть назначен перорально или внутривенно за 6–12 ч до начала инфузии Блинцито (в 1 день первого цикла терапии). Затем дексаметазон в дозе 5 мг/м² назначается перорально или внутривенно за 30 минут до начала инфузии препарата Блинцито (в 1‑й день 1‑го цикла).

Для снижения температуры тела в течение первых 48 часов каждого цикла терапии рекомендуется применение антипиретиков (например, парацетамола).

До и в течение курса терапии препаратом Блинцито с целью профилактики рецидива ОЛЛ в центральной нервной системе рекомендовано интратекальное профилактическое введение химиотерапевтических препаратов.

Пре-фаза терапии пациентов с большой опухолевой массой

Пациенты, имеющие ≥50% лейкемических бластов в костном мозге или >15000 лейкемических бластов в 1 мкл периферической крови, должны получать дексаметазон (в дозе не выше 24 мг/сутки).

ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов с наличием МОБ

При рассмотрении вопроса о применении препарата Блинцито с целью терапии МОБ‑положительного ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов без филадельфийской хромосомы, результаты количественного определения МОБ должны быть подтверждены результатами валидированного метода анализа с минимальной чувствительностью 10⁻⁴. Клинический анализ МОБ, вне зависимости от выбора методики, необходимо проводить в квалифицированной лаборатории, использующей методику, соответствующую общепринятым техническим требованиям.

Пациенты могут получить 1 цикл индукционной терапии с последующим проведением до 3 дополнительных консолидирующих циклов терапии препаратом Блинцито. Длительность одного индукционного или консолидирующего цикла терапии препаратом Блинцито составляет 28 дней (4 недели), в течение которых проводится непрерывная внутривенная инфузия препарата, с последующим перерывом длительностью 14 дней (2 недели) (общая длительность — 42 дня). У большинства пациентов, у которых отмечался ответ на блинатумомаб, данный ответ был достигнут после 1 цикла. Поэтому потенциальную пользу и риски, связанные с продолжением терапии у пациентов, не демонстрирующих гематологического и/или клинического улучшения после 1 цикла терапии, должен оценивать лечащий врач.

Рекомендованные дозы для пациентов с массой тела не менее 45 кг:

Премедикация и рекомендации по дополнительной лекарственной терапии

Необходимо внутривенное введение преднизона (100 мг) или эквивалентных препаратов (например, дексаметазона в дозе 16 мг) за 1 час до начала каждого цикла терапии препаратом Блинцито.

Рекомендовано применение антипиретика (например, парацетамола) с целью снижения пирексии в течение первых 48 ч каждого цикла терапии.

Рекомендовано проведение интратекальной профилактической химиотерапии до и во время терапии препаратом Блинцито с целью профилактики рецидива ОЛЛ в центральной нервной системе.

Коррекция дозы

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов и пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получающих препарат Блинцито, следует рассмотреть вопрос о временной или полной отмене препарата Блинцито при развитии следующих тяжелых (3 степени) или угрожающих жизни (4 степени) проявлений токсичности (см. раздел «Особые указания»): синдрома выброса цитокинов, синдрома лизиса опухоли, нейротоксичности, повышения активности печеночных ферментов и других клинически значимых нежелательных явлений.

Если перерыв в терапии после развития нежелательного явления не превышает 7 дней, следует продолжить тот же цикл терапии до суммарной продолжительности 28 дней инфузии, считая дни как до, так и после временного прекращения данного цикла. Если период временного прекращения терапии после развития нежелательного явления превышал 7 дней, начинают новый цикл терапии. Если период разрешения проявлений токсичности составляет более 14 дней, необходимо полностью отменить препарат Блинцито, за исключением наличия других рекомендаций в таблице ниже.

* Согласно Общим терминологическим критериям для оценки нежелательных явлений (CTCAE) NCI версии 4.0 степень 3 — тяжелые, степень 4 — жизнеугрожающие.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Опыт применения препарата Блинцито у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен.

Нарушение функции почек

Согласно результатам анализа фармакокинетики не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения препарата Блинцито у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не исследовались.

Нарушение функции печени

Согласно результатам анализа фармакокинетики исходная функция печени не оказывала влияние на значение экспозиции блинатумомаба, и поэтому коррекция начальной дозы препарата в данной ситуации не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Блинцито у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовались.

