Мекинист таблетки 2 мг флакон 30 шт. в Мирном

Внутрь. Подтверждение наличия мутации BRAF V600 с помощью зарегистрированного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для лечения траметинибом в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом.
Рекомендуемая доза траметиниба как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом - 2 мг внутрь 1 раз в сутки.
При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозах, указанных в инструкции по применению дабрафениба.
Внутрь. Рекомендуемая доза траметиниба как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом - 2 мг 1 раз в сутки до прогрессирования/рецидива заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.
При возникновении побочных реакций необходимо временное прерывание приема, корректировка дозы или прекращение лечения траметинибом.

Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинкиназы.

Механизм действия
Монотерапия. Траметиниб - обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор активации митогенактивируемых регулируемых внеклеточным сигналом киназы 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2). Белки МЕК являются важными компонентами сигнального пути внеклеточной сигналрегулируемой киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию МЕК, вызванную геном BRAF, и ингибирует активность МЕК-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.
Комбинация с дабрафенибом. Дабрафениб является мощным, селективным, АТФ-конкурентным ингибитором мутантных киназ гена BRAF V600, а также киназ BRAF дикого типа и CRAF. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК. Комбинация двух ЛС обеспечивает эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала.
Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и замедляет развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Фармакодинамические свойства
Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы.
У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая ингибирование фосфорилированной ERK, ингибирование Ki67 (маркер пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркер апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после его многократного применения в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями траметиниба, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Удлинение интервала QТ
Вероятность удлинения интервала QT при применении траметиниба оценивалась с использованием нелинейной модели со смешанными эффектами в рамках исследования первого применения у человека, проводившегося для установления связи между независимыми вручную определенными значениями интервала QTc и концентрациями траметиниба в плазме крови. Имеются данные 50 пациентов с 498 соответствующими значениями QTc. Исходя из анализа кривой концентрация - QTc, траметиниб не продемонстрировал явного потенциала к изменению интервала QTc. При среднем показателе С_mах в плазме, наблюдаемом при применении рекомендуемой дозы 2 мг 1 раз в сутки, медиана значения QTc составила 2,2 мс (90% ДИ: 0,2; 4).

Электрофизиология сердца
Возможность удлинения интервала QT с коррекцией ЧСС (QTc) при приеме траметиниба была оценена в специальном исследовании с участием 32 пациентов, которые получали плацебо в 1-й день и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки в дни 2-14-й, а затем траметиниб в дозе 3 мг на 15-й день. Клинически значимого удлинения интервала QTc в этом исследовании обнаружено не было.
В клинических испытаниях у пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, удлинение QTc более 500 мс наблюдалось у 0,8% пациентов, а удлинение более 60 мс от исходного уровня - у 3,8% пациентов.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом: для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.
Траметиниб в виде монотерапии: для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.
Траметиниб в виде монотерапии не продемонстрировал клинической активности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при проведении предшествующей терапии ингибиторами BRAF.
Нерезектабельная или метастатическая меланома с положительной мутацией BRAF V600E или V600K. Траметиниб показан в виде монотерапии пациентам, ранее не получавшим лечения ингибитором BRAF, или в комбинации с дабрафенибом для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутациями BRAF V600E или V600K, выявленными с помощью теста, одобренного FDA.
Адъювантное лечение меланомы с положительной мутацией BRAF V600E или V600K. Траметиниб показан в комбинации с дабрафенибом для адъювантного лечения пациентов с меланомой с мутациями BRAF V600E или V600K, выявленными с помощью теста, одобренного FDA, и поражением лимфатических узлов после полной резекции.
Метастатический немелкоклеточный рак легкого с положительной мутацией BRAF V600E. Траметиниб показан в комбинации с дабрафенибом для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией BRAF V600E, выявленной с помощью теста, одобренного FDA.
Местнораспространенный или метастатический анапластический рак щитовидной железы с положительной мутацией BRAF V600E. Траметиниб показан в комбинации с дабрафенибом для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим анапластическим раком щитовидной железы с мутацией BRAF V600E и без удовлетворительных вариантов локорегионального лечения.

• Повышенная чувствительность к траметинибу;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет;
• окклюзия вен сетчатки.

