Хондрогард раствор для внутримышечного и внутрисуставного введения 100 мг/мл 1 мл ампулы 10 шт. в Козьмодемьянске

В/м, в/с. В/с введение препарата осуществляется в асептических условиях специалистом, прошедшим обучение технике в/с введения. После в/с введения препарата место прокола смазывают спиртовой салфеткой.

По 100 мг через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 200 мг, начиная с 4-й инъекции. Курс лечения — 25–30 инъекций. При необходимости через 6 мес возможно проведение повторного курса лечения.

При остеоартрозе крупных суставов возможно сочетание в/с и в/м способов введения. Проводят до 5 в/с инъекций по 200 мг с перерывом 3 дня между введениями и 16 в/м инъекций по 200 мг с интервалом 1 день между введениями (через день). В зависимости от размера сустава, в суставную полость можно ввести до 2 мл препарата ХОНДРОГАРД^®.

Для формирования костной мозоли курс лечения составляет 3–4 нед (10–14 инъекций в/м через день).

Дети. Препарат ХОНДРОГАРД^® противопоказан у детей в возрасте до 18 лет.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Высокомолекулярный мукополисахарид, влияющий на обменные процессы в гиалиновом хряще. Уменьшает дегенеративные изменения в хрящевой ткани суставов, ускоряет процессы ее восстановления, стимулирует синтез протеогликанов.

При лечении препаратом уменьшается болезненность и улучшается подвижность пораженных суставов. При лечении дегенеративных изменений суставов с развитием вторичного синовита положительный эффект может наблюдаться уже через 2–3 нед после начала введения препарата: уменьшается боль в суставах, исчезают клинические проявления реактивного синовита, увеличивается объем движений в пораженных суставах. Терапевтический эффект сохраняется длительное время после окончания курса лечения.

Клинические данные по эффективности и безопасности

Безопасность и эффективность препарата ХОНДРОГАРД^® была оценена в открытом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с закрытым переломом лучевой кисти. В исследование было включено 200 пациентов обоего пола с установленным диагнозом — закрытым переломом лучевой кости. Средний возраст пациентов составил (43,5±13,0) лет (от 20 до 72 лет). Средняя масса тела составила (70,9±11,8) кг (от 45 до 101 кг), а средний рост пациентов — (169,0±9,35) см (от 150 до 198 см). Пациенты были рандомизированы в основную группу, получающую терапию препаратом ХОНДРОГАРД^®, и контрольную группу со стандартной базовой терапией.

Терапия в обеих группах проводилась в течение 4 нед, пациент получал стандартную базовую терапию или инъекции препарата ХОНДРОГАРД^®. Препарат назначали по 100 мг через 1 день в/м, начиная с 4-й инъекции (7-й день исследования) вплоть до завершения исследования — 200 мг через день в/м. В рамках исследования было проведено 14 инъекций препарата ХОНДРОГАРД^®.

Основным критерием эффективности терапии являлась оценка частоты формирования  костной мозоли. Дополнительным критерием эффективности был показатель скорости формирования костной мозоли. По показателю частоты формирования фиброзно-хрящевой мозоли на визите 1 ни у одного пациента в исследуемой и контрольной группе не произошло формирования данной структуры; на визите 2 она образовалась у 92% пациентов в исследуемой группе (в контрольной группе — 69%); к визиту 3 этот процент составил 95% (в контрольной группе — 90%), а к визиту 4 — 100% в обеих группах. Разница между визитами 3 и 2 по показателю частоты формирования фиброзно-хрящевой мозоли в исследуемой группе составила 3% (в контрольной группе — 21%), а между визитами 4 и 3 — 5% (в контрольной группе — 10%). Таким образом, после проведенного анализа выявлены статистически значимые различия между исследуемой и контрольной группами по показателю частоты и скорости формирования фиброзно-хрящевой мозоли.

На визите 1 и 2 у всех пациентов в обеих группах минерализации фиброзно-хрящевой мозоли не наблюдалось, на визите 3 этот процесс начался у 68% пациентов исследуемой группы (в контрольной группе — 61%), к визиту 3 этот процент составил 94% (в контрольной группе — 85%). Разница между визитами 4 и 3 по показателю частоты начала минерализации фиброзно-хрящевой мозоли в исследуемой группе составила 26% (контрольной группе — 24%). Таким образом, после проведенного анализа установлены значимые различия между исследуемой и контрольной группой по показателю частоты и скорости минерализации фиброзно-хрящевой мозоли.