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата Блинцито у детей <1 года не установлены. Данные о применении препарата у детей в возрасте <7 месяцев отсутствуют. Доступные в настоящее время данные о применении препарата у детей приведены в разделе «Побочное действие».

Особые инструкции по применению и обращению

Приготовление в асептических условиях

При приготовлении раствора для инфузий необходимо соблюдение правил асептики. Приготовление раствора препарата Блинцито должно:

–        осуществляться в асептических условиях обученным персоналом в соответствии со стандартами надлежащей практики, что особенно касается приготовления растворов лекарственных препаратов для парентерального применения в асептических условиях;

–        осуществляться в условиях ламинарного потока воздуха или в вытяжном шкафу для работы с биологическими средствами, используя стандартные меры защиты для безопасного обращения со средствами, предназначенными для внутривенного введения.

С целью минимизации ошибок, в том числе применения препарата в недостаточной дозе и передозировки, представляется весьма важным, чтобы инструкции по приготовлению и введению, представленные в настоящем разделе, строго соблюдались.

Прочие инструкции

–        Препарат Блинцито совместим с инфузионными пакетами и кассетами для помп, изготовленными из полиолефина, поливинилхлорида, не содержащего диэтилгексилфталата (ДЭГФ), или этиленвинилацетата (ЭВА).

–        После окончания инфузии весь неиспользованный остаток лекарственного средства и сопутствующие отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями, изложенными в действующих документах.

Приготовление раствора для инфузий

Необходимы следующие расходные материалы, не включенные в упаковку:

–        Стерильные одноразовые шприцы.

–        Иглы размером 21–23G (рекомендуется).

–        Вода для инъекций.

–        Инфузионный пакет с 250 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.

•       С целью минимизации количества асептических переносов используйте предварительно заполненный инфузионный пакет объемом 250 мл. В расчете дозы препарата Блинцито учитывается фактический объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций, который обычно составляет 265–275 мл.

•       Необходимо использовать только инфузионные пакеты/ кассеты для помп, изготовленные из полиолефина, ПВХ, не содержащего диэтилгексилфталат (ДЭГФ), или этиленвинилацетата (ЭВА).

–        Система для внутривенных инфузий, изготовленная из полиолефина, ПВХ без ДЭГФ, или ЭВА, с установленным стерильным апирогенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм и низким связыванием белков.

•       Необходимо убедиться в том, что система совместима с инфузионной помпой.

Восстанавливайте препарат Блинцито водой для инъекций. Не восстанавливайте содержимое флаконов препарата Блинцито раствором (стабилизатором).

Заполняйте систему для внутривенных инфузий, используя только тот пакет, в котором содержится ПРИГОТОВЛЕННЫЙ раствор препарата Блинцито для инфузий. Не заполняйте систему раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.

Восстановление препарата Блинцито

1.    Определите необходимое количество флаконов препарата Блинцито согласно назначенной дозе и длительности инфузии.

2.    Восстановите порошок для приготовления концентрата Блинцито в каждом флаконе с помощью шприца и 3 мл воды для инъекций. Вливая воду во флакон с лиофилизированным порошком Блинцито, направляйте ее по стенке флакона, а не на сам порошок.

–        Не восстанавливайте порошок для приготовления концентрата Блинцито раствором (стабилизатором).

–        При добавлении воды для инъекций к порошку для приготовления концентрата получается раствор объемом 3,08 мл с конечной концентрацией препарата Блинцито 12,5 мкг/мл.

3.    Аккуратно перемешайте содержимое вращательными движениями, избегая чрезмерного вспенивания.

–        Не встряхивайте.

4.    При восстановлении и перед инфузией осмотрите раствор на наличие механических включений и на предмет изменения цвета. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или слегка желтым.

–        Не используйте раствор, содержащий хлопья или осадок.

Подготовка инфузионного пакета с препаратом Блинцито

При подготовке каждого инфузионного пакета с препаратом Блинцито проверяйте назначенную дозу и длительность инфузии. Во избежание ошибок при подготовке инфузионных пакетов с препаратом Блинцито руководствуйтесь объемами, указанными в таблицах 3 и 4.

–        В случае пациентов с массой тела 45 кг и более см. таблицу 3.

