Линпарза таблетки 150 мг 56 шт. в Хадыженске

Линпарза^® является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Было показано, что Линпарза^® при монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.
Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда Линпарза^® связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, она предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения PARP-ДНК комплекса и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого, репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками.
На in vivo моделях с дефицитом BRCA, олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины.
Определение мутации гена BRCA
Препарат Линпарза^® может быть назначен пациентам, если они имеют подтвержденную или предположительно "повреждающую" герминальную (наследственную) мутацию гена BRCA (т.е., мутацию, которая нарушает нормальное функционирование гена в клетках и тканях всего организма) или соматическую мутацию в опухолевых клетках (определяется соответствующим валидированным тестом).
Фармакокинетика
Фармакокинетика олапариба в дозе 400 мг 2 раза/сут в капсулах характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 8.6 л/ч, кажущимся объемом распределения примерно 167 л и периодом полувыведения 11.9 ч.
Всасывание
После приема внутрь олапариба в капсулах абсорбция проходит быстро, максимальная концентрация в плазме (C_max) обычно достигается через 1-3 ч после приема. При многократном применении препарата равновесные экспозиции достигаются примерно через 3-4 сут, заметной кумуляции не наблюдается. Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (время достижения максимальной концентрации (T_max) увеличивалось на 2 ч) и немного увеличивал абсорбцию олапариба (площадь под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивалась примерно на 20%). Поэтому рекомендуется принимать препарат Линпарза^®, как минимум, через 1 ч после еды, и воздерживаться от приема пищи в течение последующих 2 ч (см. раздел "Режим дозирования").
Распределение
В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при плазменных концентрациях, достигаемых при приеме олапариба по 400 мг 2 раза в сут. Степень связывания олапариба с человеческим сывороточным альбумином средняя (порядка 55%), без достижения насыщения, а с кислым альфа-1 гликопротеином – слабая (порядка 35%).
Метаболизм
In vitro, изофермент цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, участвующим в метаболизме олапариба (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). После приема внутрь ¹⁴С-олапариба пациентками основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), который являлся основным компонентом, обнаруженном в моче и кале (15% и 6% от дозы соответственно). Метаболизм олапариба протекает интенсивно, в основном, путем окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. До 20, 37 и 20 метаболитов выявлялось в плазме, моче и кале, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Гидроксициклопропиловое соединение с открытым кольцом и два моноокисленных метаболита (каждый порядка 10%) являлись основными циркулирующими в крови метаболитами, при этом один из моноокисленных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности соответственно).
In vitro олапариб не ингибировал или вызывал минимальное ингибирование изоферментов цитохрома CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 2Е1, и не предполагается, что он будет являться клинически значимым, зависимым от времени, ингибитором любого из изоферментов цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro также показали, что олапариб не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, BCRP или MRP2 и не является ингибитором ОАТР1В3, ОAT1 или MRP2.
Выведение
После однократного приема ¹⁴С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности выводилось в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. В основном, принятый препарат выводился в виде метаболитов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) было отмечено увеличение AUC на 24% и С_max на 15% по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек. Коррекция дозы препарата пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) было отмечено увеличение AUC на 44% и С_max на 26% по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести требуется коррекция дозы препарата (см. раздел "Режим дозирования"). Данные о применении олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 15% и С_max на 13% по сравнению с пациентами с неизмененной функцией печени. Коррекция дозы препарата Линпарза^® пациентам с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Применение препарата Линпарза^® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалось.
Пожилой возраст. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Популяционный анализ имеющихся данных не обнаружил связи между плазменными концентрациями олапариба и возрастом пациентов.
Масса тела. Отсутствуют данные у пациентов с ожирением (ИМТ>30 кг/м²) или с дефицитом массы тела (ИМТ<18 кг/м²). Популяционный анализ имеющихся данных не подтверждает влияния массы тела пациента на плазменные концентрации олапариба.
Расовая принадлежность. Данных для оценки потенциального влияния расовой принадлежности на параметры фармакокинетики олапариба недостаточно, т.к. опыт клинического применения препарата основывается, главным образом, на пациентах европеоидной расы (94% пациентов, включенных в популяционный анализ, были европеоидной расы). При анализе имеющихся ограниченных данных не отмечено явных этнических различий параметров фармакокинетики олапариба у японских пациентов и пациентов европеоидной расы.
Дети. Исследования фармакокинетики олапариба у детей не проводились.