Креземба лиофилизат для приготовления концентрат для приготовления раствора для инфузий флакон 200 мг 1 шт. в Коломне

Препарат КРЕЗЕМБА предназначен для перорального приема или внутривенной инфузии, в зависимости от лекарственной формы.
Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (98 %; см. раздел "Фармакокинетика"), при наличии клинических показаний можно изменять способ применения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот.
Взрослые пациенты
Насыщающая доза
Терапию следует начинать с введения указанной насыщающей дозы препарата КРЕЗЕМБА внутривенно.
Режим дозирования препарата КРЕЗЕМБА

^а Переход на поддерживающие дозы происходит через 12-24 часа после введения последней насыщающей дозы.
Продолжительность терапии
Продолжительность лечения зависит от клинического ответа. Для продолжительной терапии, длительностью более 6 месяцев, следует тщательно учитывать соотношение пользы и риска.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность препарата КРЕЗЕМБА у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Пожилые пациенты
Коррекция дозы у пожилых людей не требуется, тем не менее опыт клинического применения у пожилых пациентов ограничен.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Изавуконазол не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд - Пью). Применение препарата у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие").
Приготовление раствора для инфузий
При приготовлении препарата необходимо соблюдать правила асептики.
Препарат КРЕЗЕМБА следует растворить в 5 мл воды для инъекций. Полученный концентрат представляет собой прозрачный от бесцветного до желтоватого цвета раствор, свободный от видимых частиц. Концентрат сохраняет стабильность в течение 24 ч при хранении в холодильнике при температуре 2-8°С или в течение 6 ч при хранении при комнатной температуре.
Для приготовления раствора для инфузий полученный концентрат переносят в инфузионный флакон, содержащий не менее 250 мл совместимых инфузионных жидкостей:

• 0,9% раствор натрия хлорида
• 5 % раствор декстрозы

Инфузионный раствор должен быть осторожно перемешан. Следует избегать вибраций и встряхивания инфузионного пакета. Концентрация раствора для инфузий приблизительно 0,8 мг/мл изавуконазола. Внутривенную инфузию следует проводить в течение, по меньшей мере, 1 часа, чтобы снизить риск появления инфузионных реакций. Инфузию необходимо проводить при помощи инфузионной системы со встроенным фильтром с микропористой мембраной с размером пор от 0,2 мкм до 1,2 мкм. Не смешивать в одной инфузионной системе с другими лекарственными препаратами. Ранее установленный внутривенный катетер следует промыть 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором декстрозы.
Каждый флакон предназначен только для однократного применения. Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Фармакодинамика
Механизм действия
Препарат КРЕЗЕМБА - это водорастворимое противогрибковое средство из группы триазолов. Изавуконазония сульфат является пролекарством изавуконазола. В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов, путем ингибирования цитохром P-450- зависимого фермента ланостерол-14-альфа-деметилаза, который обеспечивает превращение ланостерола в эргостерол. Это приводит к накоплению метилированных стерольных предшественников и снижению содержания эргостерола в клеточной мембране, вследствие чего нарушается структура и функция клеточной мембраны гриба.
В животных моделях диссеминированного и легочного аспергиллеза фармакодинамический (ФД) индекс, необходимый для оценки эффективности, рассчитывают путем деления значения площади под кривой зависимости "концентрациявремя" на минимальную подавляющую концентрацию (AUC/МПК). Не обнаружено прямой зависимости между МПК in vitro и клиническим ответом при заболеваниях, вызванных разными видами грибков (из родов Aspergillus и Mucorales).
Эффективность в отношении грибковых патогенов
Концентрации изавуконазола, требуемые для ингибирования родов Aspergillus и родов/видов последовательности Mucorales in vitro были очень вариабельны. В целом, концентрации изавуконазола, требуемые для ингибирования родов Mucorales выше концентраций, необходимых для ингибирования большинства родов Aspergillus.
Клиническая эффективность была продемонстрирована для следующих родов Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, and A. terreus (дополнительно см. ниже).
Механизм резистентности
Развитие резистентности к противогрибковым средствам из группы триазолов связана с мутациями в кодировании грибковых генов cyp51A и cyp51B для белка-мишени ланостерол 14-альфа-деметилазы, вовлеченного в биосинтезе эргостерола. Были зарегистрированы изоляты грибков с пониженной in vitro чувствительностью к изавуконазолу, и перекрестная резистентность к вориконазолу и другим противогрибковым средствам из группы триазолов не может быть исключена.
Пограничные значения
EUCAST пограничные значения МПК рассчитаны для следующих родов (чувствительный Ч; резстентный Р):

