Тафинлар капсулы 75 мг 120 шт. в Михайловке

Лечение препаратом Тафинлар^® должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Препарат принимают внутрь.

Перед началом применения препарата Тафинлар^® необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар^® у пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого с геном BRAF «дикого» типа не установлена. Препарат Тафинлар^® противопоказан для лечения пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого с геном BRAF «дикого» типа.

При применении препарата Тафинлар^® в комбинации с траметинибом, последний следует применять в дозах, указанных в инструкции по применению траметиниба.

Взрослые

Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг. Капсулы препарата Тафинлар^® следует принимать внутрь не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12‑часовой интервал между приемом каждой дозы. В случае пропуска приема очередной дозы препарата Тафинлар^® пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов. Терапия препаратом должна продолжаться до тех пор, пока имеется положительный эффект или до момента возникновения недопустимой токсической реакции.

При применении препарата Тафинлар^® в комбинации с траметинибом однократную суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой препарата Тафинлар^®.

Коррекция дозы

Применение в монотерапии и в комбинации с траметинибом

При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения. Не рекомендовано корректировать дозу или прерывать терапию препаратом при развитии таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или новый очаг первичной меланомы (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендации по контролю лихорадки представлены ниже.

Рекомендуемая схема уменьшения дозы представлена в таблице 1.

Уменьшение дозы препарата Тафинлар^® менее 50 мг 2 раза в сутки не рекомендовано.

Таблица 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Тафинлар^®

Изменение дозы	Доза/схема приема
Начальная доза	150 мг 2 раза в сутки
Первое уменьшение дозы	100 мг 2 раза в сутки
Второе уменьшение дозы	75 мг 2 раза в сутки
Третье уменьшение дозы	50 мг 2 раза в сутки

Рекомендуемая схема коррекции дозы представлена в таблице 2. После эффективной коррекции нежелательной реакции возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза препарата Тафинлар^® не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Тафинлар^® (за исключением лихорадки)

Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале CTC-AE)*	Коррекция дозы
Степень 1 или степень 2 (переносимые)	Продолжение лечения и контроль в соответствии с клиническими показаниями.
Степень 2 (непереносимые) или степень 3	Перерыв в лечении, пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0–1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.
Степень 4	Отмена терапии или перерыв в лечении, пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0–1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.

* Степень тяжести нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (CTC‑AE), версия 4.0.

Лихорадка

Лечение препаратом Тафинлар^® (как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом) следует прервать при повышении температуры тела ≥38 °C. В случае рецидива при появлении первых симптомов лихорадки лечение также можно прервать. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол и провести обследование пациентов с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»). Лечение препаратом Тафинлар^® в монотерапии или в комбинации с траметинибом следует возобновить, если симптомы у пациента отсутствуют в течение как минимум 24 часов, либо в той же дозе, либо в дозе, сниженной на один уровень, в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов.

При возникновении токсических реакций на фоне терапии препаратом Тафинлар^® в комбинации с траметинибом следует либо снизить дозу обоих препаратов, либо прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случая увеита, описанного ниже.

Коррекция дозы только препарата Тафинлар^® необходима в случае развития следующего состояния: увеит.

В случае развития увеита коррекции дозы препарата Тафинлар^® не требуется, если симптомы воспалительного процесса хорошо контролируются лечением препаратами для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать прием препарата Тафинлар^® с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять прием препарата Тафинлар^® следует в дозе, уменьшенной на один уровень. При применении препарата Тафинлар^® в комбинации с траметинибом модификации дозы траметиниба не требуется.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар^® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степеней коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степеней на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь (см. подраздел «Фармакокинетика»).

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Тафинлар^® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Тафинлар^® не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции печени легкой степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь (см. подраздел «Фармакокинетика»).

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Тафинлар^® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Поскольку главными путями выведения дабрафениба являются метаболизм в печени с последующим выведением с желчью, у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени повышен риск увеличения экспозиции дабрафениба. В связи с вышесказанным следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Каждая капсула содержит:

Действующее вещество:

Дабрафениба мезилат микронизированный (в пересчете на дабрафениб) — 59,25/88,88 мг (50,00/75,00 мг);

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая (PH 102), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Состав капсулы из гипромеллозы размер № 2, Swedish Orange (Шведский оранжевый)/размер № 1, Opaque Pink (Непрозрачный розовый):

Краситель железа оксид красный, титана диоксид, гипромеллоза;

Чернила S-1-17822/S-1-17823:

Шеллак, краситель железа оксид черный, пропиленгликоль, аммиак водный, бутанол, изопропанол.

