Золедронат-Тева концентрат для приготовления раствора для инфузий 4 мг/5 мл флакон 5 мл в Кимрах

Препарат Золедронат‑Тева должен вводить только квалифицированный медицинский персонал с опытом внутривенного введения бисфосфонатов.

Препарат Золедронат‑Тева не рекомендуется смешивать с растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные ионы (например, раствор Рингера). Препарат Золедронат‑Тева следует вводить внутривенно капельно, в течение не менее 15 минут, не смешивая с другими препаратами.

Следует скорректировать дегидратацию у пациентов (при ее наличии) перед введением препарата Золедронат‑Тева.

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и множественная миелома у взрослых и пациентов пожилого возраста

Рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3–4 недели. Следует дополнительно применять кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 ME в сутки.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями, у взрослых и пациентов пожилого возраста

При гиперкальциемии (скорректированное по альбумину содержание кальция в сыворотке крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно вводимая доза препарата составляет 4 мг. Перед или во время инфузии следует обеспечить адекватную гидратацию пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

Пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови менее 400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл не требуется коррекции режима дозирования.

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и множественная миелома

Перед началом терапии препаратом у всех пациентов следует определить концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК.

Доза препарата Золедронат‑Тева зависит от исходного клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта‑Голта. Противопоказано применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Рекомендуемые дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (значения клиренса креатинина 30–60 мл/мин) приведены ниже.

* Дозы были рассчитаны исходя из целевого значения AUC 0,66 (мг ч/л) (значение клиренса креатинина 75 мл/мин). Ожидается, что сниженные дозы для пациентов с почечной недостаточностью достигнут того же AUC, что и у пациентов со значением клиренса креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии следует проводить определение концентрации креатинина в сыворотке крови перед введением каждой последующей дозы препарата. При выявлении нарушения функции почек очередное введение препарата Золедронат‑Тева следует отложить. В клинических исследованиях ухудшение функции почек определяли следующим образом:

-        у пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах нормы (<1,4 мг/дл или <124 мкмоль/л) — увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л;

-        у пациентов с отклонениями исходной концентрации креатинина в сыворотке крови от нормы (>1,4 мг/дл или >124 мкмоль/л) — увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл или 88 мкмоль/л. Терапию препаратом Золедронат‑Тева возобновляют только после того, как концентрация креатинина в сыворотке крови достигает значений в пределах ± 10% от исходной, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Приготовление раствора для инфузий

Перед введением препарата концентрат (содержимое одного флакона или меньший объем) разводят в 100 мл раствора для инфузий, не содержащим кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы).

Нельзя смешивать препарат Золедронат‑Тева с другими лекарственными препаратами, растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, в том числе раствором Рингера‑лактата. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для в/в инфузий в течение 15 минут после приготовления.

В 1 флаконе содержится:

Действующее вещество:

Золедроновой кислоты моногидрат — 4,264 мг (в пересчете на безводное вещество 4,000 мг); Вспомогательные вещества:

Маннитол — 220,00 мг, натрия цитрата дигидрат — 24,00 мг, вода для инъекций — до 5,00 мл.

·         Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости;

·         гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (содержание альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови >12,0 мг/дл [3,0 ммоль/л]).

·         Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;

·         нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);

·         беременность и период кормления грудью;

·         детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Если у Вас одно из перечисленных заболевании перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

С осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, кальцитонин, «петлевые диуретики») в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяжелой степени.

С осторожностью следует применять одновременно с другими препаратами, обладающими нефротоксичным потенциалом.

С осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными препаратами в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти.

Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов данной категории.

Применение препарата Золедронат‑Тева во время беременности противопоказано.

Препарат Золедронат‑Тева может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. В исследованиях у животных выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Нет данных о применении препарата во время беременности у человека.

При возникновении беременности во время терапии бисфосфонатами возможен риск формирования внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий). Зависимость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бисфосфонатами и моментом зачатия, пути введения и особенностей конкретного препарата неизвестна.

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Золедронат‑Тева.

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата Золедронат‑Тева в период грудного вскармливания противопоказано.