Показатель скорости формирования мозоли в исследуемой группе у 92% пациентов составил 14 дней, у 3% — 21 день и у 5% — 8 дней. В контрольной группе данный показатель составил у 69% пациентов — 14 дней, у 21% — 21 день и у 10% — 28 дней. Время начала минерализации (скорость минерализации) фиброзно-хрящевой мозоли в исследуемой группе у 68% пациентов составила 21 день, у 26% — 28 дней (в контрольной группе у 61% пациентов — 21 день, у 24% — 28 дней). Таким образом, проведенный анализ может свидетельствовать об эффективности исследуемого препарата при лечении пациентов с закрытыми переломами лучевой кости.

Клинически значимых отклонений лабораторных показателей крови не было выявлено. За весь период исследования у 12 пациентов были отмечены нежелательные явления (по 6 в каждой группе): головная боль, головокружение, носовое кровотечение, боль в месте инъекции, тошнота, общая слабость, метеоризм. Связь всех нежелательных явлений с приемом препарата была расценена врачами-исследователями как маловероятная. В контрольной группе кроме этого у 3% пациентов наблюдалось вторичное смещение отломков. В ходе проведения данного клинического исследования серьезных нежелательных явлений не наблюдалось.

Было проведено клиническое исследование безопасности и переносимости препарата у пациентов с остеоартрозом коленного сустава при однократном в/с и в/м введении.

В исследование было включено 20 пациентов мужского и женского пола в возрасте от 18 до 75 лет с верифицированным диагнозом «остеоартроз коленного сустава» (гонартроз). Средний возраст пациентов составил 56,7 лет (возрастной диапазон 49–69 лет), средний рост — 163,30 см (рост варьировал от 156 до 173 см), средняя масса тела — 86,95 кг (масса тела пациентов варьировалась в диапазоне 50–115 кг). Общая продолжительность исследования для пациента составила от 12 до 19 дней.

После в/с введения препарата ни в одном из случаев не выявлено наличие визуализируемого количества жидкости по УЗИ. В результате анализа показателей безопасности при в/м и в/с введении было обнаружено значимое взаимодействие факторов при сравнении групп по следующим показателям: ПВ, креатинин, уровень лимфоцитов, уровень тромбоцитов.

Все зарегистрированные изменения значений лабораторных показателей укладывались в границы клинической нормы, т.е. отрицательной динамики обнаружено не было, и выявленные различия не имеют клинического значения.

Таким образом, в/с введение в сравнении с разрешенным в/м введением не оказывало значимого влияния на показатели безопасности. Препарат характеризовался хорошей переносимостью и высоким уровнем безопасности. На основании значений параметров биодоступности (в/с введение относительно в/м введения) сделано заключение о том, что при в/с введении наблюдается удерживание хондроитина сульфата в тканях сустава и его постепенный выход в системный кровоток.

Абсорбция. После в/м введения C_max препарата в плазме достигается через 1 ч, затем постепенно снижается в течение 2 сут.

При однократном в/с введении в дозе 200 мг C_max хондроитина сульфата в плазме наблюдается через 1–2 ч и составляет 52,5–86,9 нг/мл.

Распределение. После в/м введения хондроитина сульфат быстро распределяется. Уже через 30 мин после инъекции он обнаруживается в крови в значительных концентрациях.

Хондроитина сульфат накапливается главным образом в хрящевой ткани суставов.

Синовиальная оболочка не является препятствием для проникновения препарата в полость сустава. В экспериментах показано, что через 15 мин после в/м инъекции хондроитина сульфат обнаруживается в синовиальной жидкости, затем проникает в суставной хрящ, где его C_max достигается через 48 ч.

При в/с введении наблюдается удерживание хондроитина сульфата в тканях сустава и его постепенный выход в кровоток.

Элиминация. T_1/2 при в/с введении составляет 2,5 ч.

Данные доклинической безопасности

Острая и субхроническая токсичность. Острая токсичность хондроитина сульфата исследовалась на мышах и крысах при различных способах введения препарата.

Мыши были разделены на две группы: первая группа получала препарат ХОНДРОГАРД^®, вторая — препарат сравнения. Препараты вводили в хвостовую вену в различных объемах, от 0,15 до 0,8 мл, скорость введения составляла 0,1 мл/с. Оба препарата вводились в дозах 2000, 2500, 3000, 3500, 4000 мг/кг в пересчете на 20 г массы соответственно, дозы составляли 40, 50, 60, 70 и 80 мг/мышь.

