Ервой концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл 10,7 мл флакон 1 шт. в Московской области

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Перед началом комбинированной терапии необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ниволумаба. Терапия препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом должна продолжаться до тех пор, пока наблюдается улучшение клинических показателей или до развития непереносимости у пациентов. На фоне терапии наравне со стандартными ответами, могли наблюдаться атипичные ответы на лечение (т.е. временное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов поражения в течение первых нескольких месяцев терапии с последующим уменьшением опухоли). У клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания лечение препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом рекомендуется продолжить до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Оценка функции печени и щитовидной железы должна проводиться перед началом курса, а также перед каждым введением препарата. Перед каждым введением препарата и на протяжении всего курса лечения препаратом необходимо проводить обследование для выявления иммуноопосредованных нежелательных реакций, в том числе диареи и колитов.

Неоперабельная или метастатическая меланома

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

Рекомендуемая доза препарата Ервой^® для индукционной терапии составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90‑минутной внутривенной инфузии, вводимой каждые 3 недели.

Индукционный курс лечения — 4 введения. При переносимости пациент должен получить полный индукционный курс лечения (4 дозы) независимо от появлений новых очагов опухоли или роста существующих очагов. Первое контрольное обследование проводится после окончания полного индукционного курса терапии.

Повторный курс лечения препаратом Ервой^® (4 дозы) может быть назначен пациентам при прогрессировании заболевания, в случае достижения полного или частичного ответа на первый индукционный курс терапии или достижения стабилизации в течение не менее 3‑х месяцев после первого контрольного обследования. Рекомендуемая доза препарата Ервой^® для повторного курса терапии составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90‑минутной внутривенной инфузии, вводимой каждые 3 недели. Полный повторный курс составляет 4 введения. При переносимости пациент должен получить полный повторный курс лечения (4 дозы) независимо от появлений новых очагов опухоли или роста существующих очагов. Первое контрольное обследование проводится после окончания полного повторного курса терапии.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

Ниволумаб в дозе 1 мг/кг в виде 60‑минутной или 30‑минутной внутривенной инфузии с последующим внутривенным введением препарата Ервой^® в тот же день в дозе 3 мг/кг в виде 90‑минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, всего 4 введения.

Далее следует фаза монотерапии ниволумабом в виде 60‑минутной или 30‑минутной внутривенной инфузии в дозе 3 мг/кг или 240 мг — первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг — первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые 4 недели.

Распространенный почечно-клеточный рак

Ниволумаб в дозе 3 мг/кг в виде 60‑минутной или 30‑минутной внутривенной инфузии, с последующим введением препарата Ервой^® в тот же день в дозе 1 мг/кг в виде 30‑минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, всего 4 введения.

Далее следует фаза монотерапии ниволумабом в виде 60‑минутной или 30‑минутной внутривенной инфузии в дозе 3 мг/кг или 240 мг — первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг — первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые 4 недели.

Метастатический колоректальный рак

Ниволумаб в дозе 3 мг/кг в виде 60‑минутной или 30‑минутной внутривенной инфузии, с последующим введением препарата Ервой^® в тот же день в дозе 1 мг/кг в виде 30‑минутной внутривенной инфузии, каждые 3 недели, всего 4 введения.

Далее следует фаза монотерапии ниволумабом в виде 60‑минутной или 30‑минутной внутривенной инфузии в дозе 3 мг/кг или 240 мг — первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели.

Расчет дозы препарата

Расчет дозы препарата для введения производится в зависимости от массы тела пациента (кг); при этом одному пациенту может понадобиться более одного флакона препарата.

Общая доза ипилимумаба (в мг) = масса тела пациента (в кг), умноженная на прописанную дозу (в мг/кг)

Объем препарата (в мл), необходимый для получения дозы = общая доза (в мг), деленная на 5 (концентрация ипилимумаба составляет 5 мг/мл)

Рекомендации по коррекции дозы препарата

При применении препарата могут возникнуть иммуноопосредованные нежелательные реакции, которые могут потребовать пропуск дозы или отмену препарата и введение высоких доз глюкокортикостероидов. В некоторых случаях может потребоваться дополнительная терапия другими иммунодепрессантами. Снижать дозу препарата не рекомендуется.