–        В случае пациентов с массой тела менее 45 кг см. таблицу 4.

1.    Необходимо использовать предварительно заполненный инфузионный пакет с раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций номинальным объемом 250 мл, фактический объем которого обычно составляет 265–275 мл.

2.    Для создания внутреннего покрытия инфузионного пакета с помощью шприца, соблюдая правила асептики, перенесите 5,5 мл раствора (стабилизатора) в инфузионный пакет. Аккуратно перемешайте содержимое пакета, избегая вспенивания. Утилизируйте оставшийся раствор (стабилизатор).

3.    С помощью шприца, соблюдая правила асептики, перенесите необходимый объем восстановленного раствора препарата Блинцито в инфузионный пакет с раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций и раствором (стабилизатором). Аккуратно перемешайте содержимое пакета, избегая вспенивания.

–        Объемы восстановленного раствора препарата Блинцито для пациентов с массой тела 45 кг и более представлены в таблице 3.

–        Объемы восстановленного раствора препарата Блинцито для пациентов с массой тела менее 45 кг (доза рассчитывается на основании ППТ) представлены в таблице 4.

–        Утилизируйте флакон со всем неиспользованным восстановленным раствором препарата Блинцито.

4.    В асептических условиях присоедините к инфузионному пакету систему для внутривенных инфузий, установив стерильный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Необходимо убедиться в том, что система для внутривенных инфузий совместима с инфузионной помпой.

5.    Удалите воздух из инфузионного пакета. Это особенно важно при использовании амбулаторной инфузионной помпы.

6.    Заполните систему для внутривенных инфузий, используя только тот пакет, в котором содержится ПРИГОТОВЛЕННЫЙ раствор препарата Блинцито для инфузий.

7.    Если немедленного использования не последовало, храните препарат при температуре 2–8 °С.

Таблица 3. Для пациентов с массой тела 45 кг и более: объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций, раствора (стабилизатора) и восстановленного раствора препарата Блинцито для добавления в инфузионный пакет

Таблица 4. Для пациентов с массой тела менее 45 кг: объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций, раствора (стабилизатора) и восстановленного раствора препарата Блинцито для добавления в инфузионный пакет

Способ введения

См. инструкции по приготовлению лекарственного препарата в разделе «Особые инструкции по применению и обращению».

Препарат Блинцито вводится с использованием инфузионной помпы путем длительной внутривенной инфузии с постоянной скоростью введения в течение до 96 часов. Помпа должна быть программируемой и неэластомерной, а также иметь режим блокировки и систему сигнализации.

Начальный объем препарата (270 мл) превышает объем препарата, который необходимо ввести пациенту (240 мл), и обеспечивает заполнение системы для внутривенных инфузий и получение пациентом полной дозы препарата Блинцито.

Инфузия приготовленного раствора препарата Блинцито для инфузий, согласно инструкциям по использованию приготовленных инфузионных пакетов с препаратом, осуществляется с постоянной скоростью из перечисленных ниже:

–        скорость инфузии — 10 мл/ч (длительность инфузии — 24 часа);

–        скорость инфузии — 5 мл/ч (длительность инфузии — 48 часов);

–        скорость инфузии — 3,3 мл/ч (длительность инфузии — 72 часа);

–        скорость инфузии — 2,5 мл/ч (длительность инфузии — 96 часов).

Приготовленный раствор препарата Блинцито для инфузий вводится с помощью системы для внутривенных инфузий с установленным стерильным апирогенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм и низким связыванием белков.

Важное примечание: не промывайте инфузионную систему или внутривенный катетер, через которые вводится препарат Блинцито, особенно при замене инфузионного пакета. Промывка при замене инфузионного пакета или завершении инфузии может привести к передозировке и развитию осложнений. При использовании многопросветного венозного катетера препарат Блинцито должен вводиться через определенный просвет.

Выбор длительности инфузии должен осуществляться лечащим врачом с учетом частоты замены инфузионных пакетов и массы тела пациента. Целевая доставляемая терапевтическая доза препарата Блинцито при этом не изменяется.