В исследованиях у животных золедроновая кислота подавляла фертильность в дозе 0,1 мг/кг/ в сутки. Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями (HP) у пациентов, получающих золедроновую кислоту по зарегистрированным показаниям, являлись: анафилактическая реакция, нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции почек, реакция острой фазы, гипокальциемия, интерстициальные заболевания легких. Информация о частоте HP при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. HP, связанные с применением золедроновой кислоты, обычно слабо выражены и транзиторны, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти HP могут наблюдаться приблизительно у трети пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения золедроновой кислоты: общее недомогание, боль в костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Также часто отмечались такие HP, как артралгия и миалгия. Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержания фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке крови вплоть до развития гипокальциемии может сопровождаться отсутствием клинических проявлений.

Имеются сообщения о частых реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота после внутривенной инфузии золедроновой кислоты.

Локальные реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отечность и/или боль, наблюдались нечасто.

Анорексия часто наблюдалась у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. Случаи сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов, сообщается о частых случаях конъюнктивита.

На основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о частом развитии анемии тяжелой степени (концентрация гемоглобина <8,0 г/дл) у пациентов, получающих золедроновую кислоту в дозе 4 мг.

HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости, в пределах каждой подгруппы — в порядке уменьшения значимости.

Критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия.

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения.

Редко: панцитопения.

Нарушения психики

Нечасто: чувство тревоги, нарушение сна.

Редко: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезии, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость.

Очень редко: судороги, гипестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит.

Нечасто: «размытость» зрения, склерит и воспалительные заболевания орбиты.

Редко: увеит.

Очень редко: эписклерит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота, рвота, снижение аппетита.

Нечасто: диарея, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка, кашель, бронхоспазм.

Редко: интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную), повышенное потоотделение.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли.

Нечасто: некроз челюсти, мышечные судороги.

Очень редко: остеонекроз наружного слухового прохода (вследствие лечения бисфосфонатами) и другой локализации, в т. ч. тазовой и бедренной кости.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: гипертензия, гипотензия, фибрилляция предсердий, приводящая к обморокам или к сердечной недостаточности.

Редко: брадикардия, аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны сосудов

Часто: повышение артериального давления.

Нечасто: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нарушение функции почек.

Нечасто: острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Редко: синдром Фанкони.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Редко: ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: гипофосфатемия.

Часто: повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия.

Нечасто: гипомагниемия, гипокалиемия.

Редко: гиперкалиемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, чувство недомогания, «приливы»).

Нечасто: астения, периферические отеки, реакция в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела, анафилактическая реакция/шок, крапивница.

Редко: артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.

Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.

Нежелательные реакции по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна)

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция/шок.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: эписклерит, склерит и воспалительные заболевания орбиты.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном у пациентов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: внезапное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях ограничивающая трудоспособность боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Применение золедроновой кислоты ассоциировалось с развитием нарушения функции почек. При применении препарата в клинических исследованиях с целью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей частота возникновения нарушения функции почек, связанного с применением препарата, распределена следующим образом: множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легких и другие солидные опухоли (3,2%). К факторам, которые могут увеличивать риск ухудшения функции почек, относятся: дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновременное применение нефротоксичных препаратов или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени. Отмечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы 4 мг золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти

При лечении бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т. ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т. ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмешательств. Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующее заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза челюсти связана с характером опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома).

Всем пациентам следует соблюдать правила гигиены полости рта, регулярно проходить стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых оральных симптомах, таких как подвижность зубов, боль или припухлость, а также незаживающие язвы или выделения во время лечения препаратом Золедронат‑Тева.

Находясь на лечении, инвазивные стоматологические процедуры должны выполняться только после тщательного рассмотрения и избегать в непосредственной близости от администрации золедроновой кислоты. Для пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти во время терапии бисфосфонатом, стоматологическая хирургия может усугубить состояние. Для пациентов, требующих стоматологических процедур, нет данных, позволяющих предположить, снижает ли прекращение лечения бисфосфонатом риск развития остеонекроза челюсти.

План ведения пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен быть разработан в тесном сотрудничестве между лечащим врачом и стоматологом или хирургом-стоматологом, имеющим опыт работы с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прерывания лечения золедроновой кислотой до тех пор, пока состояние не улучшится и факторы риска не будут уменьшены, где это возможно.

Реакция острой фазы

Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, миалгия, головная боль, боль в костях, тошнота, рвота, диарея, артралгия и артрит. Обычно начинается в интервале £3 дня после инфузий золедроновой кислоты. Реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий

В одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты, в том числе при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг один раз в 3–4 недели у пациентов с онкологическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фибрилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

При острой передозировке препаратом (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая снижение концентрации кальция, фосфатов и магния в плазме крови. Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.