• Aspergillus fumigatus: Ч ≤ 1 мг/л, Р > 1 мг/л
• Aspergillus nidulans: Ч ≤ 0.25 мг/л, Р > 0.25 мг/л
• Aspergillus terreus: Ч ≤ 1 мг/л, Р > 1 мг/л

В настоящее время не существует достаточных данных для расчёта клинических пограничных значений для других родов Aspergillus.
Фармакокинетика
Препарат КРЕЗЕМБА - это водорастворимое пролекарство, которое вводится парентерально в виде внутривенной инфузии. После введения изавуконазония сульфат быстро гидролизуется эстеразами в плазме крови до активной составляющей - изавуконазола; концентрации пролекарства в плазме очень малы и могут быть обнаружены только в течение короткого времени после внутривенного введения.
Всасывание
Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приема одной дозы препарата КРЕЗЕМБА составляет 98 %. На основании данных, приведенных в таблице ниже, можно сделать вывод, что лекарственные формы препарата для внутривенного и перорального введения могут быть взаимозаменяемы.
Распределение
Изавуконазол активно распределяется в организме, средний равновесный объем распределения (Vss) составляет приблизительно 450 л. Более 99% изавуконазола связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Метаболизм
Исследования in vitro/in vivo показали, что цитохромы CYP3A4, CYP3A5, а затем и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) принимают участие в метаболизме изавуконазола.
После однократного введения [циан14C] изавуконазония и [пиридинилметил14C] изавуконазония человеку, помимо действующего вещества (изавуконазола) и неактивного продукта расщепления, было обнаружено множество второстепенных метаболитов. Кроме действующего вещества изавуконазола не наблюдали ни одного отдельного метаболита с AUC > 10 % от общего количества меченой радиоизотопом производных препарата.
Выведение
После перорального приема здоровыми добровольцами меченого радиоизотопом изавуконазония сульфата в среднем 46,1 % дозы, меченой радиоизотопом, было обнаружено в кале, и еще 45,5 % дозы было выявлено в моче. Экскреция почками изавуконазола в неизмененном виде составляла менее 1 % введенной дозы. Неактивный продукт расщепления главным образом метаболизируется и выводится почками в виде метаболитов.
Линейность/нелинейность
Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев, показали, что фармакокинетические параметры изавуконазола меняются пропорционально дозе при дозах до 600 мг в сутки.

Препарат КРЕЗЕМБА показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• инвазивный аспергиллез;
• мукормикоз у пациентов, для которых не приемлемо применение амфотерицина B.

Следует принимать во внимание официальные инструкции по надлежащему применению противогрибковых средств.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременный прием кетоконазола (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием ритонавира в высокой дозе (>200 мг каждые 12 часов) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")
• Одновременный прием мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT (см. раздел "Особые указания").

С осторожностью
Препарат применяют с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к другим противогрибковым препаратам из группы азолов.
Препарат применяют с осторожностью у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут укорачивать интервал QT, например, руфинамид.
Препарат не рекомендуется принимать женщинам, способным к деторождению, которые не используют средства контрацепции (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").
Препарат не рекомендуется применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).
У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом КРЕЗЕМБА требует осторожности, включая: кларитромицин, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир; лекарственные препараты - субстраты BCRP (белок устойчивости рака молочной железы); лекарственные препараты - субстраты CYP2B6 (особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как, циклофосфамид) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").
У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом КРЕЗЕМБА следует избегать, включая: преднизон, апрепитант, пиоглитазон (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

• Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения, анемия.
• Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.
• Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, пониженный аппетит; нечасто - гипомагниемия; гипогликемия; гипоальбуминемия; недостаточность питания.
• Со стороны психики: часто - бред; нечасто - депрессия; бессонница.
• Со стороны нервной системы: часто - головная боль; сонливость; нечасто - судороги; обморок; головокружение; парестезия; энцефалопатия; предобморочное состояние; периферическая невропатия; дисгевзия.
• Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбофлебит; нечасто - фибрилляция предсердий; тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, уменьшение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия; желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая экстрасистолия, сосудистый коллапс, артериальная гипотензия.
• Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, острая дыхательная недостаточность; нечасто - бронхоспазм; тахипноэ, кровохарканье, носовое кровотечение.
• Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, диарея, тошнота, боль в животе; нечасто - диспепсия, запор, вздутие живота.
• Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение биохимических показателей функции печени; нечасто - гепатомегалия, гепатит.
• Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - петехии, алопеция, лекарственная сыпь, дерматит.
• Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине.