Ревлимид капсулы 10 мг 21 шт. в Кохме

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта. Для всех показаний, указанных ниже:

-        Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. «Особые указания»).

-        Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

-        В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

-        Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Ревлимид^® предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках (в т. ч. 2,5 мг, 7,5 мг, 20 мг).

Режим дозирования

Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ)

Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой

Начальная терапия: леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Не следует начинать терапию леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1,0 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов <50 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь, либо:

1)      с 1 по 14 день каждого 21‑дневного цикла лечения, или

2)      с 1 по 21 день каждого 28‑дневного цикла лечения.

Бортезомиб должен применяться в виде подкожной инъекции (1,3 мг/м² площади поверхности тела) два раза в неделю в 1, 4, 8 и 11 дни каждого 21- или 28‑дневного цикла.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет:

1)      20 мг один раз в день внутрь в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 или

2)      40 мг один раз в день внутрь с 1 по 4 и с 9 по 12 день каждого цикла.

Рекомендуется до 8 повторных 21‑дневных или 6 повторных 28‑дневных циклов (24 недели начальной терапии).

Рекомендуемый режим дозирования для препарата Ревлимид^® в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

До 8 циклов

День (21‑дневного цикла)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15–21

Ревлимид® (25 мг)

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

Бортезомиб (1,3 мг/м2)

•

•

•

•

Дексаметазон (20 мг)

•

•

•

•

•

•

•

•

или

До 6 циклов

День (28‑дневного цикла)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22–28

Ревлимид® (25 мг)

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

Бортезомиб (1,3 мг/м2)

•

•

•

•

Дексаметазон (40 мг)

•

•

•

•

•

•

•

•

Непрерывная терапия у пациентов, которым показана трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

У пациентов, которым показана ТГСК, мобилизация гематологических стволовых клеток должна происходить в первые 4 цикла начальной терапии.

Непрерывная терапия у пациентов, которым не показана трансплантация: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания

Продолжают прием леналидомида 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов в комбинации с дексаметазоном. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28‑дневных циклов.

Пациенты могут продолжать терапию до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности.

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомидa
Начальная доза	25 мг
Доза уровня ‑1	20 мг
Доза уровня ‑2	15 мг
Доза уровня ‑3	10 мг
Доза уровня‑4	5 мг
Доза уровня ‑5	2,5 мг или 5 мг каждые 48 ч

^а Снижение дозы для всех препаратов может осуществляться независимо.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <30 × 109/л Восстановилось до ≥50 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня ‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <30 × 109/л Восстановилось до ≥50 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Нейтропения

АЧН	Рекомендацииa
Снизилось до <0,5 × 109/л или фебрильная нейтропения (лихорадка с температурой тела ≥38 °C; <1 × 109/л) Восстановилось до ≥1 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже одного раза в 7 дней Возобновить лечение в дозе уровня ‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5 × 109/л или фебрильная нейтропения Восстановилось до ≥1 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом   Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

^а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если АЧН <1,0 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов <75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28‑дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Пошаговое снижение дозы

	Начальная доза (10 мг)	При повышении дозы (15 мг)а
Доза уровня ‑1	5 мг	10 мг
Доза уровня ‑2	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)	5 мг
Доза уровня ‑3	Не применимо	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)
	Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)

^а После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <30 × 109/л Восстановилось до ≥30 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня ‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <30 × 109/л Восстановилось до ≥30 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Нейтропения

АЧН	Рекомендацииa
Снизилось до <0,5 × 109/л Восстановилось до ≥0,5 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение в дозе уровня ‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5 × 109/л Восстановилось до ≥0,5 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

^а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,0 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов <50 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28‑дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомидa	Дексаметазонa
Начальная доза	25 мг	40 мг
Доза уровня ‑1	20 мг	20 мг
Доза уровня ‑2	15 мг	12 мг
Доза уровня ‑3	10 мг	8 мг
Доза уровня ‑4	5 мг	4 мг
Доза уровня ‑5	2,5 мг	Не применимо

^а Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <25 × 109/л Восстановилось до ≥50 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом до конца циклаa Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень)

а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28‑дневного цикла.

Нейтропения

АЧН	Рекомендацииa
Первое снижение до <0,5 × 109/л Восстановилось до ≥1 × 109/л и нейтропения — единственное проявление токсичности	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥0,5 × 109/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ	Возобновить лечение в дозе уровня ‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5 × 109/л Восстановилось до ≥0,5 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

^a На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥1,5 × 10⁹/л и число тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧП <1,5 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов <75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана — 0,18 мг/кг и преднизолона — 2 мг/кг внутрь в 1–4 дни повторных 28‑дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов до прогрессирования заболевания.