Пропуск очередного введения препарата

Если после введения препарата у пациента наблюдаются иммуноопосредованные побочные реакции умеренной степени или симптоматическая эндокринопатия, запланированное введение следующей по графику дозы препарата следует пропустить.

Для пациентов с полным или частичным исчезновением побочных реакций (степень 0–1) при назначении глюкокортикостероидов (преднизолон или аналогичный препарат) в дозе менее 7,5 мг в сутки, курс лечения препаратом Ервой^® в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели возобновляют. Терапию заканчивают после введения 4‑ой запланированной дозы либо по истечении 16 недель после введения 1‑ой дозы препарата.

Таблица 1. Пропуск очередного введения препарата Ервой^® в виде монотерапии

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ Снижение дозы препарата Ервой^® не рекомендуется.

² Степени токсичности даны в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4)).

³ Степень любых других побочных реакций, которые считают иммуноопосредованными, должна быть определена в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI‑CTCAE v3)). Решение о пропуске дозы принимают в зависимости от тяжести побочной реакции.

⁴ До введения всех 4‑х доз или истечения 16 недель после введения первой дозы (в зависимости от того, какое из указанных условий наступит раньше).

Отмена лечения

Таблица 2. Отмена препарата Ервой^® в виде монотерапии

Лечение препаратом Ервой^® отменяют без возобновления при наличии хотя бы одного из следующих условий:

-        продолжающаяся побочная реакция средней степени тяжести или невозможность уменьшить дозу глюкокортикостероида (преднизолон или эквивалентный препарат) до 7,5 мг в сутки;

-        невозможность провести курс лечения в течение 16 недель после введения 1‑ой дозы препарата;

-        тяжелые или жизнеугрожающие побочные реакции, включая любую из перечисленных ниже.

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ Степени токсичности даны в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4)).

² Степень любых других побочных реакций, которые считают иммуноопосредованными, должна быть определена в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI‑CTCAE v3)). Решение о пропуске дозы или отмене препарата принимают в зависимости от тяжести побочной реакции.

³ Пациенты с тяжелой эндокринопатией (степень 3 или 4), контролируемой с помощью гормонозаместительной терапии, могут продолжать лечение.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции терапии комбинацией Ервой^® и ниволумаб или монотерапии ниволумабом после комбинированной терапии

ПРИМЕЧАНИЕ:

Степень токсичности соответствует общей терминологии критериев нежелательных явлений Национального Института Рака, Версия 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

Терапию препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом необходимо отменить без возобновления в случае развития нежелательных реакций 4 степени тяжести или рецидивирующих нежелательных реакций 3 степени тяжести, а также при устойчивых, несмотря на лечение, нежелательных реакциях 2 и 3 степени тяжести.

При применении препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом в случае приостановки применения одного из препаратов необходимо приостановить применение и другого препарата. Возобновление терапии как препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом, так и монотерапии ниволумабом возможно на основании оценки состояния отдельного пациента.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность препарата Ервой^® у пациентов с нарушениями функции почек не изучена. На основании данных по фармакокинетике коррекции дозы препарата при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Ервой^® у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

При печеночной недостаточности легкой степени коррекции дозы не требуется.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с активностью «печеночных» трансаминаз, в 5 и более раз превышающей верхнюю границу нормы, и общего билирубина более, чем в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы.

Пациенты пожилого возраста

В целом не наблюдалось различий в эффективности и безопасности применения препарата у пациентов старше 65 лет и у лиц более молодого возраста. Коррекции дозы препарата у пожилых людей не требуется.

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Приготовление раствора для инфузий

-        Разбавленный раствор для инфузий готовят в асептических условиях.

-        Перед введением препарата следует осмотреть содержимое флакона на наличие посторонних частиц и изменение цвета.

-        Нельзя вводить препарат при наличии в нем посторонних частиц, а также если раствор стал мутным или его цвет изменился.

-        Препарат может использоваться после разведения стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5% раствором глюкозы для инфузий до концентрации от 1 до 4 мг/мл. Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий.

-        Не встряхивать флакон перед использованием!