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

Нерезектабельная или метастатическая меланома

Препарат Тафинлар^® в монотерапии и в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Адъювантная терапия при меланоме

Препарат Тафинлар^® в комбинации с траметинибом показан для адъювантной терапии у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого

Препарат Тафинлар^® в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.

-        Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящим в состав препарата;

-        беременность и период грудного вскармливания;

-        детский возраст до 18 лет;

-        меланома или немелкоклеточный рак легкого с «диким» типом гена BRAF (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

-        Нарушение функции печени средней и тяжелой степени;

-        нарушение функции почек тяжелой степени;

-        одновременное применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, субстратами OATP1B1 или OATP1B3;

-        дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Применение препарата Тафинлар^® во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

При применении дабрафениба у беременных женщин возможно негативное воздействие на плод. Нет достаточных данных и хорошо контролируемых исследований по применению препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных дабрафениб проявлял эмбриотоксические и тератогенные свойства. У животных при применении дабрафениба отмечено отставание развития скелета и снижение массы тела плода при экспозиции 0,5‑кратной экспозиции у человека при применении в максимальной рекомендованной дозе 150 мг 2 раза в сутки. При применении дабрафениба у животных с экспозицией, трижды превышающей таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150 мг 2 раза в сутки, также отмечена эмбриолетальность, дефекты межжелудочковой перегородки и вариации формы вилочковой железы.

Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Данных о влиянии дабрафениба на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет.

Контрацепция

Женщины. Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что в исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности дабрафениба. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%) во время лечения и в течение минимум 2 недель после прекращения лечения дабрафенибом, при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в течение минимум 16 недель после прекращения терапии. Одновременное применение дабрафениба с пероральными или иными системными гормональными контрацептивами может снизить эффективность последних, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Мужчины. Мужчинам (включая тех, кому была проведена вазэктомия), принимающим дабрафениб в монотерапии, а также в течение 2 недель после отмены препарата, при сексуальном контакте с беременными, возможно беременными или женщинами, у которых наступление беременности возможно, необходимо использовать презерватив. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом мужчинам при сексуальном контакте с беременными, возможно беременными или женщинами, у которых наступление беременности возможно, необходимо использовать презерватив во время терапии и спустя минимум 16 недель после отмены лечения.

Фертильность

Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях у животных отмечено неблагоприятное влияние на репродуктивные органы у самцов. Пациентов мужского пола следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, который может быть необратимым.

Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Тафинлар^® получены в результате пяти клинических исследований с участием 578 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600. Наиболее частыми (≥15%) нежелательными реакциями (HP) являлись гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, повышенная утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, кожная сыпь и рвота.

Безопасность терапии дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки оценена в обобщенной популяции 1076 пациентов: 559 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, 435 пациентов, получавших комбинированную адъювантную терапию после полного иссечения меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600, и 82 пациента с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600. Наиболее частыми HP (≥20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, озноб, головная боль, диарея, рвота, артралгия и кожная сыпь.

HP, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA.

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). В пределах каждого системно-органного класса HP распределены по частоте и в порядке уменьшения значимости.

Таблица 3. HP при монотерапии дабрафенибом (n = 578)

	Классификация частоты
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Папиллома	Очень часто
Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)	Часто
Себорейный кератоз	Часто
Акрохордон (мягкая бородавка)	Часто
Базальноклеточная карцинома	Часто
Новый очаг первичной меланомы	Нечасто
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность	Нечасто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита	Очень часто
Гипофосфатемия	Часто
Гипергликемия	Часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	Очень часто
Нарушения со стороны органа зрения
Увеит	Нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	Очень часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	Очень часто
Рвота	Очень часто
Диарея	Очень часто
Запор	Часто
Панкреатит	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Гиперкератоз	Очень часто
Алопеция	Очень часто
Кожная сыпь	Очень часто
Ладонно-подошвенная эритродизестезия	Очень часто
Сухость кожи	Часто
Кожный зуд	Часто
Актинический кератоз	Часто
Поражение кожи	Часто
Эритема	Часто
Реакции фотосенсибилизации	Часто
Панникулит	Нечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Артралгия	Очень часто
Миалгия	Очень часто
Боль в конечностях	Очень часто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность	Нечасто
Нефрит	Нечасто
Общие расстройства и нарушения вместе введения
Лихорадка	Очень часто
Повышенная утомляемость	Очень часто
Озноб	Очень часто
Астения	Очень часто
Гриппоподобное заболевание	Часто