Замена инфузионного пакета

Необходима замена инфузионного пакета с периодичностью не реже 1 раза в 96 часов; данная процедура осуществляется медицинским работником ввиду необходимости соблюдения стерильности.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела.
Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевое средство, моноклональные антитела.
Описание
Белого или светло-желтого цвета порошок или аморфная масса.
Восстановленный лекарственный препарат: жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачная или слегка опалесцирующая, свободная от механических включений.
Раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий: жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачная или слегка опалесцирующая, свободная от механических включений.

Каждый флакон с препаратом содержит:

Действующее вещество:

Блинатумомаб – 35 мкг*;

Вспомогательные вещества:

Лимонной кислоты моногидрат — 3,68 мг, трегалозы дигидрат — 105,0 мг, лизина гидрохлорид — 25,55 мг, полисорбат 80 — 0,70 мг, натрия гидроксид — до pH 7,0.

Каждый флакон с раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий содержит: лимонной кислоты моногидрат — 52,5 мг, лизина гидрохлорид — 2283,8 мг, полисорбат 80 — 10 мг, натрия гидроксид — до pH 7,0, вода для инъекций — до 10 мл.

* Номинальный объем блинатумомаба; для извлечения 35 мкг блинатумомаба берется избыток в количестве 38,5 мкг.

Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD19‑положительного рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) из предшественников B‑лимфоцитов у взрослых. Пациенты с положительным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов должны быть резистентны к терапии как минимум двумя ингибиторами тирозинкиназы (НТК) и не иметь альтернативных вариантов лечения.

Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD19‑положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов у взрослых в фазе первой или второй полной ремиссии с наличием минимальной остаточной болезни (МОБ) ≥0,1%.

Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD19‑положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (после по крайней мере двух линий предшествующей терапии или после перенесенной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) у детей в возрасте 1 года или старше.

Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения детей в возрасте 1 года и старше с первым рецидивом CD19‑положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска в составе консолидирующей терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гиперчувствительность к блинатумомабу или к любому из компонентов препарата, перечисленных в разделе «Состав».

Тяжелая степень почечной недостаточности.

Тяжелая степень печеночной недостаточности.

Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Беременность

Исследования репродуктивной токсичности блинатумомаба не проводились. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, никакие признаки эмбриотоксичности или тератогенности не обнаружены. У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение B- и T‑клеток, но гематологические эффекты на плод не оценивались.

Данные о применении блинатумомаба беременными женщинами отсутствуют.

Блинатумомаб не следует применять во время беременности, если потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в течение курса терапии блинатумомабом, а также в течение минимум 48 часов после этого (см. раздел «Особые указания»).

При применении препарата во время беременности у новорожденных может наблюдаться истощение B‑клеток, обусловленное его фармакологическими свойствами. Следовательно, необходим контроль состояния новорожденных на предмет истощения B‑клеток, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до восстановления количества B‑клеток у ребенка (см. раздел «Особые указания»).

Период грудного вскармливания

Не установлено, проникает ли блинатумомаб в грудное молоко, но, с учетом потенциальной возможности развития нежелательных эффектов у детей грудного возраста, грудное вскармливание противопоказано во время и по крайней мере в течение 48 часов после введения препарата Блинцито.

Фертильность

Исследования для оценки воздействия препарата Блинцито на фертильность не проводились. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов или самок мыши в 13‑недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой не обнаружено.

Обзор профиля безопасности

Описанные в данном разделе нежелательные явления были выявлены в клинических исследованиях у пациентов с ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 1045).

Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые могут развиваться в процессе терапии блинатумомабом, являются: инфекции (22,6%), неврологические нарушения (12,2%), нейтропения/фебрильная нейтропения (9,1%), синдром выброса цитокинов (2,7%) и синдром лизиса опухоли (0,8%).

Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись: пирексия (70,8%), инфекции, обусловленные неуточненным патогеном (41,4%), инфузионные реакции (33,4%), головная боль (32,7%), тошнота (23,9%), анемия (23,3%), тромбоцитопения (21,6%), отеки (21,4%), нейтропения (20,8%), фебрильная нейтропения (20,4%), диарея (19,7%), рвота (19,0%), кожные высыпания (18,0%), повышение активности печеночных ферментов (17,2%), кашель (15,0%), бактериальные инфекции (14,1%), тремор (14,1%), синдром высвобождения цитокинов (13,8%), лейкопения (13,8%), запор (13,5%), снижение концентрации иммуноглобулинов (13,4%), вирусные инфекции (13,3%), гипотензия (13,0%), боль в спине (12,5%), озноб (11,7%), боль в животе (10,6%), тахикардия (10,6%), бессонница (10,4%), боль в конечности (10,1%) и грибковые инфекции (9,6%).

