Цитозар лиофилизат для приг.р-ра для инъекций 1000 мг флакон 1 шт. в Губкинском

Схема и метод применения варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. В каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Цитозар^® можно вводить внутривенно струйно или капельно, подкожно (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально.

Средняя суточная доза — 100–200 мг/м². Больные пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения — 50–70 мг/м².

Индукция ремиссии при острых лейкозах: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — по 100 мг/м²/сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м² внутривенно каждые 12 часов 7 дней подряд. Всего проводят 4–7 лечебных курсов.

Интервалы между курсами — не менее 14 дней.

Высокодозная терапия: терапия высокими дозами при лечении лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов, проводится с применением препарата Цитозар^® в дозе 2–3 г/м² поверхности тела в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1–3 часа, с 12-часовым интервалом, в течение 2–6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При применении высоких доз препарата не следует использовать растворитель, содержащий бензиловый спирт (см. раздел «Особые указания»).

Подкожное введение: обычно 20–100 мг/м² поверхности тела в зависимости от показания и схемы лечения.

Интратекальная терапия: при остром лейкозе доза препарата Цитозар^® составляет 5–75 мг/м². Частота введения может колебаться от одного раза в день в течение 4 дней до одного раза в 4 дня. Наиболее часто цитарабин применяют в дозе по 30 мг/м² поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей цереброспинальной жидкости, за чем следует еще одно дополнительное введение. Однако, доза и интервалы между введениями доз зависят от клинической ситуации. Для интратекального введения не следует использовать прилагаемый растворитель, содержащий бензиловый спирт (см. раздел «Особые указания»). В этом случае обычно используют 0,9% раствор натрия хлорида.

Применение при почечной или печеночной недостаточности

При почечной и печеночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата, если применяются обычные дозы. Если же проводится терапия высокими дозами, то при выборе дозы следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Дозирование осуществляется также как для взрослых.

Приготовление раствора: лиофилизат разводится прилагаемым растворителем, водой для инъекций, 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы, как с консервантом, так и без него. Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл. Растворитель для интратекального применения и высокодозной терапии не должен содержать консервантов (бензинового спирта), в этом случае обычно используют 0,9% раствор натрия хлорида. Не использовать прилагаемый растворитель для интратекального введения и высокодозной терапии (содержит бензиловый спирт)!

После растворения препарата в растворителе, содержащем консервант, хранить раствор при комнатной температуре в течение не более 48 часов. После растворения в растворителе, не содержащем консервант, использовать как можно скорее.

Примечание: шейка ампулы с растворителем заранее надрезана в месте сужения. Правильно сориентировать ампулу помогает цветная точка на ее головке. Возьмите ампулу в руки и поверните ее точкой к себе. Если слегка нажать большим пальцем на эту точку, то ампула легко откроется.

В 1 флаконе содержится:

Действующее вещество:

Цитарабин 100 мг, 500 мг или 1000 мг;

Вспомогательные вещества:

Отсутствуют.

Состав прилагаемого растворителя:

Бензиловый спирт 9 мг, вода для инъекций q.s. до 1 мл.

–        Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (для индукции ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии);

–        Профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами);

–        Лечение неходжкинских лимфом;

–        Лечение бластных кризов при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная цитарабиновая терапия:

–        рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;

–        рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом;

–        рецидивы острых лейкозов;

–        вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;

–        манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов;

–        острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии);

–        бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

–        Повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата;

–        Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Печеночная и/или почечная недостаточность (в связи с повышением риска развития нейротоксичности особенно при проведении высокодозной терапии), лекарственно-индуцированное угнетение кроветворения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболевания, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

Исследования применения цитарабина у женщин в период беременности не проводились, поэтому применение препарата в период беременности противопоказано. Женщины детородного возраста и их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Цитозар^® и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Сообщалось о случаях развития врожденных аномалий развития (таких как, нарушения развития верхних и нижних конечностей и деформации ушных раковин) у детей, чьи матери получали терапию цитарабином во время беременности, особенно в первом триместре.

Также сообщалось о случаях развития панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, водно-электролитных нарушений, транзиторной эозинофилии, повышения концентрации IgM и гиперпирексии, сепсиса и летального исхода у новорожденных, которые были подвержены воздействию цитарабина в период до рождения. Некоторые из этих детей были недоношенными.