-        Определяют количество флаконов препарата, необходимых для введения.

-        Перед введением препарата следует выдержать его при комнатной температуре около 5 минут.

-        Удаляют защитную пластиковую крышку с флакона. Пробку флакона протирают стерильной ватой, смоченной в спирте.

-        Переносят необходимый объем препарата (концентрация 5 мг/мл) с помощью стерильного шприца во флакон стерильной инфузионной системы.

-        Препарат Ервой^® совместим со следующими типами оборудования для инфузий:

·         стеклянные флаконы, поливинилхлоридные (PVC) и неполивинилхлоридные (non‑PVC) мешки для инфузий;

·         поливинилхлоридные (PVC) системы для внутривенного введения;

·         полиэфирсульфоновые (размер пор: 0,2 или 1,2 мкм) и нейлоновые (размер пор: 0,2 мкм) проточные фильтры для инфузионных систем.

-        Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий.

-        С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор должен использоваться немедленно. В противном случае приготовленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре (2–8 °C) или при комнатной температуре (20 до 25 °C).

-        Пустые и частично использованные флаконы с препаратом должны быть утилизированы согласно местным рекомендациям.

Введение раствора для инфузий

-        Препарат Ервой^® нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции или в виде болюсной инъекции.

-        При проведении комбинированной терапии с ниволумабом, ниволумаб следует вводить первым. Инфузия препарата Ервой^® проводится в тот же день после завершения инфузии ниволумаба. Для каждой инфузии используют отдельные флаконы/системы для инфузий и фильтры.

-        После введения каждой дозы препарата Ервой^® необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0,9% изотоническим раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5% раствором глюкозы для инфузий.

-        Не смешивать препарат Ервой^® с другими лекарственными препаратами в одном сосуде для инфузий и не вводить его одновременно с другими препаратами для инфузий.

-        Препарат должен вводиться в течение 90 минут через стерильную инфузионную систему с низкой способностью связывания белков со стерильным, апирогенным проточным фильтром (размер пор 0,2–1,2 мкм).

1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит*:

Активное вещество:

Ипилимумаб — 53,5 мг;

Вспомогательные вещества:

Трометамола гидрохлорид — 33,7 мг, натрия хлорид — 62,6 мг, маннитол — 107,0 мг, пентетовая кислота — 0,42 мг, полисорбат 80 — 1,18 мг, натрия гидроксид и хлористоводородная кислота — q.s. до pH 7,0, вода для инъекций — q.s. до 10,7 мл.

* Фасовка производится с учетом перезакладки в 3,5 мг (0,7 мл), что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество ипилимумаба (объем раствора) в одном флаконе — 50 мг (10,0 мл).

Препарат Ервой^® в виде монотерапии:

-        неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов и детей с 12 лет и старше.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом:

-        неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов;

-        распространенный почечно-клеточный рак (ПКР) у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, ранее не получавших лечение;

-        метастатический колоректальный рак с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI‑H) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) после терапии с использованием фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана у взрослых пациентов.

-        Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;

-        детский возраст до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности препарата в рамках монотерапии;

-        детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности препарата в рамках комбинированной терапии;

-        беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

-        Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни;

-        нарушение функции печени (активность печеночных трансаминаз в 5 раз или более превышает верхнюю границу нормы; концентрация билирубина более, чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы).

Отдельные группы пациентов

Пациенты с меланомой глаза, первичной меланомой ЦНС, активными метастазами в головной мозг, пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В и С, а также пациенты с исходным функциональным статусом по шкале ECOG >1 и меланомой слизистых оболочек были исключены из всех регистрационных исследований ипилимумаба.

Пациенты без метастазов в печени с исходной концентрацией АСТ в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы, пациенты с метастазами в печени с исходной концентрацией АСТ в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы, и пациенты с уровнем общего билирубина в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы, были также исключены из исследований.

Из-за отсутствия данных ипилимумаб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов после тщательной оценки соотношения польза/риск, основанной на индивидуальных показателях.

