Лорвиква таблетки 100 мг 30 шт. в Ливнах

ALK-тестирование

Выявление ALK-позитивного НМРЛ необходимо для отбора пациентов для лечения лорлатинибом. Оценка ALK-позитивного НМРЛ должна проводиться лабораториями, обладающими высоким уровнем владения конкретной используемой технологией. Неправильное выполнение анализа может привести к получению недостоверных результатов.

Лечение лорлатинибом должно быть инициировано и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Лорвиква^® составляет 100 мг перорально один раз в сутки в течение длительного времени. Лечение лорлатинибом рекомендуется при условии, что пациент получает клиническую пользу от терапии без неприемлемой токсичности.

Препарат Лорвиква^® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам следует рекомендовать принимать лорлатиниб приблизительно в одно и то же время каждый день. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не разделять перед проглатыванием). Нельзя проглатывать таблетки, если они разломаны, имеют трещины, или если их целостность нарушена иным образом.

Если прием дозы препарата пропущен, пациент должен принять препарат, как только вспомнит об этом, но не позднее чем за 4 часа до приема следующей дозы — в противном случае пропущенную дозу принимать не следует. Пациентам не следует принимать 2 дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Коррекция дозы

Из соображений индивидуальной безопасности и переносимости в отдельных случаях может потребоваться приостановка приема препарата и/или снижение его дозы. Информация об уровнях снижения дозы представлена ниже.

-        Первое снижение дозы: Лорвиква^® в дозе 75 мг перорально один раз в сутки.

-        Второе снижение дозы: Лорвиква^® в дозе 50 мг перорально один раз в сутки.

Препарат Лорвиква^® следует полностью отменить, если пациент не переносит дозу препарата 50 мг при приеме один раз в сутки.

Рекомендации по коррекции дозы при токсических реакциях и для пациентов, у которых возникла атриовентрикулярная (АВ) блокада первой, второй или третей степени, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемая коррекция дозы препарата Лорвиква^® в случае нежелательных лекарственных реакций

Сокращения:

ЦНС — центральная нервная система;

СТАСЕ — Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events);

ДАД — диастолическое артериальное давление;

ЭКГ — электрокардиограмма;

ГМГ‑КоА — 3‑гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А;

САД— систолическое артериальное давление;

ВГН — верхняя граница нормы.

^а      К гиполипидемическим препаратам относятся: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, никотиновая кислота, производные фиброевой кислоты или этиловые эфиры омега‑3 жирных кислот.

^б     Примерами эффектов со стороны ЦНС являются психотические эффекты и изменения когнитивности, настроения, психического статуса или речи (см разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

^в     Категории степени тяжести основаны на классификации СТАСЕ.

Сильные ингибиторы P₄₅₀ (CYP)3A4/5

Одновременное применение препарата Лорвиква^® с сильными ингибиторами CYP3A4/5 может привести к повышению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Следует рассмотреть возможность совместного применения альтернативного лекарственного средства с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4/5 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакологические свойства»). Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4/5 необходимо, начальную дозу препарата Лорвиква^® 100 мг один раз в сутки следует уменьшить до 75 мг один раз в сутки. Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4/5 прекращается, лечение препаратом Лорвиква^® следует возобновить в дозе, которую пациент получал до начала применения сильного ингибитора CYP3A4/5, по прошествии периода вымывания, равного 3–5 периодам полувыведения сильного ингибитора CYP3A4/5.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не рекомендована. Информация о применении лорлатиниба у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ограничена. В связи с этим препарат Лорвиква^® не рекомендуется принимать пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с нормальной функцией почек и легкой или средней степенью нарушения функции почек [абсолютная расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ): ≥30 мл/мин] коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (абсолютная рСКФ <30 мл/мин) рекомендуется уменьшенная доза лорлатиниба, например начальная доза 75 мг перорально один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Информация для пациентов, находящихся на почечном диализе, отсутствует.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

В связи с ограниченностью данных по этой популяции невозможно дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте 65 лет и старше (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения лорлатиниба у детей не установлена.

1 таблетка содержит:

Действующее вещество

Лорлатиниб 25 мг/100 мг.

Вспомогательные вещества

Целлюлоза микрокристаллическая*; кальция гидрофосфат; карбоксиметилкрахмал натрия; магния стеарат;

* РН-102 или эквивалентная

Пленочная оболочка

Опадрай^® II 33G200010 Tan, Опадрай^® II 33G200003 Lavender:

Гипромеллоза (2910); лактозы моногидрат; макрогол 4000/ПЭГ 3350; триацетин; титана диоксид; краситель железа оксид черный; краситель железа оксид красный.