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомид	Мелфалан	Преднизолон
Начальная доза	10 мга	0,18 мг/кг	2 мг/кг
Доза уровня ‑1	7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
Доза уровня ‑2	5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
Доза уровня ‑3	2,5 мг	Не применимо	0,25 мг/кг

^а Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г‑КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Первое снижение до <25 × 109/л Восстановилось до ≥25 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня ‑1
Для каждого последующего снижения <30 × 109/л Восстановилось до ≥30 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня ‑2 или ‑3) один раз в день

Нейтропения

АЧН	Рекомендацииa
Первое снижение до <0,5 × 109/ла Восстановилось до ≥0,5 × 109/л и нейтропения — единственное проявление токсичности	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥0,5 × 109/л и наблюдаются другие гематологические ДЛТ, отличные от нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня ‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5 × 109/л Восстановилось до ≥0,5 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

^а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0×10⁹/л и/или количество тромбоцитов <75 × 10⁹/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1–21 день повторных 28‑дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1–4, 9–12 и 17–20 дни каждого 28‑дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1–4 дни каждого последующего 28‑дневного цикла.

Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг
Доза уровня ‑1	15 мг
Доза уровня ‑2	10 мг
Доза уровня ‑3	5 мг

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Первое снижение <30 × 109/л Восстановилось ≥30 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня ‑1
Каждое последующее снижение <30 × 109/л Восстановилось ≥30 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня ‑2 или ‑3) один раз в деньНе применять дозы препарата ниже 5 мг в день

Нейтропения

АНЧ	Рекомендацииa
Первое снижение <0,5 × 109/л Восстановилось ≥0,5 × 109/л и нейтропения — единственное проявление токсичности	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось ≥0,5 × 109/л и есть другие проявления гематологической ДЛТ, отличные от нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня ‑1 один раз в день
Для каждого последующего снижения <0,5 × 109/л Восстановилось ≥0,5 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня ‑1, ‑2 или ‑3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг один раз в день

^а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

Миелодиспластические синдромы (МДС)

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <0,5 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов <25 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня ‑1	5,0 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня ‑2	2,5 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня ‑3	2,5 мг через день с 1 по 28 день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <25 × 109/л Восстановилось до ≥25 × 109/л–<50 × 109/л минимум дважды за период ≥7 дней или когда число тромбоцитов восстанавливается до ≥50 × 109/л в любой промежуток времени	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня ‑1, ‑2 или ‑3).

Нейтропения

АЧН	Рекомендации
Снизилось до <0,5 × 109/л Восстановилось до ≥0,5 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня ‑1, ‑2 или ‑3)

Прекращение приема леналидомида

Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50% снижение потребности в гемотрансфузиях, или, при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 1 г/дл.

Лимфома из клеток мантийной зоны (МКЛ)

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня ‑1	20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня ‑2	15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня ‑3	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня ‑4	5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня ‑5	2,5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней 5 мг через день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <50 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже одного раза в 7 дней
Восстановилось до ≥60 × 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня ‑1)
Каждое последующее снижение <50 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже одного раза в 7 дней
Восстановилось до ≥60 × 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня ‑2, ‑3, ‑4 или ‑5). Не применять дозы препарата ниже уровня ‑5

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось до <1 × 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или Снизилось до <1 × 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥38,5 °C) или Снизилось до <0,5 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже одного раза в 7 дней
Восстановилось до ≥1 × 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня ‑1)
Каждое последующее снижение <1 × 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или снижение <1 × 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥38,5 °C) или снижение до <0,5 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥1 × 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня ‑2, ‑3, ‑4 или ‑5). Не применять дозы препарата ниже уровня ‑5

Фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ)

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л, если только это не вызвано инфильтрацией костного мозга при лимфоме.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг внутрь один раз в день в 1–21 день повторных 28‑дневных циклов (общей численностью до 12 циклов). Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м² площади поверхности тела внутривенно (в/в) каждую неделю в 1 цикле (1, 8, 15 и 22 дни) и в 1 день каждого 28‑дневного цикла для 2–5 циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня ‑1	15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня ‑2	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня ‑3	5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Для коррекции дозы в результате токсичности с ритуксимабом следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <50 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже одного раза в 7 дней
Восстановилось до ≥50 × 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня ‑1)
Каждое последующее снижение <50 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже одного раза в 7 дней
Восстановилось до ≥50 × 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня ‑2, ‑3). Не применять дозы препарата ниже уровня ‑3

Нейтропения

АЧН	Рекомендацииa
Снизилось до <1 × 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или Снизилось до <1 × 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥38,5 °C) или Снизилось до <0,5 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже одного раза в 7 дней
Восстановилось до ≥1 × 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня ‑1)
Каждое последующее снижение <1 × 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или снижение <1 × 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥38,5 °C) или снижение до < 0,5 × 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже одного раза в 7 дней
Восстановилось до ≥1 × 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня ‑2, ‑3). Не применять дозы препарата ниже уровня ‑3

^а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, следует добавить Г‑КСФ.