Исследований применения препарата Ервой^® у беременных женщин не проводилось.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Иммуноглобулин Gl может проникать через плацентарный барьер; последствия применения препарата на развитие плода не изучены. Применение препарата Ервой^® при беременности противопоказано. Во время лечения у женщин детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

В исследованиях на приматах была обнаружена очень низкая концентрация препарата в грудном молоке. Нет данных о том, проникает ли ипилимумаб в грудное молоко женщин в период лактации. Согласно общим сведениям, секреция иммуноглобулина Gs в грудное молоко сильно ограничена, также иммуноглобулин Gs обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь. Ввиду ограниченного системного действия, при грудном вскармливании не ожидается развития побочных эффектов у ребенка. Однако ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение препарата Ервой^® в период грудного вскармливания противопоказано.

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях с введением различных доз у пациентов с различными типами опухолей препарат Ервой^® применяли у более чем 10000 пациентов.

При применении препарата Ервой^® чаще всего отмечаются побочные реакции, обусловленные повышением активности иммунной системы. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, удается устранить при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, выявленными более чем у 10% пациентов в клинических исследованиях препарата Ервой^®, были диарея, сыпь, зуд, утомляемость, тошнота, рвота, снижение аппетита и абдоминальные боли. В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней (степень 1 и 2) степени тяжести. Терапия была прекращена из-за побочных реакций у 10% пациентов.

Типы побочных реакций у детей в возрасте 12 лет и старше соответствовали побочным реакциям, наблюдаемым у взрослых, никаких новых или неожиданных побочных реакций не наблюдалось.

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с прогрессирующей меланомой, которым в рамках клинических исследований назначался препарат Ервой^® в дозе 3 мг/кг.

Побочные реакции при применении препарата Ервой^® представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000).

Частота иммуноопосредованных побочных реакций у HLA‑A2*02:01‑позитивных пациентов не отличалась от таковой в общей клинической программе. Профиль безопасности у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу распространенной меланомы, был сходным с профилем безопасности у пациентов, ранее получавших лечение.

Инфекции и инвазии

Нечастые: сепсис¹, септический шок¹, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы

Частые: боль в опухоли;

Нечастые: паранеопластический синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы

Частые: анемия, лимфопения;

Нечастые: нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы

Нечастые: гиперчувствительность;

Очень редко: анафилактические реакции (шок).

Со стороны эндокринной системы

Частые: гипопитуитаризм (включая гипофизит), гипотиреоз;

Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм.

Нарушения обмена веществ и системы питания

Очень частые: снижение аппетита;

Частые: гипокалиемия, дегидратация;

Нечастые: гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, сидром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы

Частые: спутанность сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, головные боли, летаргия;

Нечастые: изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гийена‑Барре¹, обморок, краниальная нейропатия, отек мозга, периферическая нейропатия, атаксия, тремор, миоклонус, нарушение речи.

Со стороны органа зрения

Частые: нечеткость зрения, боль в глазах;

Нечастые: увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит;

Очень редкие: синдром Фогта‑Коянаги‑Харада³.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частые: снижение артериального давления, гиперемия, «приливы» с ощущением жара;

Нечастые: аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия¹, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы

Частые: одышка, кашель;

Нечастые: дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс‑синдром¹, инфильтрация легких, отек легких, пневмонит, аллергический ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые: диарея, рвота, тошнота;

Частые: желудочно-кишечное кровотечение, колит¹, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли;

Нечастые: перфорация¹ желудочно-кишечного тракта (в том числе, перфорация толстой кишки¹, перфорация тонкой кишки¹), перитонит (в т.ч. инфекционный)¹, панкреатит (в т.ч. аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек, стоматит.

Со стороны печени и желчных путей

Частые: нарушение функции печени;

Нечастые: печеночная недостаточность¹, гепатит, гепатомегалия, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень частые: сыпь, зуд;

Частые: дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи;

Нечастые: токсический эпидермальный некролиз (включая синдром Стивена‑Джонсона)^1,2,4, лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы

Частые: миалгия, артралгия, костно-мышечная боль⁵, мышечные спазмы;

Нечастые: ревматическая полимиалгия, артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечастые: почечная недостаточность¹, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы

Нечастые: аменорея.