Лорлатиниб — ингибитор киназы с активностью in vitro в отношении киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) и ROS1, также как и TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 и ACK. Лорлатиниб продемонстрировал активность in vitro против множественных мутантных форм фермента ALK, включая некоторые мутации, обнаруженные в опухолях во время прогрессирования заболевания при применении кризотиниба и других ингибиторов ALK.
У мышей, которым п/к имплантировали опухоли, несущие мутации EML4, интегрированные либо с вариантом 1 ALK, либо с мутациями ALK, включая мутации G1202R и I1171T, обнаруженные в опухолях во время прогрессирования заболевания при применении ингибиторов ALK, использование лорлатиниба приводило к противоопухолевой активности. Лорлатиниб также продемонстрировал противоопухолевую активность и длительную выживаемость у мышей, которым интракраниально имплантировали линии опухолевых клеток, ассоциированные с EML4-ALK. Общая противоопухолевая активность лорлатиниба в моделях in vivo была дозозависимой и коррелировала с ингибированием фосфорилирования ALK.

Препарат Лорвиква^® в качестве терапии первой линии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK — anaplastic lymphoma kinase) распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

Препарат Лорвиква^® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK — anaplastic lymphoma kinase) распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), заболевание которых прогрессировало после применения следующих препаратов:

-        алектиниб или церитиниб в качестве терапии первой линии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) ALK; или

-        кризотиниб и как минимум еще один ИТК ALK.

Повышенная чувствительность к лорлатинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4/5.

Детский возраст до 18 лет.

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатрана этексилат) следует применять с осторожностью в комбинации с лорлатинибом по причине возможного снижения концентрации этих субстратов в плазме крови поскольку лорлатиниб является умеренным индуктором P‑gp.

Препарат Лорвиква^® следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 и OAT3, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме.

Следует избегать совместного применения лорлатиниба и субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, таких как гормональные противозачаточные средства, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, поскольку лорлатиниб может снижать концентрации этих лекарственных средств.

Препарат Лорвиква^® не рекомендуется принимать пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

Этот лекарственный препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать данный лекарственный препарат.

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у женщин и мужчин

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности во время приема препарата Лорвиква^®. Во время лечения препаратом Лорвиква^® женщинам следует применять высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Если применения гормонального метода контрацепции избежать нельзя, следует использовать презерватив в сочетании с гормональным методом. Эффективную контрацепцию следует продолжать по меньшей мере в течение 35 дней после завершения терапии.

Во время лечения препаратом Лорвиква^® и по меньшей мере в течение 14 недель после получения последней дозы препарата пациенты мужского пола, имеющие партнерш, способных к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции, включая презерватив, а пациенты мужского пола, имеющие беременных партнерш, должны использовать презерватив.

Беременность

Данные о применении препарата Лорвиква^® у беременных женщин отсутствуют. Препарат Лорвиква^® может причинить вред плоду при его применении беременной женщиной.

Препарат Лорвиква^® не рекомендуется принимать женщинам во время беременности, а также женщинам, способным к деторождению, которые не используют средства контрацепции.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяются ли лорлатиниб и его метаболиты в женское грудное молоко. Риск для новорожденного/младенца, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя.

Препарат Лорвиква^® не следует применять во время кормления грудью. На время лечения препаратом Лорвиква^® и по меньшей мере в течение 7 дней после получения последней дозы препарата кормление грудью следует прекратить.

Репродуктивная функция

По данным по безопасности, полученным в доклинических исследованиях, препарат Лорвиква^® может нарушать репродуктивную функцию у мужчин. Влияние препарата Лорвиква^® на репродуктивную функцию у женщин неизвестно. До начала лечения мужчинам следует получить рекомендации по эффективному сохранению репродуктивной функции.

Обзор профиля безопасности

Приведенные ниже данные отражают воздействие препарата Лорвиква^® у 476 взрослых пациентов с ALK-положительным или c‑ros онкоген 1 (ROS1)‑положительным метастатическим НМРЛ, которые получали препарат Лорвиква^® в дозе 100 мг перорально один раз в сутки в несравнительном исследовании B7461001 или в рандомизированном открытом исследовании B7461006 фазы 3 с активным контролем.

Медиана продолжительности лечения составила 16,3 месяца (диапазон: от 0 дня до 55 месяцев), медиана возраста составляла 55 лет (диапазон: от 19 до 90 лет), а 25% пациентов были старше 65 лет. В общей сложности 57% пациентов были женского пола, 50% пациентов были европеоидной расы, и 39% пациентов были монголоидной расы, а 1% были представителями негроидной расы.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными лекарственными реакциями были гиперхолестеринемия (81,1%), гипертриглицеридемия (67,2%), отек (55,7%), периферическая нейропатия (43,7%), увеличение массы тела (30,9%), когнитивные изменения (27,7%), повышенная утомляемость (27,3%), артралгия (23,5%), диарея (22,9%), и изменения настроения (21,0%).

Серьезные нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы у 7,4% пациентов, получавших лорлатиниб. Наиболее частыми серьезными нежелательными лекарственными реакциями были когнитивные изменения и пневмонит.

Снижение дозы по причине нежелательных лекарственных реакций имело место у 20,0% пациентов, получающих лорлатиниб. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями, которые приводили к снижению дозы, были отек и периферическая нейропатия. Прекращение применения препарата на постоянной основе, связанное с нежелательными лекарственными реакциями, имели место у 3,2% пациентов, получающих лорлатиниб. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями, которые приводили к периферическая нейропатия и пневмонит.

Частота нежелательных реакций, перечисленных в таблице 2, представлена по следующей классификации:

Очень часто                          ≥10%

Часто                                      ≥1% и <10%

Нечасто                                 ≥0,1% и <1%

Редко                                     ≥0,01% и <0,1%

Очень редко                          <0,01%

Неизвестно                           невозможно определить на основе имеющихся данных

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции

Нежелательные реакции, представляющие одну и ту же медицинскую группу или состояние, были сгруппированы и приведены в таблице выше в виде одной нежелательной реакции. Термины, фактически указанные в исследованиях и способствующие возникновению соответствующей нежелательной реакции, приведены в скобках, как перечислено ниже.

*   На основании данных, полученных у 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозировке 100 мг один раз в сутки в исследовании А и CROWN.

^а      Гиперхолестеринемия (в том числе повышенный уровень холестерина в крови, гиперхолестеринемия).

^б     Гипертриглицеридемия (в том числе повышенный уровень триглицеридов в крови, гипертриглицеридемия).

^в     Влияние на настроение (в том числе аффективное расстройство, аффективная лабильность, агрессия, тревожное возбуждение, тревога, депрессивное настроение, депрессия, эйфория, раздражительность, мания, изменение настроения, перепады настроения, изменение личности, стресс).

^г      Психотические нарушения (включая слуховые галлюцинации, галлюцинации, визуальные галлюцинации).

^д     Когнитивные эффекты (в том числе явления из СОК «Нарушения со стороны нервной системы»: амнезия, когнитивное расстройство, деменция, нарушение внимания, ухудшение памяти, умственные расстройства; а также включая явления из СОК «Нарушения со стороны психики»: синдром дефицита внимания/гиперактивность, спутанность сознания, бред, дезориентация, нарушение способности чтения). В рамках этих эффектов термины из СОК «Нарушения со стороны нервной системы» отмечались чаще, чем термины из СОК «Нарушения со стороны психики».

^е      Периферийная нейропатия (в том числе ощущение жжения, синдром запястного канала, дизестезия, формикация, нарушение походки, гипестезия, мышечная слабость, невралгия, периферийная нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферийная сенсорная нейропатия, паралич малоберцового нерва, сенсорные нарушения).

^ж    Нарушение речи (дизартрия, медленная речь, нарушение речи).

^з      Нарушения зрения (включая диплопию, светобоязнь, фотопсию, помутнение зрения, снижение остроты зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле).

^и     Пневмонит (в том числе интерстициальная болезнь легких, пневмонит).

^к     Сыпь (в том числе акнеформный дерматит, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, сыпь).

^л     Миалгия (включая боль со стороны скелетно-мышечной системы, миалгию).

^м     Отек (в том числе генерализованный отек, отек, периферический отек, периферическая отечность, припухлость).

^н     Повышенная утомляемость (включая астению, повышенную утомляемость).

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперхолестеринемия/гипертриглицеридемия

Нежелательные лекарственные реакции в виде увеличения уровня холестерина или триглицеридов в сыворотке крови были зарегистрированы у 81,1% и 67,2% пациентов, соответственно. Нежелательные лекарственные реакции в виде гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии легкой или средней степени тяжести возникали у 62,8% и 47,9% пациентов, соответственно (см. раздел «Особые указания»). Медиана времени до возникновения как гиперхолестеринемии, так и гипертриглицеридемии составляла 15 дней (диапазон: от 1 до 399 дней). Медиана продолжительности гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии составляла 451 день и 427 дней, соответственно.