Ограничения к применению
Траметиниб следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.

Применение при беременности и кормлении грудью
Контролируемые клинические исследования по применению траметиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных с применением траметиниба продемонстрировали репродуктивную токсичность. Траметиниб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в ходе лечения и в течение 4 мес после отмены траметиниба. Если траметиниб в комбинации с дабрафенибом или без него применяется во время беременности, или беременность наступила в период приема траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста, которые получают лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует сообщить, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем необходимо использовать альтернативный метод контрацепции, например барьерные методы.
Нет данных о выделении траметиниба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии траметинибом с учетом важности приема ЛС для матери.
Фертильность. Данные о влиянии траметиниба на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Категория действия на плод по FDA - D
Беременность
Резюме рисков. Основываясь на механизме действия и результатах исследований репродукции у животных, траметиниб может причинить вред плоду при приеме беременной женщиной. Нет достаточных данных по применению траметиниба беременными женщинами для оценки рисков. Траметиниб показывал эмбриотоксичность и оказывал абортивное действие у крольчих в дозах, превышающих или равных дозам, приводящим к экспозиции, примерно в 0,3 раза превышающим экспозицию у человека в рекомендованной клинической дозе. Следует сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода.
В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически установленных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Грудное вскармливание
Резюме рисков. Нет данных о присутствии траметиниба в грудном молоке или о его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения траметинибом и в течение 4 мес после приема последней дозы.

Репродуктивный потенциал женщин и мужчин
Тест на беременность. Перед началом применения траметиниба необходимо провести тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом.

Контрацепция
Мужчины. Чтобы избежать возможного воздействия ЛС на беременных партнерш и партнерш с репродуктивным потенциалом, пациентам-мужчинам (включая тех, кто перенес вазэктомию) рекомендуется использовать презервативы во время лечения траметинибом и в течение как минимум 4 мес после последней дозы.

Бесплодие
Женщины. Следует сообщить пациенткам с репродуктивным потенциалом, что траметиниб может снизить фертильность. Увеличение фолликулярных кист и уменьшение желтого тела наблюдались у самок крыс при дозах, эквивалентных 0,3-кратной экспозиции у человека при рекомендованной дозе.

Данные клинических исследований
Монотерапия траметинибом
Безопасность при монотерапии траметинибом оценивали в смешанной популяции из 329 пациентов с метастатической меланомой, принимавших траметиниб внутрь в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Из этих пациентов 211 человек получал траметиниб для лечения меланомы с мутацией гена BRAF в рамках рандомизированного открытого исследования. Наиболее частые нежелательные реакции (более или равно 20%) при применении траметиниба: сыпь, диарея, утомляемость, периферический отек, тошнота и акнеформный дерматит. В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных реакций, как диарея и сыпь.
Нежелательные реакции указаны ниже в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (более или равно 1/10); часто (более или равно 1/100 и менее 1/10); нечасто (более или равно 1/1000 и менее 1/100). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований траметиниба.