Лимфома из клеток мантийной зоны (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ)

Синдром лизиса опухоли (TLS)

Все пациенты должны получать профилактическое лечение TLS (аллопуринол, расбуриказа или аналоги в соответствии с рекомендациями медицинского учреждения) и обезвоживания (перорально) в течение первой недели первого цикла или в течение более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга TLS необходимо проводить развернутый биохимический анализ крови, назначаемый еженедельно в течение первого цикла и в соответствии с клиническими показаниями.

Прием леналидомида можно продолжать (с поддержанием дозы) у пациентов с лабораторным TLS или клиническим TLS 1 степени, или на усмотрение врача снизить дозу на один уровень и продолжить прием леналидомида. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее лечение в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи до коррекции нарушения баланса электролитов. Для снижения уровня гиперурикемии может потребоваться терапия расбуриказой. Госпитализация пациента будет осуществляться по решению врача.

У пациентов с клиническим TLS 2–4 степени необходимо приостановить прием леналидомида и проводить развернутый биохимический анализ крови еженедельно или по клиническим показаниям. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее лечение в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи до коррекции нарушения баланса электролитов. Терапия расбуриказой и госпитализация будут осуществляться по решению врача. При уменьшении степени TLS до 0 по решению врача возобновляют прием леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (см. «Особые указания»).

Синдром «опухолевой вспышки» (синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, TFR)

У пациентов с TFR 1 или 2 степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остается на усмотрение врача. По усмотрению врача может быть назначена терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ограниченная по продолжительности терапия глюкокортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом следует приостановить и начать терапию НПВП, глюкокортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. Когда выраженность TFR снизится до ≤1 степени, возобновляют лечение леналидомидом в дозе того же уровня в течение оставшейся части цикла. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени (см. «Особые указания»).

Все показания

При развитии у пациента других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤2 степени.

Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), и не возобновлять после прекращения этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности.

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». Леналидомид назначали пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС — до 95 лет, а пациентам с МКЛ — до 88 лет.

Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация

Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. «Особые указания»). Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28‑дневного цикла лечения.

Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще.

Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Процент пациентов с ММ в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы.

Миелодиспластические синдромы

Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с МКЛ, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

У пациентов с ФЛ или ЛМЗ, принимавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, общая частота НЛР одинакова для пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами младше 65 лет. Не отмечено различий в эффективности между двумя возрастными группами пациентов.

Пациенты с нарушениями функций почек

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. По мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.

Для пациентов с ММ, МДС, МКЛ, ФЛ или ЛМЗ и почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида.

Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при ТСПН (КК <30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

Множественная миелома

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК < 50 мл/мин)	10 мг один раз в день1
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	7,5 мг один раз в день или 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа

¹ Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

Миелодиспластические синдромы

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК <50 мл/мин)	Начальная доза	5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня ‑1*	2,5 мг один раз в день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня ‑2*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	Начальная доза	2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня ‑1*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня ‑2*	2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ). В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.	Начальная доза	2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня ‑1*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня ‑2*	2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)

* Возможности изменения дозы в ходе лечения или его возобновления при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлены выше.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК <50 мл/мин)	10 мг один раз в день1
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	7,5 мг один раз в день или 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30мл/мин, требуется диализ)	5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.

¹ Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если пациент не отвечает на лечение и при этому него не наблюдаются признаки непереносимости.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК <60 мл/мин)	10 мг один раз в день1, 2
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	5 мг один раз в день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.

¹ Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если у пациента не наблюдалось признаков непереносимости.

² Для пациентов, получающих начальную дозу 10 мг, в случае снижения дозы для лечения нейтропении или тромбоцитопении или других видов токсичности 3 или 4 степени тяжести, сочтенной связанной с леналидомидом, не применять дозы препарата ниже 5 мг через день или 2,5 мг один раз в день.

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.

Пациенты с нарушениями функций печени

Применение леналидомида формально не изучали у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому рекомендации относительно изменения дозы у данной категории пациентов отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Капсулы препарата Ревлимид^® нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы при извлечении ее из блистера для того, чтобы снизить риск ее деформации и повреждения.

1 капсула для дозировок 5/10/15/25 мг содержит:

действующее вещество: леналидомид 5 мг или 10 мг, или 15 мг, или 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Оболочка капсулы (корпус) для дозировок 5/10/15/25 мг:

титана диоксид, краситель железа оксид желтый (только для дозировки 10 мг), желатин.

Оболочка капсулы (крышечка) для дозировок 5/10/15/25 мг:

краситель индигокармин FD&C Синий №2 (только для дозировок 10 мг и 15 мг), краситель железа оксид желтый (только для дозировки 10 мг), титана диоксид, желатин.

Чернила черные (TekPrint™ SW‑9008) для маркировки капсулы: шеллак, этанол* изопропанол*, бутанол*, пропиленгликоль, вода*, раствор аммиака конц., калия гидроксид, краситель железа оксид черный.

* Компоненты удаляются в процессе производства

Другие противоопухолевые средства

Множественная миелома

В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.

Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной‑1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии или в отсутствии других цитогенетических нарушений.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

В комбинации с ритуксимабом (анти-СD20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны.

-        Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.

-        Беременность и период грудного вскармливания.

-        Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения препарата Ревлимид^® (см. «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

-        Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».

-        Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

С осторожностью

-        У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

-        У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

-        У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. «Особые указания»).

-        При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»).

-        У пациентов с МКЛ с высокой опухолевой массой (см. «Особые указания»).

-        У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти‑НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. «Особые указания»).

-        У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так как капсулы препарата Ревлимид^® содержат лактозу (см. «Особые указания»).

Учитывая наличие тератогенного потенциала применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения препарата Ревлимид^® (см. «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом / Контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер — беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.

Беременность

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в т. ч. заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Также у единичных плодов наблюдалось повреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги в различных органах, небольшая бесцветная масса выше атриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь, деформированная диафрагма).

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее для талидомида.

Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида его прием противопоказан во время беременности (см. «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200–500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Обзор профиля безопасности

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В двух клинических исследованиях серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, были следующими:

-        пневмония (5,9%).

Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с подкожным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (35,2%), нейтропения (31,9%), тромбоцитопения (25,3%).

Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (54,8%), лимфопения (52,2%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (≥5%) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо:

-        пневмония (10,6%),

-        инфекционные заболевания легких (9,4%).

В двух КИ следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо: нейтропения (60,8–71,9%), тромбоцитопения (23,5–61,6%), бронхит (47,4%), диарея (38,9–46,4%), назофарингит (34,8%), мышечные судороги (33,4%), лейкопения (18,8–31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%), сыпь (25,0%), гастроэнтерит (22,5%), лихорадка (20,5%), повышенная утомляемость (17,9%) и анемия (13,8%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном:

-        снижение артериального давления (6,5%), инфекционные заболевания легких (5,7%), обезвоживание (5,0%).

Следующие НЛР встречались чаще на фоне приема леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном: повышенная утомляемость (73,7%), периферическая нейропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%), запор (56,1%), гипокальциемия (50,0%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4‑недельных циклов (Rd18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:

-        пневмония (9,8%),

-        почечная недостаточность (включая острую) (6,3%).

Из НЛР на фоне приема Rd или Rd18 чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%), а также мышечные судороги (20,5%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными НЛР, более часто (≥5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR + R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR + p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр + р), были:

-        фебрильная нейтропения (6,0%),

-        анемия (5,3%).

Из НЛР чаще наблюдались при приеме MPR + R или MPR + p, чем при приеме МРр + р: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), лихорадка (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:

-        венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии),

-        нейтропения 4 степени тяжести.

Следующие НЛР у пациентов с ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

Миелодиспластические синдромы

Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.

Серьезные НЛР включали:

-        венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии),

-        нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести

НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), повышенная утомляемость (18,1%) и мышечные судороги (16,7%).

Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены:

-        нейтропенией (3,6%),

-        ТЭ легочной артерии (3,6%),

-        диареей (3,6%).

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), повышенная утомляемость (21,0%), запор (17,4%), лихорадка (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб:

-        фебрильная нейтропения (2,8%),

-        ТЭ легочной артерии (2,3%).

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум, на 2% чаще в одной группе, чем в другой): нейтропения (58%), диарея (31,3%), лейкопения (28,4%), запор (26,1%), повышенная утомляемость (21,6%) и лихорадка (21,0%).

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/ Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Пневмония◊, a, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит◊, грипп◊, гастроэнтерит◊, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекции◊, инфекции мочевыводящих путей◊’ *, инфекции нижних дыхательных путей, инфекционные заболевания легких◊	Очень часто Пневмония◊, a, инфекции с нейтропенией Часто Сепсис◊, b, бактериемия, инфекционные заболевания легких◊, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит◊, грипп◊, гастроэнтерит◊, опоясывающий лишай◊, инфекции◊
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто Миелодиспластический синдром◊’ *
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения^, ◊, фебрильная нейтропения^, ◊, тромбоцитопения^ ◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения	Очень часто Нейтропения^, ◊, фебрильная нейтропения^, ◊, тромбоцитопения^, ◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения Часто Панцитопения◊
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Гипокалиемия	Часто Гипокалиемия, обезвоживание
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Парестезии Часто Периферическая нейропатияc	Часто Головная боль
Нарушения со стороны сосудов	Часто ТЭ легочной артерии◊’ *	Часто Тромбоз глубоких вен^, ◊, d
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Кашель Часто Одышка◊, насморк	Часто Одышка◊
Нарушения со стороны ЖКТ	Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в эпигастрии	Часто Диарея, рвота, тошнота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени	Часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, сухость кожи	Часто Сыпь, кожный зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги Часто Миалгия, костно-мышечная боль
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, астения, лихорадка	Часто Повышенная утомляемость, астения

^◊ Серьезные нежелательные реакции в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК.