Таблица 4. HP при комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом (1076 пациентов)

	Классификация частоты
Инфекционные и паразитарные заболевания
Назофарингит	Очень часто
Инфекции мочевыводящих путей	Часто
Целлюлит	Часто
Фолликулит	Часто
Паронихия	Часто
Пустулезная сыпь	Часто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
ПКРК, включая ПКР, ПКРК, ПКР in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома	Часто
Папиллома, в том числе папиллома кожи	Часто
Себорейный кератоз	Часто
Акрохордон (мягкая бородавка)	Нечасто
Новый очаг первичной меланомы, в том числе злокачественная меланома, метастатическая злокачественная меланома и поверхностная распространяющаяся меланома III стадии	Нечасто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения	Часто
Анемия	Часто
Тромбоцитопения	Часто
Лейкопения	Часто
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность, включая лекарственную гиперчувствительность	Нечасто
Нарушения обмена веществ и питания
Снижение аппетита	Очень часто
Обезвоживание	Часто
Гипонатриемия	Часто
Гипофосфатемия	Часто
Гипергликемия	Часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	Очень часто
Головокружение	Очень часто
Нарушения со стороны органа зрения
Нечеткость зрения	Часто
Нарушение зрения	Часто
Увеит	Часто
Хориоретинопатия	Нечасто
Отслойка сетчатки	Нечасто
Периорбитальный отек	Нечасто
Нарушения со стороны сердца
Снижение фракции выброса	Часто
Брадикардия	Нечасто
Миокардит	Частота неизвестна
Нарушения со стороны сосудов
Артериальная гипертензия	Очень часто
Кровотечение различной локализации, включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения с летальным исходом	Очень часто
Артериальная гипотензия	Часто
Лимфатический отек	Часто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	Очень часто
Одышка	Часто
Пневмонит	Нечасто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Боль в животе, в том числе в верхней части живота и нижней части живота	Очень часто
Запор	Очень часто
Диарея	Очень часто
Тошнота	Очень часто
Рвота	Очень часто
Сухость во рту	Часто
Стоматит	Часто
Панкреатит	Нечасто
Колит	Нечасто
Перфорация органов желудочно-кишечного тракта	Редко
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сухость кожи	Очень часто
Кожный зуд	Очень часто
Кожная сыпь	Очень часто
Эритема, включая генерализованную эритему	Очень часто
Акнеформный дерматит	Часто
Актинический кератоз	Часто
Ночная потливость	Часто
Гиперкератоз	Часто
Алопеция	Часто
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии	Часто
Поражение кожи	Часто
Гипергидроз	Часто
Панникулит	Часто
Поверхностные трещины на коже	Часто
Реакции фотосенсибилизации	Часто
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия	Очень часто
Миалгия	Очень часто
Боль в конечностях	Очень часто
Мышечный спазм, включая мышечную скованность	Очень часто
Нарушения со стороны почек
Почечная недостаточность	Нечасто
Нефрит	Нечасто
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Повышенная утомляемость	Очень часто
Озноб	Очень часто
Астения	Очень часто
Периферический отек	Очень часто
Лихорадка	Очень часто
Гриппоподобное заболевание	Очень часто
Воспаление слизистых оболочек	Часто
Отек лица	Часто
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)	Очень часто
Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)	Очень часто
Повышение активности щелочной фосфатазы в крови (ЩФ)	Часто
Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)	Часто
Повышение активности креатинфосфокиназы в крови	Часто

HP по данным пост-маркетинговых и объединенных клинических исследований

Ниже приведены HP, выявленные при применении препарата Тафинлар^® в составе комбинированной терапии с траметинибом. Так как нежелательные реакции были установлены в ходе постмаркетингового применения препарата в популяции пациентов неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту развития. При наличии данных, в объединенном анализе клинических исследований частота нежелательных реакций была установлена в рамках показания к медицинскому применению препарата Тафинлар^® в составе комбинированной терапии с траметинибом. HP, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA и в порядке убывания степени выраженности.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: саркоидоз.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: венозная тромбоэмболия (в т. ч. легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, эмболия и венозный тромбоз).

