Програф конц. пригот. р-ра в/в введ. 5мг/мл амп. 1мл №10 в Грязовце
Самовывоз в Грязовце бесплатно
Оплата при получении в аптеке
Товар временно отсутствует в аптеках Грязовца, но вы можете заказать его со склада поставщика.
Товар будет бесплатно доставлен в выбранную аптеку 18.12.2024 и будет ждать вас там 3 дня.
Форма выпуска:
Действующее вещество Програф:
Производитель:
Условия отпуска Програф:
Как сделать заказ?
Информация производителя
Способ применения и дозировка
Терапия препаратом Програф® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование.
Назначать данный препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
После перевода пациента с парентерального на пероральный прием в виде капсул такролимуса следует иметь в виду, что в практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса. Ошибки включали необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу лекарственного средства для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.
Общие положения
Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Програф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Програф® должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел «Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови»).
При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
Програф®, в зависимости от лекарственной формы, может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев препарат назначается перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.
Способ применения и дозы
Програф® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения (инфузий) вводят только после его разведения 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.
Нельзя вводить препарат неразведенным. Препарат используется только в виде внутривенного инфузионного раствора. Нельзя комбинировать раствор препарата Програф® с другими лекарственными средствами, имеющими щелочную среду (например, ацикловир и ганцикловир), так как такролимус нестабилен в щелочной среде. Шприцы, иглы, флаконы, другие инструменты и оборудование, используемое для приготовления и введения инфузионного раствора, могут быть сделаны из полиэтилена, полипропилена или стекла, но не должны содержать поливинилхлорид.
Не рекомендуется струйное введение препарата.
Концентрация раствора после разведения должна быть в пределах 0,004–0,100 мг/мл. Общий объем инфузии должен составлять 20–500 мл. Инфузия вводится в течение 24 ч.
Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор для инфузий необходимо выбросить во избежание его контаминации (микробного загрязнения).
Продолжительность приема препарата
Препарат вводится парентерально в том случае, если состояние пациента не позволяет ему принимать капсулы Програф®. Как только клиническое состояние пациента улучшится, его переводят на пероральный прием препарата Програф® в виде капсул.
Продолжительность внутривенной терапии не должна продолжаться более 7 дней.
Трансплантация печени
Профилактика отторжения — взрослые
Внутривенную терапию препаратом Програф® назначают, если состояние пациента не позволяет принимать препарат в виде капсул. Начальная доза составляет 0,01–0,05 мг/кг/сутки, вводят лекарство в виде непрерывной 24‑часовой инфузии. При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф®.
Пероральную терапию препаратом Програф® необходимо начинать с дозы 0,10–0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать препарат внутрь, применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.
Профилактика отторжения — дети
Внутривенную терапию препаратом Програф® назначают, если состояние пациента не позволяет принимать препарат в виде капсул. Начальная доза составляет 0,05 мг/кг/сутки, вводят лекарство в виде непрерывной 24‑часовой инфузии. При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф®, начальную дозу которого — 0,30 мг/кг/сутки — следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Поддерживающая терапия — взрослые и дети
В посттрансплантационном периоде дозы лекарственного средства Програф® — обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы.
Лечение отторжения — взрослые и дети
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.
При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Трансплантация почки
Профилактика отторжения — взрослые
Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,05–0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24‑часовой инфузии.
При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф®. Пероральную терапию препаратом Програф® необходимо начинать с дозы 0,20–0,30 мг/кг/сутки, разделив ее на два приема (например, утром и вечером).
Профилактика отторжения — дети
Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,075–0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.
При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф®. Начальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Поддерживающая терапия — взрослые и дети
В посттрансплантационном периоде дозы лекарственного средства Програф® обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы.
Лечение отторжения — взрослые и дети
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.
При переводе пациентов на терапию препаратом Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Трансплантация сердца
Профилактика отторжения — взрослые
Програф® может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата Програф®) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию препаратом Програф® необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Начать прием препарата следует в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24‑часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.
Профилактика отторжения — дети
После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Програф® может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф® вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03–0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24‑часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза препарата Програф® должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8–12 часов после прекращения внутривенной инфузии.
Вслед за индукцией антителами пероральный прием препарата Програф® следует начинать с дозы 0,10–0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером).
Поддерживающая терапия — взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения — взрослые и дети
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф® в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.
При переводе взрослых пациентов на терапию препаратом Програф® исходную дозу при пероральном приеме препарата 0,15 мг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
При переводе детей на терапию препаратом Програф® исходную дозу при пероральном приеме препарата 0,2–0,3 мг/кг/сут следует также разделить на два приема (например, утром и вечером). Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов.