Табличный перечень нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции сгруппированы по классам систем органов и категориям частоты встречаемости. При этом категории частоты встречаемости определяли на основе исходных значений частоты каждой нежелательной реакции в клинических исследованиях у пациентов с ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 1045). В рамках каждого класса систем органов нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности.

^a Дополнительная информация представлена в разделе «Описание отдельных нежелательных реакций».

^b Групповые термины MedDRA высокого уровня (MedDRA версии 23.0).

Термины нежелательных явлений, соответствующие идентичным патологическим состояниям, группировались в виде одной нежелательной реакции в приведенной выше таблице. При этом термины группировались следующим образом.

¹ Анемия включала анемию и снижение концентрации гемоглобина.

² Нейтропения включала нейтропению и снижение количества нейтрофилов.

³ Тромбоцитопения включала снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопению.

⁴ Лейкопения включала лейкопению и снижение количества лейкоцитов.

⁵ Лейкоцитоз включал лейкоцитоз и повышение количества лейкоцитов.

⁶ Лимфопения включала снижение количества лимфоцитов и лимфопению.

⁷ Тахикардия включала синусовую тахикардию, суправентрикулярную тахикардию, тахикардию, предсердную тахикардию и желудочковую тахикардию.

⁸ Гипотензия включала снижение артериального давления и гипотензию.

⁹ Гипертензия включала повышение артериального давления и гипертензию.

¹⁰ Гипербилирубинемия включала повышение концентрации билирубина в крови и гипербилирубинемию.

¹¹ Кожные высыпания включали эритему, кожные высыпания, кожные высыпания эритематозные, кожные высыпания генерализованные, кожные высыпания макулезные, кожные высыпания макулопапулезные, кожные высыпания зудящие, кожные высыпания в месте установки катетера, кожные высыпания пустулезные, кожные высыпания генитальные, кожные высыпания папулезные и кожные высыпания везикулезные.

¹² Пирексия включала повышение температуры тела и пирексию.

¹³ Отек включал отек костного мозга, периорбитальный отек, отек век, отек глаз, отек губ, отек лица, локальный отек, генерализованный отек, отек, периферический отек, отек в месте инфузии, отек почек, отек мошонки, отек половых органов, отек легких, отек гортани, ангиоотек, отек околоротовой полости и лимфатический отек.

¹⁴ Боль в груди включала дискомфорт в груди, боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль в грудной клетке и некардиогенную боль в грудной клетке.

¹⁵ Повышение активности печеночных ферментов включало повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, повышение активности печеночных ферментов, повышение показателя функциональной пробы печени и повышение активности трансаминаз.

¹⁶ Снижение концентрации иммуноглобулинов включало снижение концентрации иммуноглобулина G в крови, снижение концентрации иммуноглобулина A в крови, снижение концентрации иммуноглобулина M в крови, снижение концентрации глобулинов, гипогаммаглобулинемию, гипоглобулинемию и снижение концентрации иммуноглобулинов.

¹⁷ Инфузионные реакции — составной термин, включавший инфузионную реакцию и следующие нежелательные явления, отмечавшиеся в течение первых 48 часов инфузии и длившиеся в течение ≤2 дней: пирексию, синдром выброса цитокинов, гипотензию, миалгию, острое повреждение почек, гипертензию, кожные высыпания, тахипноэ, отек лица, отечность лица и эритематозные кожные высыпания.

Описание отдельных нежелательных реакций

Неврологические нарушения

В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267) и несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получавших препарат Блинцито, у 66,0% пациентов отмечалась одна или несколько неврологических нежелательных реакций (в том числе психические нарушения), главным образом со стороны ЦНС. Серьезные и ≥3 степени тяжести неврологические нежелательные реакции отмечались у 11,6% и 12,1% пациентов, соответственно; из них наиболее часто встречавшимися серьезными нежелательными явлениями являлись энцефалопатия, тремор, афазия и спутанность сознания. Большинство неврологических нарушений (80,5%) являлись клинически обратимыми и разрешились после приостановления терапии препаратом Блинцито. Медиана времени до развития первого нежелательного явления находилась в рамках первых двух недель терапии. Был зарегистрирован один случай энцефалопатии с летальным исходом в несравнительном исследовании II фазы, проводившемся на ранних сроках программы клинических исследований.