Описание отдельных нежелательных реакций

Перед началом применения препарата Тафинлар^® в комбинации с траметинибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в том числе с разделом «Побочное действие».

Новые злокачественные новообразования

В случае применения дабрафениба в комбинации с траметинибом могут возникать новые злокачественные новообразования, как на коже, так и другой локализации.

Кровотечение

У пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, отмечались геморрагические явления, включая тяжелые и летальные кровотечения.

Снижение ФВЛЖ/дисфункция левого желудочка

В интегральной выборке для анализа безопасности дабрафениба в комбинации с траметинибом снижение ФВЛЖ было отмечено у 6% (65/1076) пациентов, однако в большинстве случаев снижение было обратимым и не сопровождалось клиническими проявлениями. Пациенты с ФВЛЖ ниже установленного нижнего предела нормы не включались в клинические испытания дабрафениба. У пациентов с заболеваниями, способными влиять на функцию левого желудочка, дабрафениб в комбинации с траметинибом следует применять с осторожностью.

Лихорадка

В клинических исследованиях дабрафениба как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом отмечались случаи возникновения лихорадки; при этом частота и степень выраженности были выше на фоне комбинированной терапии.

У пациентов, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом, и у которых развилась лихорадка, приблизительно половина первых случаев возникновения лихорадки происходила в течение первого месяца терапии, и приблизительно у одной трети пациентов наблюдалось 3 или более случаев лихорадки.

У 1% пациентов в интегральной выборке для анализа безопасности с применением дабрафениба в монотерапии были выявлены серьезные явления повышения температуры, не связанного с инфекциями, определяемые как лихорадка, сопровождаемая тяжелой мышечной ригидностью, обезвоживанием, гипотонией и/или острой почечной недостаточностью преренального происхождения у пациентов с нормальной функцией почек в исходном состоянии. Возникновение этих серьезных явлений повышения температуры, не связанного с инфекциями, обычно происходило в течение первого месяца применения дабрафениба в монотерапии, при этом пациенты хорошо отвечали на прерывание приема дозы и/или уменьшения дозы и поддерживающее лечение.

Поражения печени

В клинических исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени в случае применения дабрафениба в комбинации с траметинибом.

Артериальная гипертензия

У пациентов с ранее имевшейся артериальной гипертензией или без таковой, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом, отмечались случаи повышения артериального давления. Артериальное давление следует измерить до начала лечения и регулярно контролировать в ходе лечения, применяя в случае необходимости стандартную гипотензивную терапию.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

Случаи пневмонии или интерстициальной болезни легких выявлялись в клинических исследованиях при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом. Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, то терапию дабрафениба можно продолжать в той же самой дозе.

Нарушение зрения

В клинических исследованиях нарушения со стороны органа зрения, включая увеит, иридоциклит и/или ирит, выявлялись у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Во время проведения терапии необходимо регулярно контролировать у пациентов наличие зрительных нарушений и симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь и боль глаз.

Кожная сыпь

Кожная сыпь наблюдалась в клинических исследованиях приблизительно у 24% пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом. В большинстве подобных случаев сыпь характеризовалась степенью тяжести 1 или 2 и не требовала временной отмены препарата или снижения дозы.

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, отмечались случаи рабдомиолиза.

Панкреатит

В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития панкреатита у пациентов, получавших дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом. При необъяснимой боли в животе необходимо срочно измерить уровень сывороточных амилаз и липаз. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, когда вновь начинают принимать препарат дабрафениб после эпизода панкреатита.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность, обусловленная предпочечной азотемией, связанной с лихорадкой, или гранулематозным нефритом, встречалась нечасто; тем не менее, применение дабрафениба не изучалось у пациентов с почечной недостаточностью (определяемой как уровень креатинина >1,5 × верхняя граница нормы (ULN)). Таким образом, в данной ситуации необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты особых категорий

Пациенты в возрасте ≥65 лет

В интегральной выборке для анализа безопасности монотерапии дабрафенибом (n = 578) 22% пациентов были в возрасте ≥65 лет и 6 пациентов в возрасте ≥75 лет. По сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, у пациентов в возрасте ≥65 лет с большей вероятностью развивались нежелательные реакции, которые приводили к снижению дозы (22% против 12%) или отмене лекарственного препарата (39% против 27%). Кроме того, у пациентов старшего возраста возникали более тяжелые нежелательные реакции по сравнению с более молодыми пациентами (41% против 22%). Общих различий в эффективности для данных групп пациентов не выявлено.