Величина средней смертельной дозы (ЛД₅₀) препарата ХОНДРОГАРД^® у мышей при в/в введении составила 62,4 (58,5–66,6) мг/мышь или 3120 (2925–3330) мг/кг и статистически не отличалась от аналогичного показателя для препарата сравнения.

Значение этого показателя позволило отнести исследуемый препарат к VI классу — «Относительно безвредные вещества».

Исследование острой токсичности на крысах. В острых опытах было показано, что белые крысы обоего пола переносят в/м введение сравниваемых препаратов в дозе 500  и 1000 мг/кг без каких-либо признаков интоксикации, за исключением некоторой реакции болезненности на инъекцию. В течение всего срока наблюдения не было зарегистрировано гибели подопытных животных или появления у них признаков интоксикации. Они сохраняли нормальный внешний вид, не имели изменений в шерстном покрове, характере выделений, поведенческих реакциях, динамике прироста массы тела.

В/в введение препарата в указанных дозах вызывало у животных признаки интоксикации, которые включали одышку, судороги, нарушение координации движений. Полученные данные позволили сделать заключение, что токсические дозы, вызывающие признаки интоксикации как испытуемым препаратом, так и препаратом сравнения при в/м введении значительно превышают дозу 1000 мг/кг.

В субхроническом эксперименте на белых крысах обоего пола сравниваемые препараты испытывали в двух дозах, которые превышали в 10 и 20 раз величину дозы, эквивалентную при пересчете по поверхности тела максимальной суточной дозе для человека — 200 мг хондроитина сульфата, которая рекомендована в инструкции по медицинскому применению. Белым крысам обоего пола с исходной массой тела 180–200 г вводили в/м исследуемые препараты один раз в день ежедневно в течение 14 дней. В течение всего эксперимента наблюдение за подопытными животными не выявило у них отклонений во внешнем виде, состоянии шерстного покрова, характере выделений, поведенческих реакциях, динамике прироста массы тела, пищевой активности по сравнению с аналогичными показателями для животных контрольных групп.

При оценке детоксицирующей функции печени было обнаружено, что после курса введения исследуемых препаратов в дозе 200 мг/кг длительность гексеналового сна у подопытных крыс не изменялась, а после курса введения в дозе 400 мг/кг была статистически достоверно выше по сравнению с соответствующими контрольными величинами. Между собой указанные показатели для подопытных животных, которым вводили испытуемый препарат и препарат сравнения, статистически не различались.

В крови у подопытных животных, которым вводили исследуемые препараты в обеих дозах, не было обнаружено каких-либо отклонений в уровнях определяемых биохимических показателей по сравнению с контрольными величинами.

Изучение гематологических показателей крови у белых крыс после курса введения им исследуемых препаратов в сравнении с аналогичными показателями крови у контрольных животных не показало существенных различий.

Морфометрический анализ не обнаружил отличий в относительной массе внутренних органов животных, получавших препараты в обеих дозах, по сравнению с аналогичными показателями у контрольных животных. Патогистологическое исследование также не выявило существенных изменений в изученных органах и тканях животных, получавших исследуемые препараты, по сравнению таковыми у животных в контрольной группе.

При гистологическом изучении, проведенном в опытах на белых крысах, было обнаружено, что исследуемые препараты при многократном в/м введении оказывали значительное местнораздражающее действие на мышечную ткань. В то же время не было выявлено различий в степени выраженности этого действия для испытуемого препарата по отношению к препарату сравнения.

Изучение острой токсичности препарата на белых беспородных крысах (самцах и самках) при в/с, паравертебральном и в/м введениях. В/с введение проводили в дозах 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 и 20,0 мл/кг (по готовой лекарственной форме) или 0,25; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0 г/кг (по действующему веществу) белым беспородным крысам однократно. Препарат вводили по 1 мл единовременно (по 0,5 мл в правый и 0,5 мл в левый коленный сустав). Введение повторяли 4-кратно с периодом в 1 ч в течение 4 ч. Суммарная максимальная доза составила 4 мл на одну крысу (20 мл/кг).

Паравертебральное введение проводили в дозах 5,0; 10,0; 15,0; 20,0 и 25,0 мл/кг (по готовой лекарственной форме) или 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5 г/кг (по действующему веществу) белым беспородным крысам. Препарат вводили однократно (одну половину максимального объема (2,5 мл) вводили в правую, вторую половину (2,5 мл) в левую паравертебральную область).