Общие нарушения и реакции на введение препарата

Очень частые: усталость, реакции в месте введения, пирексия;

Частые: озноб, астения, отеки, боли, гриппоподобное состояние;

Нечастые: полиорганная недостаточность¹, реакции на введение препарата;

Редкие: синдром системной воспалительной реакции¹.

Со стороны лабораторных показателей

Частые: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, снижение массы тела;

Нечастые: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации адренокортикотропного гормона в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови;

Редкие: аномальное содержание пролактина в крови.

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ Включая побочные реакции с летальным исходом.

² Дополнительная информация по данным нежелательным явлениям представлена в разделе «Особые указания».

³ По данным постмаркетинговых исследований.

⁴ Случай синдрома Стивена‑Джонсона, развившегося в токсический эпидермальный некролиз.

⁵ Костно-мышечная боль — это сложный термин, который включает боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях и спинальную боль.

В клинических исследованиях по изучению применения других доз препарата Ервой^® по показанию «меланома» (менее 3 мг/кг, более 3 мг/кг) отмечались следующие побочные реакции (с частотой менее 1%): менингизм, миокардит, перикардиальный выпот (перикардит), кардиомиопатия, аутоиммунный гепатит, мультиформная эритема, узловая эритема, аутоиммунный нефрит, симптомы, напоминающие миастению гравис, мышечная слабость, аутоиммунный тиреоидит, гиперпитуитаризм, вторичная недостаточность коры надпочечников, недостаточность паращитовидных желез, тиреоидит, эписклерит, блефарит, отек глаз, склерит, воспаление височной артерии, синдром Рейно, болезнь Рейно, проктит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, псориаз, гематурия, протеинурия, снижение концентрации тиреотропного гормона в крови, снижение концентрации гонадотропина в крови, снижение концентрации тироксина в крови, лейкопения, полицитемия, гипокальциемия, лимфоцитоз, синдром высвобождения цитокинов, саркоидоз, нейросенсорная тугоухость, аутоиммунная центральная нейропатия (энцефалит), миозит, полимиозиты, миозит глазных мышц.

В постмаркетинговых исследованиях препарата нежелательные явления со стороны кожи, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями, наблюдались очень редко.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

В клинических исследованиях с применением ниволумаба в дозе 1 мг/кг в комбинации с препаратом Ервой^® в дозе 3 мг/мл при лечении меланомы с минимальным наблюдением в пределах от 6 до 28 месяцев, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были сыпь (52%), утомляемость (46%), диарея (43%), зуд (36%), тошнота (26%), гипертермия (19%), снижение аппетита (16%), гипотиреоз (16%), колит (15%), рвота (14%), артралгия (13%), боли в животе (13%), головная боль (11%), одышка (10%).

В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени тяжести (степень 1 и 2).

Распространенный почечно-клеточный рак у пациентов, ранее не получавших лечения

В клиническом исследовании с применением препарата Ервой^® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ниволумабом в дозе 3 мг/кг терапия была прекращена по причине развития нежелательных явлений у 31% пациентов. У 54% пациентов имела место задержка введения препарата в связи с нежелательными явлениями. Снижение дозы препаратов ипилимумаб и ниволумаб не допускалось. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 59% пациентов, получавших препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом. Наиболее частыми нежелательными явлениями, зарегистрированными не менее чем у 2% пациентов, были диарея, повышение температуры тела, пневмония, пневмонит, гипофизит, острая почечная недостаточность, одышка, надпочечниковая недостаточность и колит. Наиболее часто встречавшимися нежелательными явлениями (зарегистрированными у 20 и более % пациентов, получавших препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом) были утомляемость, сыпь, диарея, костно-мышечная боль, зуд, тошнота, кашель, повышение температуры тела, артралгия, рвота, одышка и снижение аппетита. Наиболее часто встречавшиеся отклонения лабораторных показателей, зарегистрированные у более чем 30% пациентов, получавших препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом, включали в себя повышение уровня липазы, анемию, повышение уровня креатинина, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, гипонатриемию, повышение уровня амилазы и лимфопению.