^* Относится только к серьезным НЛР.

^{^} См. «Описание отдельных НЛР».

^а Обобщающий термин «пневмония» включает следующие предпочтительные термины: бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; пневмония; пневмония, вызванная klebsiella или legionella или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит.

^b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок.

^с Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

^d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен.

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ (см. «Фармакодинамика»).

Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном либо мелфаланом и преднизолоном

Системно-органный класс/ Предпочтительный термин	Побочные реакции (суммарно)/ Частота	Побочные реакции 3–4 степени тяжести/ Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Пневмония◊, ◊◊, инфекции верхних дыхательных путей◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, назофарингит, фарингит, бронхит◊, ринит Часто Сепсис◊, ◊◊, инфекционные заболевания легких◊◊, инфекции мочевыводящих путей◊◊, синусит◊	Часто Пневмония◊, ◊◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, воспаление подкожной клетчатки◊, сепсис◊, ◊◊, инфекционные заболевания легких◊◊, бронхит◊, инфекции дыхательных путей◊◊, инфекции мочевыводящих путей◊◊, инфекционный энтероколит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Нечасто Базалиома^, ◊, плоскоклеточный рак кожи^, ◊, *	Часто Острый миелоидный лейкоз◊, миелодиспластический синдром◊, плоскоклеточный рак кожи^, ◊’ ** Нечасто Острый Т‑клеточный лейкоз◊, базалиома^, ◊, синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения^, ◊, ◊◊, тромбоцитопения^, ◊, ◊◊, анемия◊, геморрагические нарушения^, лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения^, ◊, панцитопения◊ Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия	Очень часто Нейтропения^, ◊, ◊◊, тромбоцитопения^, ◊, ◊◊, анемия◊, лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения^, ◊, панцитопения◊, гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто Реакции гиперчувствительности^
Нарушения со стороны эндокринной системы	Часто Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Гипокалиемия◊, ◊◊, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия◊, гипонатриемия◊, обезвоживание◊◊, снижение аппетита◊◊, снижение массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия+	Часто Гипокалиемия◊, ◊◊, гипергликемия, гипокальциемия◊, сахарный диабет◊, гипофосфатемия, гипонатриемия◊, гиперурикемия, подагра, обезвоживание◊◊, снижение аппетита◊◊, снижение массы тела
Нарушения психики	Очень часто Депрессия, бессонница Нечасто Потеря либидо	Часто Депрессия, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Периферическая нейропатия◊◊, парестезии, головокружение◊◊, тремор, извращение вкуса, головная боль Часто Атаксия, нарушение равновесия, обморок◊◊, невралгия, дизестезия	Очень часто Периферическая нейропатия◊◊ Часто Инсульт◊, головокружение◊◊, обморок◊◊, невралгия Нечасто Внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга
Нарушения со стороны органа зрения	Очень часто Катаракта, нечеткость зрительного восприятия Часто Снижение остроты зрения	Часто Катаракта Нечасто Слепота
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Часто Глухота (включая тугоухость), шум в ушах
Нарушения со стороны сердца	Часто Фибрилляция предсердий◊, ◊◊, брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия	Часто Острый инфаркт миокарда (ИМ)^, ◊, фибрилляция предсердий◊, ◊◊, застойная сердечная недостаточность◊, тахикардия, сердечная недостаточность◊, ◊◊, ишемия миокарда◊
Нарушения со стороны сосудов	Очень часто Тромбоэмболические нарушения^, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии^, ◊, ◊◊, снижение артериального давления (АД)◊◊ Часто Повышение АД, экхимозы^	Очень часто Тромбоэмболические нарушения^, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии^, ◊, ◊◊, снижение АД◊◊, повышение АД Часто Васкулит Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка◊, ◊◊, носовое кровотечение^, кашель Часто Дисфония	Часто Респираторный дистресс-синдром◊, одышка◊, ◊◊, плевритическая боль в грудной клетке◊◊, гипоксия◊◊
Нарушения со стороны ЖКТ	Очень часто Диарея◊, ◊◊, запор◊, боль в животе◊◊, тошнота, рвота◊◊, диспепсия, сухость во рту, стоматит Часто Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)^, ◊◊, дисфагия Нечасто Колит, тифлит	Часто Желудочно-кишечное кровотечение^, ◊, ◊◊, непроходимость тонкого кишечника◊◊, диарея◊◊, запор◊, боль в животе◊◊, тошнота, рвота◊◊
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (ACT) Часто Гепатоцеллюлярное повреждение◊◊, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени◊, гипербилирубинемия Нечасто Печеночная недостаточность^	Часто Холестаз◊, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярное повреждение◊◊, повышение уровня АЛТ, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени◊ Нечасто Печеночная недостаточность^
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь◊◊, кожный зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Лекарственная кожная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой◊◊, нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации	Часто Сыпь◊◊ Нечасто Лекарственная кожная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой◊◊
Нарушения со стороны костно­ мышечной ткани и соединительной	Очень часто Мышечная слабость, мышечные судороги, боль в костях◊, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине◊, ◊◊), боль в конечностях, миалгия, артралгия◊ Часто Припухание суставов	Часто Мышечная слабость◊◊, боль в костях◊, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине◊, ◊◊) Нечасто Припухание суставов
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Очень часто Почечная недостаточность (включая острую)◊, ◊◊ Часто Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретенный синдром Фанкони	Нечасто Тубулярный почечный некроз
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез	Часто Эректильная дисфункция
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость◊, ◊◊, отеки (включая периферические), лихорадка◊, ◊◊, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб) Часто Боль в грудной клетке◊, ◊◊, летаргия	Очень часто Повышенная утомляемость◊, ◊◊ Часто Периферические отеки, лихорадка◊, ◊◊, астения
Лабораторные и инструментальные данные	Очень часто Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Часто Повышение концентрации С‑реактивного белка
Травмы, интоксикации и осложнения процедур	Часто Падение, ушиб^