Воздействие на центральную нервную систему

Нежелательными лекарственными реакциями со стороны ЦНС были в основном когнитивные эффекты (27,7%), влияние на настроение (21,0%), влияние на речь (8,2%) и психотические эффекты (6,9%), при этом они, как правило, имели легкую степень тяжести, были преходящими и обратимыми спонтанно при задержке приема дозы и/или снижении дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Наиболее частым когнитивным нарушением любой степени тяжести было нарушение памяти (11,3%), и наиболее частыми реакциями степени тяжести 3 или 4 были когнитивные эффекты и спутанность сознания (по 0,8% и 1,7% соответственно). Наиболее частым эффектом влияния на настроение любой степени была тревожность (6,5%), и наиболее частыми реакциями степени тяжести 3 или 4 были раздражительность и депрессия (0,8% и 0,4% соответственно). Наиболее частым нарушением речи любой степени тяжести была дизартрия (4,0%), а реакциями степени 3 или 4 были дизартрия, замедление речи и нарушение речи (0,2% каждая). Наиболее частыми психотическими эффектами любой степени тяжести были галлюцинации (2,9%), а наиболее частыми реакциями 3 или 4 степени тяжести были слуховые галлюцинации и зрительные галлюцинации (по 0,2% каждая).

Медиана времени до возникновения когнитивных эффектов, эффектов влияния на настроение, речь и психотических эффектов составляла 109, 43, 49 и 23 дня, соответственно. Медиана длительности когнитивных эффектов, эффектов влияния на настроение, речь и психотических эффектов составляла 223, 143, 147 и 78 дня, соответственно.

Артериальная гипертензия

Нежелательные реакции артериальной гипертензии были зарегистрированы у 13% пациентов из исследования А и CROWN (B7461006). Из них нежелательные реакции артериальной гипертензии легкой или средней степени тяжести возникли у 6,9% пациентов (см. раздел «Особые указания»). Медиана времени до начала артериальной гипертензии составила 208 дней (диапазон: от 1 до 1028 дней). Медиана продолжительности артериальной гипертензии составила 219 дней.

Гипергликемия

Нежелательные реакции гипергликемии были зарегистрированы у 9,2% пациентов из исследования А и CROWN (B7461006). Из них нежелательные реакции гипергликемии легкой или средней степени тяжести возникли у 6,1% пациентов (см. раздел «Особые указания»). Медиана времени до начала гипергликемии составила 145 дней (диапазон: от 1 до 1058 дней). Медиана продолжительности гипергликемии составила 113 дней.

Лечение при передозировке препарата заключается в осуществлении общих поддерживающих мер. Учитывая зависимое от дозы влияние препарата на интервал PR, рекомендуется мониторинг показателей ЭКГ. Антидота для лорлатиниба не существует.

Гиперлипидемия

Применение лорлатиниба сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). Уровень холестерина и триглицеридов следует определять до начала терапии лорлатинибом, через 2, 4 и 8 недель после начала терапии лорлатинибом и периодически после этого. Начать или увеличить дозу гиполипидемических лекарственных средств, если это показано (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на центральную нервную систему

У пациентов, получавших лорлатиниб, наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в том числе психотические эффекты, изменения когнитивной функции, настроения, речи и психического статуса, (см. раздел «Побочное действие»). Для пациентов, у которых возникают нарушения со стороны ЦНС, может потребоваться коррекция дозы или отмена препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Атриовентрикулярная блокада

Лорлатиниб изучали в популяции пациентов, из которой исключали пациентов с АВ‑блокадой второй или третьей степени (если не установлен кардиостимулятор) или любой АВ‑блокадой с интервалом PR >220 мс. У пациентов, получавших препарат Лорвиква^®, были зарегистрированы случаи удлинения интервала PR и АВ‑блокады. До начала терапии лорлатинибом и в дальнейшим ежемесячно у пациентов следует контролировать показатели электрокардиограммы (ЭКГ), особенно у пациентов с состояниями, предрасполагающими к возникновению клинически значимых явлений со стороны сердца. Пациентам, у которых возникает АВ‑блокада, может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Снижение фракции выброса левого желудочка

Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов, получавших лорлатиниб, у которых была проведена оценка ФВЛЖ на исходном уровне и, по крайней мере, одна последующая оценка. На основании имеющихся данных клинических исследований невозможно определить причинно-следственную связь между воздействием на изменения сердечной сократимости и лорлатиниба. У пациентов с факторами сердечного риска и у пациентов с заболеваниями, которые могут влиять на ФВЛЖ, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения. У пациентов, у которых во время лечения развиваются соответствующие признаки/симптомы со стороны сердца, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ.