Учитывая возможность развития различных нарушений на фоне проведения цитотоксической терапии, особенно в первом триместре, следует проинформировать пациентку, которая беременна или может забеременеть на фоне терапии цитарабином, о возможных рисках для плода, а также обсудить с ней варианты по сохранению или прерыванию беременности. Следует учитывать, что риск патологии плода остается несомненным, но его вероятность снижается в случае, если терапия цитарабином была инициирована во время второго или третьего триместра. Несмотря на то, что у некоторых матерей, которые получали цитарабин в период всей беременности, рождались дети без отклонений в развитии, таких детей следует наблюдать и далее.

Неизвестно, выделяется ли цитарабин в грудное молоко. Следует учитывать, что многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко, а также возможность серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получающих терапию препаратом Цитозар^®. В связи с этим, на основании важности лекарственной терапии для матери, необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания во время терапии препаратом Цитозар^®, либо об отмене лечения. Необходимо учитывать, что бензиновый спирт, применяемый в качестве растворителя, проникает через плаценту.

Побочные реакции, вызванные цитарабином, зависят от дозировки, способа введения и длительности терапии.

Со стороны системы кроветворения: поскольку цитарабин является средством, угнетающим костный мозг, в качестве последствий его введения можно ожидать развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении и мегалобластоза, а также снижение количества ретикулоцитов. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер, при этом первое максимальное снижение достигается к 7–9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом на 12 день. При втором и более глубоком снижении минимальное количество лейкоцитов отмечается в 15–24 дни. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает. Снижение количества тромбоцитов становится заметным к 5 дню, минимум наступает между 12–15 днями. В последующие 10 дней отмечается быстрое увеличение количества тромбоцитов до исходного уровня. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): тошнота и рвота наиболее часто возникают в течение нескольких часов вслед за быстрой внутривенной инъекцией. Эти реакции могут быть менее выражены, если препарат вводить в виде инфузии. При применении высоких доз (2–3 г/м²) изъязвления ЖКТ могут носить тяжелый характер, возможно развитие некротического колита, некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту.

Со стороны печени и поджелудочной железы: при высокодозной терапии — нарушение функции печени с гипербилирубинемией, сепсис и абсцесс печени.

Сообщалось также об отдельных случаях панкреатита при проведении терапии высокими дозами цитарабина в комбинации с другими препаратами.

Со стороны нервной системы: нарушения со стороны ЦНС в основном отмечаются при проведении терапии высокими дозами, при этом преимущественно выявляются расстройства функций головного мозга, в том числе мозжечка (нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания), включая изменения личности, сонливость, кому. Нарушения со стороны ЦНС обычно носят обратимый характер.

Также сообщалось о случаях периферической моторной и сенсорной нейропатии и позднего прогрессирующего восходящего паралича. В отдельных случаях после интратекального введения препарата отмечались тошнота, рвота, головокружение и лихорадка. Эти жалобы могут также быть обусловлены люмбальной пункцией. Может также проявляться кумулятивная нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введениями доз.

Были описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, а также параплегии и слепоты после интратекального введения цитарабина.

Со стороны органов чувств: при лечении высокими дозами могут возникнуть обратимые язвенный кератит и геморрагический конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем: кардиомиопатия иногда может быть фатальной при применении цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом.

Инфекционные осложнения: с применением цитарабина в виде монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами (при введении в дозах, влияющих на клеточный или гуморальный иммунитет) могут быть связаны вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции в любом участке тела (включая сепсис). Эти инфекции могут быть легкой или средней степени тяжести, но могут быть тяжелыми и иногда фатальными.

Цитарабиновый синдром: имеет следующие проявления: лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, недомогание. Эти симптомы обычно появляются через 6–12 часов после введения препарата. Установлено, что глюкокортикостероиды эффективны для лечения или предупреждения развития этого синдрома.

Если симптомы цитарабинового синдрома расцениваются как поддающиеся лечению, следует рассмотреть вопрос о необходимости введения глюкокортикостероидов, а также продолжения терапии цитарабином.

Зарегистрированные нежелательные реакции перечислены ниже по категориям классов систем органов согласно словарю MedDRA и по частоте проявления. Частоты определяются следующим образом: очень часто (>10%), часто (>1%, ≤10%), нечасто (>0,1%, ≤1%), редко (>0,01%, ≤0,1%), и частота неизвестна (невозможно рассчитать на основании имеющихся данных).

Таблица нежелательных реакций (стандартная терапия и терапия высокими дозами препарата)

Следующая таблица включает нежелательные реакции, зарегистрированные при терапии высокими дозами препарата.