^◊◊ НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

^{^} См. «Описание отдельных НЛР».

^◊ НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном.

⁺ Относится только к серьезным НЛР.

^* Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой.

^** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой.

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом

Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и МКЛ, получавших монотерапию леналидомидом.

Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид^#

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/ Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊	Очень часто Пневмония◊ Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, бронхит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения^, ◊, нейтропения^, ◊, лейкопения	Очень часто Тромбоцитопения^, ◊, нейтропения^, ◊, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^, ◊
Нарушения со стороны эндокринной системы	Очень часто Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, снижение массы тела	Часто Гипергликемия◊, снижение аппетита
Нарушения психики		Часто Изменение настроения◊, ~
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии
Нарушения со стороны сердца		Часто Острый ИМ^, ◊, фибрилляция предсердий◊, сердечная недостаточность◊
Нарушения со стороны сосудов	Часто Повышение АД, гематома	Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии^, ◊
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Носовое кровотечение^
Нарушения со стороны ЖКТ	Очень часто Диарея◊, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	Часто Диарея◊, тошнота, зубная боль
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени	Часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд	Часто Сыпь, зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, костно-мышечная боль (включая боль в спине◊ и боль в конечностях), артралгия, миалгия	Часто Боль в спине◊
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Часто Почечная недостаточность◊
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль)	Часто Лихорадка
Травмы, интоксикация и осложнения процедур		Часто Падение

^◊ См. «Описание отдельных НЛР».

^{^} НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МДС.

^~ Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьезное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести.

Алгоритм для включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР, собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в краткую характеристику лекарственных средств Европейского союза (EU SmPC). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы II, и, если частота НЛР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было включено в EU SmPC с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы.

^# Алгоритм, применяемый для МДС:

МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования отмеченное как минимум у 2 пациентов):

-        Все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.

-        Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.

-        Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.

МДС в КИ фазы II:

-        Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид.

-        Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид.

-        Все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид.

Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с МКЛ, получавших леналидомид

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/ Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, назофарингит, пневмония◊ Часто Синусит	Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, пневмония◊
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто Синдром «вспышки» опухоли	Часто Синдром «вспышки» опухоли, плоскоклеточный рак кожи^, ◊, базальноклеточная карцинома^, ◊
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения^, нейтропения^, ◊, лейкопения◊, анемия◊ Часто Фебрильная нейтропения^, ◊	Очень часто Тромбоцитопения^, нейтропения^, ◊, анемия◊ Часто Фебрильная нейтропения^, ◊, лейкопения◊
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия Часто Обезвоживание◊	Часто Обезвоживание◊, гипонатриемия, гипокальциемия
Нарушения психики	Часто Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Часто Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия	Часто Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Часто Вертиго
Нарушения со стороны сердца		Часто Острый ИМ^, ◊, сердечная недостаточность
Нарушения со стороны сосудов	Часто Снижение АД◊	Часто Тромбоз глубоких вен◊, ТЭ легочной артерии^, ◊, снижение АД◊
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка◊	Часто Одышка◊
Нарушения со стороны ЖКТ	Очень часто Диарея◊, тошнота◊, рвота◊, запор Часто Боль в животе◊	Часто Диарея◊, боль в животе◊, запор
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи	Часто Сыпь
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость◊	Часто Боль в спине, мышечная слабость◊, артралгия, боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Часто Почечная недостаточность◊
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, астения◊, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку◊, кашель) Часто Озноб	Часто Лихорадка◊, астения◊, повышенная утомляемость

^{^} См. «Описание отдельных НЛР».

^◊ НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МКЛ.

Алгоритм, применяемый для МКЛ:

Контролируемое КИ фазы II МКЛ

-        Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.

-        Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ≥1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.

-        Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.

Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с МКЛ

-        Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов.

-        Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов.

-        Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов.