Повышение уровня липазы и амилазы

У пациентов, получающих лорлатиниб, происходило повышение уровня липазы и/или амилазы (см. раздел «Побочное действие»). Медианное время возникновения повышения уровня липазы и амилазы в сыворотке составляет 70 дней (диапазон: от 7 до 696 дней) и 41 дней (диапазон: от 7 до 489 дней), соответственно. Риск развития панкреатита следует учитывать у пациентов, получающих лорлатиниб в связи с сопутствующей гипертриглицеридемией и/или потенциальным внутренним механизмом. У пациентов следует проводить мониторинг повышения уровня липазы и амилазы перед началом терапии лорлатинибом, а затем на регулярной основе, по клиническим показаниям (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пневмонит/ИБЛ

При применении лорлатиниба у пациентов были зарегистрированы тяжелые или угрожающие жизни нежелательные лекарственные реакции со стороны легких, соответствующие ИБЛ/пневмониту (см. раздел «Побочное действие»). Всех пациентов, у которых наблюдается ухудшение симптомов со стороны дыхательной системы, указывающих на ИБЛ/пневмонит (например, одышка, кашель и лихорадка), следует без промедления обследовать на предмет ИБЛ/пневмонита. Прием лорлатиниба следует приостанавливать и/или окончательно прекращать его на основании степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия

Сообщалось о случаях артериальной гипертензии у пациентов, получающих лорлатиниб (см. раздел «Побочное действие»). Артериальное давление следует контролировать до начала приема лорлатиниба. Артериальное давление следует контролировать через 2 недели после начала приема препарата и далее во время лечения не реже одного раза в месяц. Лорлатиниб следует приостановить и возобновить прием в уменьшенной дозе или полностью отменить в зависимости от степени тяжести состояния (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипергликемия

У пациентов, получающих лорлатиниб, наблюдалась гипергликемия (см. раздел «Побочное действие»). Перед началом применения лорлатиниба следует определить уровень глюкозы в сыворотке крови натощак и периодически контролировать его в дальнейшем. Лорлатиниб следует приостановить и возобновить прием в уменьшенной дозе или полностью отменить в зависимости от степени тяжести состояния (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Межлекарственные взаимодействия

В исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение лорлатиниба и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4/5, сопровождалось повышением уровня АСТ и АЛТ без повышения уровня общего билирубина и щелочной фосфатазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременное применение лорлатиниба с сильными индукторами CYP3A4/5 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У здоровых пациентов, получавших лорлатиниб в комбинации с умеренным индуктором CYP3A4/5 модафинилом, не наблюдалось клинически значимых изменений биохимических показателей функции печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Следует избегать одновременного применения лорлатиниба с субстратами CYP3A4/5 с узкими терапевтическими показателями, в том числе такими, как алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как концентрация этих препаратов может быть снижена лорлатинибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на репродуктивную функцию, беременность

Во время лечения лорлатинибом и в течение, по крайней мере, 14 недель после приема окончательной дозы, пациенты мужского пола с партнершами, способными к деторождению, должны использовать эффективные средства контрацепции, в том числе презерватив, а пациенты мужского пола с беременными партнершами — презервативы (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Во время лечения лорлатинибом репродуктивная функция у мужчин может быть нарушена. До начала лечения мужчинам следует получить рекомендации по эффективному сохранению репродуктивной функции. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности при лечении лорлатинибом. Пациенткам во время лечения лорлатинибом необходим высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Если гормональный метод контрацепции неизбежен, то в сочетании с гормональным методом должен использоваться презерватив. Эффективная контрацепция должна продолжаться как минимум в течение 35 дней после завершения терапии (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Неизвестно, влияет ли лорлатиниб на репродуктивную функцию у женщин.

Непереносимость лактозы

Этот лекарственный препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать данный лекарственный препарат.

Пищевой натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку 25 мг или 100 мг. Пациенты, соблюдающие низконатриевые диеты, должны быть проинформированы о том, что этот препарат практически «не содержит натрия».

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Лорлатиниб оказывает умеренное действие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность, поскольку у пациентов возможно возникновения нарушений со стороны ЦНС (см. раздел «Побочное действие»).

Дозировка 25 мг: круглые, светло-розовые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне, «25» и «LLN» на другой стороне.

Дозировка 100 мг: овальные, темно-розовые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «LLN 100» на другой стороне.