В интегральной выборке для анализа безопасности дабрафениба в комбинации с траметинибом (n = 1076) 265 пациентов (25%) были в возрасте ≥65 лет, а 62 пациента (6%) — ≥75 лет. Во всех исследованиях доля пациентов, у которых возникли НЯ, в подгруппах пациентов в возрасте <65 и ≥65 лет была примерно одинаковой. По сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, у пациентов в возрасте ≥65 лет с большей вероятностью развивались серьезные НЯ и НЯ, ведущие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы или его временной отмене.

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов с метастазами в головном мозге

Безопасность и эффективность комбинации траметиниба и дабрафениба оценивали в исследовании II фазы у пациентов с меланомой с положительным статусом мутации BRAF V600 и метастазами в головном мозге. Профиль безопасности у таких пациентов в целом не отличался от профиля безопасности данной комбинации.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы и признаки

На сегодняшний день данные о передозировке дабрафениба немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение

Специфический антидот дабрафениба неизвестен. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра (при наличии).

Перед началом применения препарата Тафинлар^® в комбинации с траметинибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в том числе с разделом «Особые указания».

Метастатическая меланома с метастазами в головной мозг

Профиль безопасности, наблюдаемый в исследовании COMBI‑MB у пациентов с метастатической меланомой с метастазами в головной мозг, сопоставим с таковым при лечении препаратом Тафинлар^® в комбинации с траметинибом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.

Лихорадка

У пациентов, получавших препарат Тафинлар^® как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. Тяжесть и частота данного явления несколько увеличивалась при применении препарата в составе комбинированной терапии с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы; при терапии препаратом Тафинлар^® в комбинации с траметинибом по поводу немелкоклеточного рака легкого тяжесть и частота развития лихорадки увеличивалась в меньшей степени. При применении препарата в комбинации с траметинибом в клиническом исследовании в адъювантной терапии при меланоме частота и тяжесть случаев лихорадки были выше (67%, при этом частота случаев 3 и 4 степени тяжести составляла 4%) по сравнению с группой плацебо.

При применении препарата Тафинлар^® в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки у пациентов с меланомой в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы препарата Тафинлар^® и/или приостановлением лечения с применением поддерживающей терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сравнение результатов перекрестного исследования с участием 1810 пациентов, получавших комбинированную терапию, продемонстрировало снижение частоты выраженной лихорадки и других связанных с лихорадкой нежелательных реакций при прерывании терапии препаратом Тафинлар^® в комбинации с траметинибом по сравнению с прерыванием лечения препаратом Тафинлар^® в монотерапии. Поэтому рекомендуется прекращение лечения препаратом Тафинлар^® в комбинации с траметинибом, если температура тела пациента ≥38 °C, а в случае рецидива терапию также можно прервать при появлении первых симптомов лихорадки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Злокачественные образования кожи

Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)

У пациентов, получавших препарат Тафинлар^®, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, сообщалось о случаях ПКРК (в том числе классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии препаратом Тафинлар^® возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии препаратом Тафинлар^® с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 3% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель. Более чем у 90% пациентов с ПКРК, возникшем на фоне применения препарата Тафинлар^®, лечение препаратом было продолжено без коррекции дозы.

В клиническом исследовании развитие ПКРК отмечено у 18% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших монотерапию препаратом Тафинлар^®, при этом медиана времени до возникновения первого проявления составила 11 недель. Возникновение ПКРК на фоне терапии препаратом в комбинации с траметинибом отмечено у 2% пациентов. При применении препарата в комбинации с траметинибом в адъювантной терапии при меланоме развитие ПКРК отмечено у 1% пациентов, по сравнению с 1% пациентов, которые получали плацебо. Медиана времени до возникновения первого проявления при комбинированной терапии составила 18 недель.

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения препаратом Тафинлар^® с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2–3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию препаратом Тафинлар^® следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Новые очаги первичной меланомы

Сообщалось о возникновении новых очагов первичной меланомы у пациентов, принимавших препарат Тафинлар^® по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы.