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при фолликулярной лимфоме и лимфоме из клеток маргинальной зоны

Таблица 5 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения основных КИ NHL‑007 и NHL‑008) у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших комбинированную терапию леналидомидом с ритуксимабом.

Таблица 5. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом

Системно-органный класс/ Предпочтительный термин	Побочные реакции (суммарно)/ Частота	Побочные реакции 3–4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Инфекции верхних дыхательных путей Часто Пневмония◊, грипп, бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей	Часто Пневмония◊, сепсис◊, бронхит, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Очень часто Синдром «вспышки» опухоли^ Часто Плоскоклеточный рак кожи^, +	Часто Базальноклеточная карцинома^,◊
Нарушения со стороны крови лимфатической системы	Очень часто Нейтропения^, ◊, анемия◊, тромбоцитопения^, ◊, лейкопения** Часто Лимфопения***	Очень часто Нейтропения^, ◊ Часто Анемия◊, тромбоцитопения^, ◊, фебрильная нейтропения◊, лейкопения**, лимфопения***
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита, гипокалиемия Часто Обезвоживание◊	Часто Обезвоживание◊, гиперкальциемия◊, снижение аппетита, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия
Нарушения психики	Часто Депрессия, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Головная боль, головокружение Часто Периферическая нейропатия, извращение вкуса	Часто Обморок
Нарушения со стороны сердца		Часто Фибрилляция предсердий◊
Нарушения со стороны сосудов	Часто Снижение АД	Очень часто ТЭ легочной артерии^, ◊, снижение АД
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка◊, кашель Часто Боль в ротоглотке	Часто Одышка◊
Нарушения со стороны ЖКТ	Очень часто Боль в животе◊, диарея, запор, тошнота, рвота Часто Боль в верхней части живота, диспепсия, стоматит, сухость во рту	Часто Боль в животе◊, диарея, запор, стоматит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь*, кожный зуд Часто Сухость кожи, ночная потливость, эритема	Часто Сыпь*, кожный зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, боль в спине, артралгия Часто Боль в конечностях, миалгия, боль в шее	Часто Боль в конечностях, боль в шее
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Часто Острая почечная недостаточность◊
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Лихорадка◊, повышенная утомляемость, астения, периферические отеки Часто Озноб	Часто Повышенная утомляемость, астения
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Снижение массы тела	Часто Повышение уровня АЛТ

^{^} См. «Описание отдельных НЛР».

Алгоритм, применяемый для ФЛ и ЛМЗ:

Контролируемое КИ фазы III:

-        НЛР в КИ NHL‑007 — все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 2,0% большей частотой (%) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой — (популяция для оценки безопасности).

-        НЛР 3–4 степени тяжести в КИ NHL‑007 — все НЛР 3/4 степени тяжести, возникающие в ходе лечения не менее чем у 1,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой — (популяция для оценки безопасности).

-        Серьезные НЛР в КИ NHL‑007 — все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения не менее чем у 1,0%, пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с контрольной группой — (популяция для оценки безопасности).

Исследование в одной группе КИ фазы III у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ):

-        НЛР в КИ NHL‑008 — все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5,0% пациентов.

-        НЛР 3–4 степени тяжести в КИ NHL‑008 — все НЛР 3–4 степени тяжести, возникающие в ходе лечения у ≥1,0% пациентов.

-        Серьезные НЛР в КИ NHL‑008 — все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥1,0% пациентов.

^◊ НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ФЛ и ЛМЗ.

⁺ Относится только к серьезным НЛР.

^* Обобщающий термин «сыпь» включает следующие предпочтительные термины: сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница.

^** Обобщающий термин «лейкопения» включает следующие предпочтительные термины: лейкопения и снижение числа лейкоцитов.

^*** Обобщающий термин «лимфопения» включает следующие предпочтительные термины: лимфопения и снижение числа лимфоцитов.

Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения

В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ, Таблица 6 подготовлена на основе объединенных пострегистрационных данных.

Таблица 6. НЛР, зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших леналидомид

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/ Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В)	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)		Редко Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Неизвестно Приобретенная гемофилия
Нарушения со стороны иммунной системы	Редко Анафилактическая реакция^ Неизвестно Отторжение трансплантанта паренхиматозных органов	Редко Анафилактическая реакция^
Нарушения со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто Легочная гипертензия	Редко Легочная гипертензия Неизвестно Интерстициальный пневмонит
Нарушения со стороны ЖКТ		Неизвестно Панкреатит, перфорация ЖКТ (включая прободение грыжи, перфорации кишечника и толстой кишки)^
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Неизвестно Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^, холестатический гепатит^, смешанный цитолитический/холестатический гепатит^	Неизвестно Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Нечасто Ангионевротический отек Редко Синдром Стивенса-Джонсона^, токсический эпидермальный некролиз^ Неизвестно Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой^

^{^} См. «Описание отдельных НЛР».

Описание отдельных НЛР

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект.