Неврологические нежелательные явления отмечались у 62,2% взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 45). Серьезные неврологические нежелательные явления и неврологические нежелательные явления степени 3 или выше отмечались в случае каждой из этих категорий у 13,3% взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Неврологические нежелательные явления отмечались у 71,5% взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 137); у 22,6% пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. Нежелательные явления ≥3 и ≥4 степени отмечались у 16,1% и 2,2% взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, соответственно.

Принципы клинического ведения неврологических нарушений описаны в разделе «Особые указания».

Инфекции

У пациентов, получавших препарат Блинцито, регистрировались угрожающие жизни или летальные (≥4 степени) вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Дополнительно к этому, в клиническом исследовании II фазы у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным отрицательным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов отмечались случаи реактивации вирусных инфекций (например, полиомы (ВК)). У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным отрицательным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, имевших индекс общего состояния ECOG = 2 на момент исходной оценки отмечалось повышение частоты серьезных инфекций по сравнению с пациентами, у которых индекс общего состояния ECOG составлял <2. Принципы клинического ведения инфекции приведены в разделе «Особые указания».

Синдром выброса цитокинов (СВЦ)

В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267), а также несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получавших препарат Блинцито, у 14,7% пациентов отмечался СВЦ. Случаи серьезного СВЦ отмечались у 2,4% пациентов; медиана времени до их развития составляла 2 дня.

Синдром выброса цитокинов отмечался у 8,9% взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 45); у 2,2% пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. О нежелательных явлениях степени ≥3 или ≥4 не сообщалось.

Синдром выброса цитокинов отмечался у 2,9% взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 137). Нежелательные явления 3 степени и серьезные нежелательные явления отмечались соответственно у 1,5% и 1,5% взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов; нежелательных явлений ≥4 степени не отмечалось.

Синдром повышенной проницаемости капилляров отмечался у одного пациента в клиническом исследовании II фазы с участием взрослых пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов и у одного пациента в клиническом исследовании II фазы с участием взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов. Синдром повышенной проницаемости капилляров не отмечался у взрослых пациентов в клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Принципы клинического ведения СВЦ приведены в разделе «Особые указания».

Повышение активности печеночных ферментов

В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267) и несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получавших Блинцито, у 22,4% пациентов отмечалось повышение активности печеночных ферментов и возникновение соответствующих признаков или симптомов. Серьезные нежелательные реакции и нежелательные реакции ≥3 степени (в частности, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ и повышение концентрации билирубина в крови) отмечались у 1,5% и 13,6% пациентов, соответственно. Медиана времени до развития первого эпизода данных нежелательных реакций составляла 4 дня с момента начала терапии препаратом Блинцито.

Повышенная активность печеночных ферментов отмечалась у 17,8% взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 45); у 2,2% пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. Нежелательные явления степени ≥3 и ≥4 отмечались соответственно у 13,3% и 6,7% взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Повышение активности печеночных ферментов отмечалось у 12,4% взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 137). Нежелательные явления ≥3 и ≥4 степени, соответственно, отмечались у 8,0% и 4,4% взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Длительность нежелательных реакций со стороны печени обычно была короткой, и они быстро разрешались, часто — без прекращения терапии препаратом Блинцито.

Принципы клинического ведения случаев повышения активности печеночных ферментов описаны в разделе «Особые указания».

Панкреатит

Случаи панкреатита (угрожавшего жизни или летального) отмечались у пациентов, получавших препарат Блинцито в клинических исследованиях и в пострегистрационном применении. Медиана времени до развития данных нежелательных реакций составляла 7,5 дней. Принципы клинического ведения панкреатита описаны в разделе «Особые указания».