Таблица нежелательных реакции (терапия высокими дозами препарата)

Другие нежелательные реакции

У пациентов, получавших экспериментальную терапию средними дозами цитарабина (1 г/м²) в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами (М-АМСА, даунорубицин, VP-16) и в виде монотерапии, зарегистрирован диффузный интерстициальный пневмонит без явной причины, возможно, связанный с цитарабином.

После экспериментальной терапии высокими дозами цитарабина, проводимой по поводу рецидивирующего лейкоза, зарегистрирован внезапно развившейся респираторный дистресс-синдром с быстрым прогрессированием до отека легких и рентгенографически подтвержденной кардиомегалией; зарегистрирован летальный исход.

Интратекальное применение

Наиболее часто регистрируемыми реакциями, возникающими после интратекального введения, были тошнота, рвота и лихорадка; такие реакции характеризуются легкой степенью тяжести и проходят самостоятельно. Сообщалось о случаях развития параплегии. Также отмечались случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии с судорогами и без них; в некоторых случаях пациенты также получали терапию в виде интратекального введения метотрексата и/или гидрокортизона, а также облучения центральной нервной системы. Зарегистрирована изолированная нейротоксичность. У двух пациентов, находящихся в состоянии ремиссии, лечение которых включало комбинированную системную химиотерапию, профилактическое облучение центральной нервной системы и интратекальное введение цитарабина, развилась слепота.

Хроническая передозировка может привести к тяжелой депрессии костного мозга, которая может сопровождаться массивным кровотечением, развитием опасных для жизни инфекций, а также проявлением нейротоксического действия. Применение цитарабина в виде внутривенной инфузии в дозе 4,5 г/м² в течение 1 часа каждые 12 часов 12 курсов приводило к значительному увеличению нейротоксичности и летальному исходу. Поскольку для цитарабина нет эффективных антидотов, каждое введение препарата следует осуществлять очень осторожно. Если произошла передозировка, то необходимо проводить вспомогательные мероприятия (гемотрансфузия, антибиотикотерапия). В случае тяжелой передозировки, происшедшей во время интратекального введения, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией.

Цитарабин может выводиться при гемодиализе. Однако, информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина отсутствует.

При обращении с препаратом и при его использовании следует соблюдать рекомендации, разработанные по порядку безопасного обращения с цитостатиками.

Индукционная и консолидирующая терапия с применением препарата Цитозар^® при острых лейкозах должна проводиться только в условиях стационара, под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного наблюдения. Необходимо регулярно контролировать кроветворную систему (ежедневно при индукционной терапии), функцию костного мозга, печени и почек, а также концентрацию мочевой кислоты в сыворотке.

Цитарабин является средством, способным значительно угнетать костный мозг; тяжесть реакций зависит от дозы препарата и частоты введения. Терапию следует с осторожностью начинать у пациентов, у которых уже отмечается угнетение функции костного мозга. Анализ показателей функции костного мозга следует проводить часто после того, как в крови перестали определяться бластные клетки.

При снижении числа тромбоцитов ниже 50000 или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм³ следует приостановить или модифицировать терапию. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться после отмены препарата и достигать минимального значения через 12–24 дня. При наличии показаний можно возобновить терапию при появлении четких признаков восстановления кроветворения по результатам исследования костного мозга. В распоряжении врача должно быть все необходимое для лечения осложнений угнетения костного мозга, возможно, фатальных (инфекция на фоне развития гранулоцитопении и другие нарушения защитных механизмов организма, а также кровотечение на фоне тромбоцитопении).

Аллергические реакции

Отмечались случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии цитарабином. Также имеются данные о том, что анафилаксия, возникающая на фоне приема цитарабина, может приводить к развитию острого сердечно-легочного шока, требующего реанимационных мероприятий. Данные реакции возникали сразу после внутривенного введения цитарабина.

Применение цитарабина в высоких дозах

Токсичность (отличная от наблюдающейся при стандартной терапии) цитарабина в отношении ЦНС, ЖКТ и респираторной системы может быть тяжелой и в некоторых случаях может приводить к летальному исходу. Реакции, характерные для такой токсичности были отмечены при приеме высоких доз (2–3 г/м²) цитарабина. Эти реакции включают в себя обратимое токсическое поражение роговицы, геморрагический конъюнктивит, который может быть предотвращен или уменьшен применением глазных капель, содержащих глюкокортикостероиды, а также другие реакции, перечисленные в разделе «Побочное действие».