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 2,8% и 28,7% пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009 соответственно. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 0,0% и 1,1% пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009 соответственно.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у 6,3% и 18,5% пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009 соответственно.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени тяжести, чем в группе плацебо (32,1% в сравнении с 26,7% [16,1% в сравнении с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в ходе КН CALGB 100104 и 16,4% в сравнении с 0,7% в КИ IFM 2005‑02 соответственно). У 2,2% пациентов в КИ CALGB 100104 и 2,4% пациентов в КИ IFM 2005‑02 соответственно зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4% в сравнении с 0,5% [0,4% в сравнении с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3% в сравнении с 0% в КИ IFM 2005‑02 соответственно).

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в КИ IFM 2005‑02 соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 нейтропения степени 4 тяжести наблюдалась в группе RVd реже, чем в группе сравнения Rd (2,7% в сравнении с 5,9%). В труппах RVd и Rd была зарегистрирована аналогичная частота развития фебрильной нейтропении 4 степени тяжести (0,0% в сравнении с 0,4%).

Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась в группе RVd чаще, чем в группе сравнения Rd (17,2% в сравнении с 9,4%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с дексаметазоном

При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени тяжести (8,5% в группе Rd (непрерывное лечение) и Rd18 (лечении в течение 18 4‑недельных циклов) в сравнении с 15% в группе МРТ). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась нечасто (0,6% в группе Rd и Rd18 в сравнении с 0,7% в группе МРТ).

При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (8,1% в группе Rd и Rd18 в сравнении с 11,1% в группе МРТ).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени тяжести (34,1% в группе MPR + R/MPR + p) по сравнению с группой МРр + р (7,8%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести наблюдались чаще (1,7% в группе MPR + R/MPR + p по сравнению с 0,0% в группе МРр + р).

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (40,4% в группе MPR + R/MPR + p) по сравнению с группой МРр + р (13,7%).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9% и 1,4% соответственно у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Пациенты с миелодиспластическими синдромами

У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6% у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9% у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2% пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0% у пациентов в группе плацебо. Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).

Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны

У пациентов с МКЛ чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4% пациентов контрольной группы.

Пациенты с фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ или ЛМЗ связано с более высокой частотой развития нейтропении 3 или 4 степени тяжести (50% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, в сравнении с 12,8% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении 3 или 4 степени тяжести были обратимы при прерывании терапии, снижении дозы и/или поддерживающем лечении факторами роста. Кроме того, нечасто наблюдалась фебрильная нейтропения (2,8% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,6% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ и ЛМЗ также связано с более высокой частотой тромбоцитопении степени 3 или 4 (2,3% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 1,1% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с ММ, МДС и МКЛ на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно, нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб) и со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, и тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), при применении леналидомида. В литературе сообщается о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. «Особые указания»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Множественная миелома

Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/ТГСК (см. «Особые указания»). ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Миелодиспластические синдромы

Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5q и зависимостью от гемотрансфузий (см. «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8% у пациентов с МДС5q по сравнению с 17,3% у пациентов с МДС5q и одной дополнительной цитогенетической аномалией, и 38,6% — у пациентов со сложным кариотипом. В ходе ретроспективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС, предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ‑р53 и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ‑р53 (р = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ‑р53 частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех, которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1%), по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8%).

Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. «Особые указания: Заболевания щитовидной железы»).

Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В ходе КИ MCL‑002 примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0% в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией; и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL‑002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL‑001 примерно у 10% пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией; и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL‑001 не отмечено случаев развития TLS (см. «Особые указания»).

В исследовании NHL 007 развитие TFR было зарегистрировано у 19/176 (10,8%) пациентов в группе леналидомид/ритуксимаб и у 1/180 (0,6%) пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большая часть случаев TFR (18 из 19) была зарегистрирована в группе леналидомид/ритуксимаб и возникла в течение первых двух циклов лечения. TFR 3 степени тяжести наблюдался у одного пациента из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного пациента группы плацебо/ритуксимаб. В исследовании NHL‑008 TFR наблюдался у 9/222 (4,1%) пациентов; (зарегистрированы 4 случая 1 степени тяжести и 5 случаев — 2 степени тяжести); один зарегистрированный случай был сочтен серьезным. В исследовании NHL‑007 TLS возник у двух пациентов (1,1%) из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного из пациентов с ФЛ, получавших плацебо/ритуксимаб; ни у одного пациента не зарегистрированы НЛР степени 3 или 4. В исследовании NHL‑008 TLS возник у одного пациента (0,5%). Это единственная НЛР была идентифицирована как серьезная НЛР 3 степени тяжести. В исследовании NHL‑007 ни один из пациентов не прекратил терапию леналидомидом/ритуксимабом по причине возникновения TFR или TLS.

Заболевания ЖКТ

Перфорация ЖКТ была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация ЖКТ может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

При температуре не выше 25 °C

3 года

Нет

ЛСР-003870/09 (22.06.2020) - Селджен Интернэшнл (Швейцария) - действует