Лейкоэнцефалопатия, в том числе прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Наблюдались случаи лейкоэнцефалопатии. У пациентов, у которых на МРТ/КТ головного мозга выявлялись изменения, соответствующие лейкоэнцефалопатии, были отмечены серьезные нежелательные явления, в том числе спутанность сознания, тремор, когнитивное расстройство, энцефалопатия и судороги. Хотя существует вероятность развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), до настоящего времени в клинических исследованиях подтвержденные случаи ПМЛ не зарегистрированы.

Дети

Препарат Блинцито исследовался у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов в рамках несравнительного исследования I/II фазы применения препарата с эскалацией и последующей оценкой подбора доз (MT103‑205), в которое было включено 70 детей в возрасте от 7 месяцев до 17 лет, получавших препарат в рекомендуемом режиме дозирования.

Наиболее часто регистрировавшимися серьезными нежелательными явлениями являлись: пирексия (11,4%), фебрильная нейтропения (11,4%), синдром выброса цитокинов (5,7%), сепсис (4,3%), инфекция, связанная с использованием устройства (4,3%), передозировка (4,3%), судорожные припадки (2,9%), дыхательная недостаточность (2,9%), гипоксия (2,9%), пневмония (2,9%) и полиорганная недостаточность (2,9%).

Нежелательные реакции, отмечавшиеся у детей, получавших препарат Блинцито, были аналогичны по типу регистрировавшимся у взрослых пациентов. Нежелательными реакциями, отмечавшимися более часто (различие составляло ≥10%) у детей по сравнению со взрослыми, являлись: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, пирексия, инфузионные реакции, увеличение массы тела и артериальная гипертензия.

Виды и частота нежелательных явлений были аналогичны у детей различных подгрупп (выделенных в зависимости от пола, возраста и географического региона).

При применении препарата в дозе, превышавшей рекомендуемую, в рамках исследования MT103‑205 был зарегистрирован случай летальной сердечной недостаточности на фоне угрожающего жизни синдрома выброса цитокинов (СВЦ) и синдрома лизиса опухоли (СЛО); см. раздел «Особые указания».

Применение препарата Блинцито также оценивалось у детей с первым рецидивом ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска в рандомизированном контролируемом открытом исследовании фазы III (20120215), в рамках которого 54 пациента в возрасте от 1 года до 18 лет получали препарат в рекомендуемой дозе для лечения впервые рецидивирующего ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска. Профиль безопасности препарата Блинцито в исследовании 20120215 соответствует профилю безопасности у исследованной популяции детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Другие особые популяции

Опыт применения препарата Блинцито у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) ограничен. В целом, профиль безопасности у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших препарат Блинцито, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.

Пациенты пожилого возраста с МОБ‑положительным ОЛЛ, получающие препарат Блинцито, могут иметь повышенный риск развития гипогаммаглобулинемии по сравнению с более молодыми пациентами. Во время проведения терапии препаратом Блинцито пациентам пожилого возраста рекомендовано контролировать концентрацию иммуноглобулинов.

Безопасность применения препарата Блинцито у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не оценивалась.

Иммуногенность

В клинических исследованиях при ОЛЛ у взрослых пациентов, получавших препарат Блинцито, лишь у <3% обследованных пациентов регистрировались антитела к блинатумомабу. У шести из этих пациентов были обнаружены антитела к блинатумомабу с нейтрализующей активностью in vitro. Не обнаружены антитела к блинатумомабу в клинических исследованиях с участием детей, получавших блинатумомаб, при рецидивирующем или рефрактерном ОЛЛ.

При подозрении на продукцию антител к блинатумомабу с клинически значимым эффектом необходимо связаться с организацией, принимающей претензии от потребителя в Российской Федерации с целью обсуждения проведения анализа на наличие антител.

Зарегистрированы случаи передозировки препарата Блинцито, в том числе один пациент получил данный препарат в дозе, в 133 раза превышавшей рекомендуемую терапевтическую, в течение одной инфузии. Передозировка приводила к развитию нежелательных реакций, соответствовавшим реакциям, наблюдавшимся при применении препарата в рекомендуемой терапевтической дозе (повышение температуры тела, тремор и головная боль). В случае передозировки необходимо временно прекратить инфузию и обеспечить контроль состояния пациента. Вопрос о возобновлении терапии препаратом Блинцито в правильной терапевтической дозе должен рассматриваться после разрешения всех симптомов и не ранее чем через 12 ч после прекращения инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»).