Рекомендации по дозированию препарата Програф® для больных после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф® используется в начальной дозе 0,10–0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут.
Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.
Пациенты с почечной недостаточностью
Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекции дозы препарата не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).
Дети
Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5–2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Пожилые пациенты
В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.
Перевод с циклоспорина на Програф®
Одновременное применение циклоспорина и препарата Програф® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию препаратом Програф®.
Лечение препаратом Програф® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике препарат назначается через 12–24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови
Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.
В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении препарата для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальные концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные концентрации такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата Програф®, режима иммуносупрессии или после совместного применения с препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.
Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение препаратом Програф® является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальные концентрации такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.
В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные концентрации препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.
Описание
Иммунодепрессивный препарат.
Состав
1 мл содержит:
Действующее вещество:
Такролимус — 5,0 мг (соответствует такролимуса моногидрату 5,1 мг);
Вспомогательные вещества:
Касторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленом (макрогола глицерилгидроксистеарат) — 200 мг, дегидратированный спирт (этанол абсолют.) — 638,00 мг.
Фармакотерапевтическая группа
Показания
Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.
Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам, вспомогательным компонентам препарата.
Применение при беременности и лактации
Беременность
Результаты исследований с участием людей показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных больных свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). Существует риск преждевременных родов (на сроке <37 недель), а также гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако самопроизвольно нормализуется. У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были токсичны для материнского организма.
Период грудного вскармливания
Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Програф®, следует воздержаться от кормления грудью.
Фертильность
При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.
Побочное действие
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно).
Инфекционные и паразитарные заболевания
На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи ЦМФ-инфекции, нефропатии, ассоциированной с ВК‑вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC‑вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Програф®.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в анализе эритроцитов.
Нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения, тромботическая микроангиопатия.
Редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
Частота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы
У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Редко: гирсутизм.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия.
Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения.
Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Нарушения психики
Очень часто: бессонница.
Часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.
Нечасто: психотические расстройства.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: тремор, головная боль.
Часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы.
Нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия.
Редко: повышение мышечного тонуса.
Очень редко: миастения.
Частота неизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, нарушения зрения.
Нечасто: катаракта.
Редко: слепота.
Частота неизвестна: нейропатия зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: шум (звон) в ушах.
Нечасто: снижение слуха.
Редко: нейросенсорная глухота.
Очень редко: нарушения слуха.
Нарушения со стороны сердца
Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.
Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.
Редко: перикардиальный выпот.
Очень редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: артериальная гипертензия.
Часто: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, сосудистая гипотензия.
Нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит.
Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма.
Редко: острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, тошнота.
Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка.
Редко: частичная кишечная непроходимость, панкреатические псевдокисты.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит.
Редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен.
Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз печеночных протоков.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз.
Нечасто: дерматит, фотосенсибилизация.
Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине.
Нечасто: суставные расстройства.
Редко: снижение подвижности.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто: нарушение почечной функции.
Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
Нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром.
Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, нарушения восприятия температуры тела.
Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия.
Редко: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, язва.
Очень редко: увеличение массы жировой ткани.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: отклонение от нормы показателей функции печени, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение веса.
Нечасто: повышение активности амилазы, отклонение от нормы результатов ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови.
Очень редко: отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Часто: первичная дисфункция трансплантата.
В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).
Описание отдельных нежелательных реакций
Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты.
Передозировка
Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.
В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.
Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация.
Особые указания
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
Вещества, которые могут вступать во взаимодействия с такролимусом
При одновременном назначении с такролимусом других препаратов, особенно сильных ингибиторов CYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) — концентрация в крови такролимуса должна мониторироваться с целью своевременной коррекции дозы. При совместном применении препарата с ингибиторами CYP3A4 настоятельно рекомендуется ранний и частый непрерывный мониторинг уровней такролимуса в крови в течение первых нескольких дней совместного введения, а также контроль почечной функции и ЭКГ для своевременного выявления удлинения интервала QT, а также тщательное наблюдение на предмет развития других побочных эффектов. При применении препаратов такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на терапевтический эффект препарата.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.
Следует избегать приема калия в большом количестве, а также применения калийсберегающих диуретиков.
Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими известными нейротоксическими эффектами, может привести к усилению этих эффектов.
Вакцинация
Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Нарушения со стороны сердца
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших препараты такролимуса. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях (C0) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, особенно детям, до и после трансплантации (через 3 и 9–12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препаратов такролимуса или замены такролимуса на другой иммунодепрессант.