В клинических исследованиях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали коррекции лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожных покровов (по схеме, описанной для ПКРК).

При адъювантной терапии меланомы в клиническом исследовании развитие нового очага первичной меланомы отмечено у <1% пациентов, получавших комбинированную терапию по сравнению с 1% у пациентов, получавших плацебо.

Злокачественные образования некожной локализации

In vitro наблюдалась парадоксальная активация MAP‑киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAF с RAS‑мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих препарат Тафинлар^®. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS.

При адъювантной терапии меланомы в клиническом исследовании возникновение вторичных злокачественных новообразований некожной локализации или иных вторичных рецидивирующих злокачественных новообразований отмечено у 1% пациентов, получавших лечение, и 1% пациентов, получавших плацебо.

Пациентам, получающим терапию препаратом, следует обеспечить соответствующее наблюдение. При выявлении злокачественного новообразования иной локализации, несущего RAS‑мутацию, у пациента, получающего терапию препаратом Тафинлар^®, лечение препаратом следует продолжить, исходя из соотношения польза/риск. При применении препарата Тафинлар^® в комбинации с траметинибом коррекции дозы последнего не требуется. Следует продолжить контроль состояния пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS‑положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии препаратом Тафинлар^® или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии.

Панкреатит

Менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Тафинлар^® в клинических исследованиях по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, отмечено развитие панкреатита, в клинических исследованиях у 1% пациентов, получавших препарат Тафинлар^® по поводу немелкоклеточного рака легкого зарегистрировано развитие острого панкреатита. При адъювантной терапии меланомы в клиническом исследовании развитие панкреатита отмечено у 1% пациентов, получавших препарат в комбинации с траметинибом, по сравнению с <1% у пациентов, получавших плацебо.

В одном из случаев состояние возникло у пациента с меланомой при применении первой дозы препарата с повторным возникновением при повторном применении препарата Тафинлар^® в уменьшенной дозе. Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Увеит

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза), на фоне терапии препаратом. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препарат Тафинлар^® в комбинации с траметинибом: см. полную инструкцию по применению траметиниба, раздел «Особые указания».

Кровотечение

На фоне приема препарата Тафинлар^® как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших препарат Тафинлар^® в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом. В клиническом исследовании адъювантной терапии меланомы не отмечено случаев кровотечения с летальным исходом. В клиническом исследовании при применении препарата Тафинлар^® в комбинации с траметинибом по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого, внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом зарегистрировано у 2 пациентов из 93 (2%). При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Венозная тромбоэмболия

При применении препарата Тафинлар^® как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, возможно развитие случаев тромбоэмболий, включая тромбоз глубоких вен и легочную эмболию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае развития симптомов венозной тромбоэмболии.

Токсические поражения кожи

При применении препарата Тафинлар^® как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, возможно развитие случаев тяжелых поражений кожи, включая синдром Стивенса‑Джонсона и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями. Данные поражения кожи могут угрожать жизни пациентов и приводить к летальным исходам. До начала терапии пациенты должны быть проинформированы о необходимости контроля за состоянием кожи и срочного обращения за медицинской помощью в случае развития признаков и симптомов подобных состояний. В случае развития токсического поражения кожи терапию следует прекратить.

Гипергликемия

При применении препарата Тафинлар^® отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени по данным лабораторных исследований составила 6% (12/187) у пациентов, получавших дабрафениб, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы.

При лечении препаратом Тафинлар^® у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ).

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль состояния пациентов с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований, посвященных влиянию препарата Тафинлар^® на способность управлять транспортными средствами и механизмами, не проводилось. Исходя из фармакологических свойств дабрафениба, какое-либо негативное влияние на деятельность такого рода маловероятно. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба.

При температуре не выше 30 °C

3 года

ЛП-002274 (07.08.2023) - Новартис Фарма (Швейцария) - действует

Капсулы, 50 мг

Твердые непрозрачные капсулы с корпусом и крышечкой темно-красного цвета; на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS TEW», на корпусе капсулы — «50 mg». Содержимое капсул представляет собой порошок от белого до почти белого цвета.

Размер капсул № 2.

Капсулы, 75 мг

Твердые непрозрачные капсулы с корпусом и крышечкой темно-розового цвета; на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS LHF» на корпусе капсулы — «75 mg». Содержимое капсул представляет собой порошок от белого до почти белого цвета.

Размер капсул № 1.