Частота встречаемости нежелательных реакций
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.
Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность.
Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, сыпь, повышенные показатели печеночных проб и нарушения зрения.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - обезвоживание.
Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения; нечасто - хориоретинопатия, окклюзия вен сетчатки, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки.
Со стороны сердца: часто - дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса; нечасто - сердечная недостаточность.
Со стороны сосудов: очень часто - повышение АД, кровотечение.
Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.
Часто - лимфатический отек.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, одышка; часто - носовое кровотечение, пневмонит; нечасто - интерстициальная болезнь легких.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто - стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция; часто - шелушение кожи, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины на коже.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - повышение активности КФК в крови; нечасто - рабдомиолиз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, периферический отек, лихорадка; часто - отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом
Безопасность терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом была оценена в 2 рандомизированных исследованиях III фазы у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые получали траметиниб в дозе 2 мг внутрь 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг внутрь 2 раза в сутки. Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции (более или равно 20%), возникшие при комбинированной терапии траметинибом и дабрафенибом, включают лихорадку, утомляемость, тошноту, головную боль, озноб, диарею, сыпь, артралгию, артериальную гипертензию, рвоту и кашель.
Ниже указаны нежелательные реакции, зарегистрированные при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом в рамках рандомизированного двойного слепого исследования III фазы МЕК115306 (n=209), а также (через /) объединенные данные по безопасности (n=559), полученные в исследовании МЕК115306 (n=209) и в рамках рандомизированного открытого исследования III фазы МЕК116513 (n=350).
Частота встречаемости была определена следующим образом: очень часто (более или равно 1/10); часто (более или равно 1/100 и менее 1/10); нечасто (более или равно 1/1000 и менее 1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции мочевыводящих путей - очень часто/часто; назофарингит - очень часто/очень часто; панникулит - часто/часто; фолликулит - часто/часто; паронихия; пустулезная сыпь - часто/часто.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома - часто/часто; папиллома, в т.ч. папиллома кожи - часто/часто; себорейный кератоз - часто/часто; акрохордон (мягкая бородавка) - часто/нечасто; новый случай первичной меланомы - нечасто/нечасто.
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - очень часто/часто; анемия - часто/часто; тромбоцитопения - часто/часто; лейкопения - часто/часто.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - нечасто/нечасто.
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита - очень часто/очень часто; обезвоживание -часто/часто; гипергликемия - часто/часто; гипонатриемия - часто/часто; гипофосфатемия - часто/часто.
Со стороны нервной системы: головная боль - очень часто/очень часто; головокружение - очень часто/очень часто.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения - часто/часто; нарушение зрения - часто/часто; хориоретинопатия - нечасто/нечасто; увеит - нечасто/нечасто; отслойка сетчатки - нечасто/нечасто; периорбитальный отек - нечасто/нечасто.
Со стороны сердца: снижение фракции выброса - часто/часто; дисфункция левого желудочка - не зарегистрировано/нечасто; сердечная недостаточность - не зарегистрировано/нечасто.
Со стороны сосудов: гипертензия - очень часто/очень часто; кровотечение - очень часто/очень часто.
Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.
Гипотензия - часто/часто; лимфатический отек - нечасто/нечасто.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель - очень часто/очень часто; одышка - часто/часто; пневмонит - нечасто/нечасто; интерстициальная легочная болезнь - не зарегистрировано/нечасто.
Со стороны ЖКТ: боль в животе - очень часто/очень часто; запор - очень часто/очень часто; диарея - очень часто/очень часто; тошнота - очень часто/очень часто; рвота - очень часто/очень часто; сухость во рту - часто/часто; стоматит - часто/часто; панкреатит - нечасто/нечасто.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АЛТ - очень часто/очень часто; повышение активности АСТ - очень часто/очень часто; повышение активности ЩФ в крови - часто/часто; повышение активности ГГТ - часто/часто.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сухость кожи - очень часто/очень часто; зуд - очень часто/очень часто; сыпь - очень часто/очень часто; акнеформный дерматит - очень часто/часто; эритема - часто/часто; актинический кератоз - часто/часто; ночная потливость - часто/часто; гиперкератоз - часто/часто; алопеция - часто/часто; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии - часто/часто; гипергидроз - часто/часто; повреждения кожи - часто/часто; панникулит - часто/часто; поверхностные трещины на коже - часто/часто.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия - очень часто/очень часто; миалги - очень часто/очень часто; боль в конечностях - очень часто/очень часто; мышечные спазмы - часто/часто; повышение активности КФК в крови - часто/часто; рабдомиолиз - не зарегистрировано/нечасто.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность - нечасто/часто; нефрит - нечасто/нечасто; острая почечная недостаточность - не зарегистрировано/нечасто.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость - очень часто/очень часто; периферический отек - очень часто/очень часто; лихорадка - очень часто/очень часто; озноб - очень часто/очень часто; астения - очень часто/очень часто; воспаление слизистых оболочек - часто/часто; гриппоподобный синдром часто/часто; отек лица - часто/часто.

Пострегистрационные данные
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы во время пострегистрационного применения траметиниба. Они представляют собой реакции, описанные в спонтанных сообщениях, а также серьезные нежелательные явления из реестров исследований, спонсированных исследователем, клинико-фармакологических исследований и исследований при применении по незарегистрированным показаниям.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - рабдомиолиз.