Такролимус может вызвать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с предполагаемым или диагностированным врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, а также больных, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрацию (экспозицию) такролимуса в крови. Следует также уделять внимание больным с факторами риска удлинения интервала QT, включая больных с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Прободение желудочно-кишечного тракта отмечалось у больных, лечившихся такролимусом. Так как прободение желудочно-кишечного тракта представляет собой значимое с медицинской точки зрения событие, которое может привести к серьезному или жизнеугрожающему состоянию после возникновения признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.
При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.
Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования
У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр.
При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. У реципиентов младше 2 лет с отрицательным результатом теста на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр отмечается повышение риска ПТЛЗ. Поэтому у этой группы пациентов перед началом и в процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг вируса Эпштейна-Барр, например, с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований.
Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты с целью снижения риска развития злокачественных новообразований кожи.
Риск развития вторичного рака неизвестен.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)
Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии: головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.
Нарушения со стороны органа зрения
У пациентов, получавших такролимус, описаны нарушения зрения, иногда прогрессирующие до потери зрения. Некоторые случаи купировались после перехода на альтернативный иммунодепрессант. Пациентов следует информировать о необходимости сообщать об изменениях остроты зрения, восприятия цвета, замутнении зрения или изменении поля зрения, и в таких случаях рекомендуется незамедлительно провести соответствующее обследование офтальмологом.
Оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими), таких как ЦМВ-инфекция, нефропатия, ассоциированная с ВК‑вирусом, а также ассоциированная с JC‑вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Пациенты также имеют повышенный риск инфекции вирусами гепатитов (например, реактивации и инфекции de novo вирусами гепатита B и C, а также инфекции вирусом гепатита E, которая может стать хронической). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения печеночной или почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.
Их профилактику и лечение следует проводить в соответствии с относящимися к этому клиническими руководствами.
Нефротоксичность
Такролимус может привести как к острому, так и к хроническому нарушению функции почек у пациентов с трансплантацией из-за его вазоконстрикторного действия на почечные сосуды, токсической тубулопатии и канальцево-интерстициальных эффектов. Острая почечная недостаточность может привести к повышению уровня креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемии, снижению секреции мочевины и гиперурикемии и обычно является обратимой. Хроническая почечная недостаточность характеризуется прогрессирующей почечной дисфункцией, повышением уровня мочевины в крови и протеинурией. Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы скорректировать дозу такролимуса, и может потребоваться временное снижение или отмена. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может перейти в хроническую почечную недостаточность.
Одновременное применение такролимуса с другими известными нефротоксическими препаратами может привести к усилению нефротоксичности. Если требуется одновременное применение такролимуса с другими известными нефротоксическими препаратами, следует часто контролировать функцию почек и концентрацию такролимуса в крови, а также следует рассмотреть возможность корректировки дозы как такролимуса, так и/или сопутствующих препаратов в начале, на протяжении одновременного лечения и при прекращении таких сопутствующих препаратов.
Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга (ПККА)
Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска ПККА, такие как наличие парвовирус B19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ПККА.
Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП))
Тромботические микроангиопатии могут иметь многофакторную этиологию. Факторы риска ТМА, которые могут возникать у пациентов после трансплантации, включают, например, тяжелые инфекции, реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), несоответствие лейкоцитарного антигена человека (HLA), использование ингибиторов кальциневрина и ингибиторов мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Эти факторы риска могут либо по отдельности, либо в сочетании друг с другом способствовать риску ТМА.
Одновременное применение такролимуса и ингибиторов mTOR может повышать риск развития ТМА.
Вспомогательные вещества
Програф®, концентрат для приготовления раствора для инфузии 5 мг/мл, содержит касторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленом, который может вызывать анафилактоидные реакции. Поэтому необходимо соблюдать осторожность у пациентов, ранее получавших препараты, содержавшие производные полиоксиэтилен гидрогенизированного касторового масла путем внутривенной инъекции или инфузии, а также у пациентов с предрасположенностью к аллергии. Риск анафилаксии можно минимизировать путем медленной инфузии восстановленного препарата Програф®, концентрат для приготовления раствора для инфузии 5 мг/мл, или заснет предварительного применения антигистаминного лекарственного препарата. Необходим тщательный контроль за пациентами в первые 30 минут после инфузии для выявления потенциальных признаков анафилактоидных реакций.
Следует учитывать содержание этанола (638 мг/мл) в препарате Програф®, концентрат для приготовления раствора для инфузии 5 мг/мл. Поскольку данный лекарственный препарат как правило вводится медленно в течение 24 часов, влияние этанола может быть снижено.
Случайное введение раствора Програф® в артерию или периваскулярное пространство может вызвать раздражение в области введения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
При управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами следует соблюдать осторожность. Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем.
Условия хранения
Срок годности
Владелец регистрационного удостоверения
Описание лекарственной формы
Прозрачный бесцветный раствор.