В/м введение проводили в дозах 5,0, 10,0, 15,0, 20,0 и 25,0 мл/кг (по готовой лекарственной форме) или 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5 мл/кг (по действующему веществу) белым беспородным крысвм. Однократная доза 25 мл/кг по лекарственной форме или 2,5 мл/кг по действующему веществу является максимально возможной для в/м введения, т.к. максимально возможный объем для в/м введения крысам составляет 5 мл.

При введении препарата в максимально возможных для введения дозах (в/с — 2,0 г/кг, паравертебрально и в/м — 2,5 г/кг, что больше терапевтической дозы для человека в 702 и 877 раз соответственно) ЛД₅₀ не была достигнута, не отмечалось видимых различий в двигательном и пищевом поведении животных, состоянии внешних покровов и видимых слизистых, реакциях на внешние раздражители в сравнении друг с другом и контрольной группой. Различий в приросте массы тела по сравнению с контрольной группой не выявлено.

В результате проведенных исследований на белых беспородных крысах установлено, что при однократном в/с, паравертебральном и в/м способах введения препарат является относительно безвредным веществом.

Препарат не оказывал местнораздражающего действия при однократном в/с, паравертебральном и в/м способах введения.

Изучение хронической токсичности препарата проводились в условиях 60-дневного в/с и в/м введения препарата в эквитерапевтических дозах и дозах, превышающих терапевтические для человека в 15 и 30 раз. При в/с введении препарат вводили 2 раза в неделю, при паравертебральном — ежедневно в дозах 8,5,128, 255 мг/кг. При в/м введении препарат вводился через 1 день в течение 60 дней в дозах 17, 255, 510 мг/кг.

На протяжении всего периода наблюдения в течение 60 дней в группах, получавших в/с, паравертебрально и в/м исследуемый препарат, не было отмечено статистически значимых различий в приросте массы тела, потреблении воды, пищи, изменении ректальной температуры и показателей теста «Открытое поле» по сравнению с контролем.

Показатели сердечно-сосудистой системы (уровни АД, ЧСС, показатели ЭКГ исследования ( QRS, PQ, T), функция почек (общий анализ мочи) также оставались без изменений при терапии препаратом в сравнении с контрольной группой.

Результаты изучения хронической токсичности исследуемого препарата показали, что его многократное в/с, паравертебральное и в/м применение в эквитерапевтических дозах и дозах, значительно превышающих терапевтические, в течение 2 мес не вызывало структурных нарушений основных органов и систем организма.

Не выявлено местнораздражающего действия в области однократного и многократного в/с, паравертебрального и в/м введения исследуемого препарата.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного, мутагенного, эмбриотоксического действия препарата.

Препарат показан к применению у взрослых при следующих заболеваниях (состояниях):

дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и позвоночника:

- остеоартроз периферических суставов;

- межпозвонковый остеохондроз и остеоартроз;

ускорение формирования костной мозоли при переломах.

гиперчувствительность к препарату или его компонентам;

кровотечения и склонность к кровоточивости;

тромбофлебиты;

наличие активных воспалительных или инфекционных процессов в суставе (при внутрисуставном введении), наличие активного заболевания кожи или кожной инфекции в области предполагаемой инъекции;

беременность (данные о безопасности применения препарата в настоящее время отсутствуют);

период лактации (данные о безопасности применения препарата в настоящее время отсутствуют);

детский возраст до 18 лет.

Данные о безопасности применения препарата в настоящее время отсутствуют. Противопоказано применять ХОНДРОГАРД^® во время беременности и в период грудного вскармливания.

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — аллергические реакции (кожный зуд, эритема, крапивница, дерматит).

Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна — геморрагии в месте инъекции.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные систмы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении». 220037, Минск, Товарищеский пер., 2а.

Тел: (375-17) 299-55-14; факс: (375-17) 299-53-58.

e-mail: rcpl@rceth.by

Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (РОСЗДРАВНАДЗОР). 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: (495) 698-45-38; факс: (495) 698-15-74.

e-mail: npr@гоszdravnadzor.gov.ru

Интернет: www.rоszdravnadzor.gov.ru

В настоящее время о случаях передозировки хондроитина сульфата не сообщалось.

Возможно усиление действия непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, что требует более частого контроля показателей свертывания крови при совместном применении.

В состав препарата входит натрия метабисульфит. В отдельных случаях, особенно у предрасположенных пациентов с бронхиальной астмой при повышенной чувствительности к сульфитам, возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности и бронхоспазма.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. ХОНДРОГАРД^® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Раствор: прозрачный бесцветный или со слегка желтоватым оттенком, с запахом бензилового спирта.