При проведении терапии высокими дозами следует осуществлять постоянный контроль функции ЦНС и легких.

При введении цитарабина и внутривенно и интратекально в течение нескольких дней, возрастает риск токсического поражения спинного мозга. Тем не менее при наличии у пациента тяжелого жизнеугрожающего заболевания, решение о необходимости одновременного введения цитарабина и внутривенно и интратекально остается на усмотрение лечащего врача.

При проведении высокодозной терапии и нарушении функции печени или почек может возрастать вероятность токсичности со стороны ЦНС. Пациентам с нарушенной функцией печени или почек препарат следует применять с осторожностью и, возможно, в сниженной дозе.

На фоне применения одновременно высоких доз цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы у пациентов с острым нелимфобластным лейкозом отмечались случаи развития периферической моторной и сенсорной нейропатии. Пациенты, получающие высокие дозы препарата Цитозар^®, должны наблюдаться по поводу возможности развития нейропатии, поскольку для предотвращения возникновения необратимых неврологических нарушений может потребоваться изменение дозы или режима терапии. При появлении симптомов токсического влияния на ЦНС следует произвести специальную оценку рисков; такие же действия необходимы и при появлении первых симптомов аллергии.

Имеются редкие сообщения о возникновении тяжелых кожных реакций, приводящих к десквамации. Тотальная алопеция чаще развивается на фоне применения высоких доз цитарабина, чем при применении стандартной схемы лечения.

Стандартная терапия

Напряжение передней брюшной стенки (перитонит) и guaiac положительный колит с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией отмечались у пациентов, получающих стандартную терапию цитарабином в комбинации с другими препаратами. У пациентов был отмечен ответ на нехирургическое медицинское вмешательство. Отмечали случаи развития позднего прогрессирующего восходящего паралича, приводящего к летальному исходу у детей с острым миелоидным лейкозом после интратекального и внутривенного введения цитарабина в стандартных дозах в сочетании с другими препаратами.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о случаях развития тяжелых неврологических побочных реакций на фоне внутривенного введения цитарабина. Данные осложнения наблюдались преимущественно у молодых пациентов при одновременном интратекальном введении метотрексата.

Синдром лизиса опухоли

Как и другие противоопухолевые препараты Цитозар^® может приводить к развитию гиперурикемии вследствие быстрого распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с большими опухолевыми массами (например, при неходжкинских лимфомах).

Вакцины

Введение живых или ослабленных вакцин пациентам с иммуносупрессией в результате приема химиотерапевтических препаратов, включая цитарабин, может привести к развитию серьезных и даже жизнеугрожающих инфекций. Вакцинация пациентов, которым проводится терапия препаратом Цитозар^®, должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача, проводящего терапию цитарабином.

Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией зависит от вида иммуносупрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 месяцев до 1 года.

Гемодиализ

Цитарабин выводится из организма при гемодиализе. Поэтому пациентам, находящимся на диализе, не следует вводить Цитозар^® непосредственно до и во время проведения диализа.

Бензиловый спирт

Данный препарат не содержит бензиловый спирт как вспомогательное вещество; тем не менее, бензиловый спирт содержится в составе прилагаемого растворителя. Установлено, что бензиловый спирт может вызывать «синдром удушья» и летальный исход у детей. Несмотря на то, что обычные терапевтические дозы препарата Цитозар^® содержат бензиловый спирт в меньших дозах, чем те, о которых говорилось при развитии «синдрома удушья», минимальная концентрация бензилового спирта, при которой возможно развитие токсических эффектов неизвестна. Степень риска развития этого осложнения зависит от количества введенного препарата, а также от способности печени и почек к детоксикации этого химического соединения. Недоношенные дети и дети с низкой массой тела имеют больший риск развития данного синдрома, чем остальные дети (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Если цитарабин применяется в высоких дозах или вводится интратекально, не используйте растворитель, содержащий бензиловый спирт. В таких случаях можно использовать 0,9% раствор натрия хлорида в качестве растворителя.

Не следует допускать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками, особенно необходимо беречь глаза.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Данные о влиянии терапии препаратом Цитозар^® на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют, однако, поскольку во время проведения данной терапии могут возникнуть тошнота и рвота, это может косвенно отразиться на способности к управлению автотранспортом и работе с механизмами. Поэтому следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных выше ситуациях.

Лиофилизат: лиофилизат белого или почти белого цвета.

Растворитель: прозрачный бесцветный раствор.