Метастатический колоректальный рак с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI‑H) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) у пациентов, ранее получавших терапию с использованием фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана

В клиническом исследовании по оценке эффективности препарата Ервой^® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ниволумабом в дозе 3 мг/кг терапия была отменена у 13% пациентов по причине развития нежелательных явлений. Задержка введения препарата имела место у 45% пациентов и была связана с нежелательными явлениями. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 47% пациентов. Наиболее часто встречавшимися серьезными нежелательными явлениями, зарегистрированными не менее чем у 2% пациентов, были колит/диарея, нарушения работы печени, боль в животе, острая почечная недостаточность, повышение температуры тела и обезвоживание. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (зарегистрированными у более чем 20% пациентов) были утомляемость, диарея, повышение температуры тела, костно-мышечная боль, боль в животе, зуд, тошнота, сыпь, снижение аппетита и рвота. У менее 10% пациентов были зарегистрированы следующие клинически значимые нежелательные реакции: энцефалит (0,8%), некротический миозит (0,8%) и увеит (0,8%).

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию ниволумабом в комбинации с ипилимумабом. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), с неустановленной частотой (не могут быть оценены по имеющимся постмаркетинговым данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии

Частые: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей;

Нечастые: бронхит, менингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Частые: эозинофилия.

Со стороны иммунной системы

Частые: инфузионные реакции², гиперчувствительность², саркоидоз;

Постмаркетинговые данные: отторжение трансплантатов паренхиматозных органов, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Со стороны эндокринной системы

Очень частые: гипотиреоз, гипертиреоз;

Частые: недостаточность функции надпочечников², гипопитуитаризм, гипофизит², тиреоидит, сахарный диабет², аутоиммунные заболевания щитовидной железы;

Нечастые: диабетический кетоацидоз², вторичная адренокортикальная недостаточность.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень частые: снижение аппетита;

Частые: дегидратация;

Нечастые: метаболический ацидоз.

Со стороны печени и желчных путей

Частые: гепатит².

Со стороны нервной системы

Очень частые: головная боль;

Частые: периферическая нейропатия, головокружение;

Нечастые: синдром Гийена‑Барре, полинейропатия, неврит, паралич малоберцового нерва, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), энцефалит², парестезия, миастения гравис².

Со стороны органов зрения

Частые: увеит, нечеткость зрения;

Постмаркетинговые данные: синдром Фогта‑Коянаги‑Харада⁶.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частые: тахикардия, повышение артериального давления;

Нечастые: аритмия (включая желудочковую аритмию)^1,3, мерцательная аритмия, миокардит^1,2,5.

Со стороны дыхательной системы

Очень частые: одышка;

Частые: пневмонит^1,2, легочная эмболия¹, кашель, плевральный выпот.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые: колит¹, диарея, рвота, тошнота, боль в животе;

Частые: стоматит, панкреатит, запор, сухость во рту;

Нечастые: перфорация кишечника¹, гастрит, дуоденит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень частые: сыпь⁴, зуд;

Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция, крапивница;

Нечастые: псориаз, синдром Стивенса‑Джонсона⁵, мультиформная эритема;

Редкие: токсический эпидермальный некролиз^1,5.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень частые: артралгия, костно-мышечная боль⁵;

Частые: артрит, мышечные спазмы, мышечная слабость, скованность суставов;

Нечастые: спондилоартропатия, синдром Шегрена, артрит, миопатия, миозит (включая полимиозит)^1,5, рабдомиолиз^1,5, ревматическая полимиалгия, некротизирующий миозит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частые: почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)^1,2;

Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции на введение препарата

Очень частые: утомляемость, повышение температуры тела;

Частые: отеки (включая периферические отеки), боль, боль в груди, озноб, отек лица, острые респираторные инфекции.

Со стороны лабораторных показателей²

Очень частые: повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение концентрации общего билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение креатинина, гипергликемия², гипогликемия, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия;

Частые: гиперкальциемия, гипермагниемия, гипернатриемия, снижение массы тела.

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ Включая побочные реакции с летальным исходом.

² Включая жизнеугрожающие побочные реакции.

³ Для метастатической меланомы все побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы считались, по мнению исследователей, не связанными с применением ниволумаба кроме аритмий (мерцательная аритмия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия).

⁴ Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папулосквамозную сыпь, генерализованную сыпь, эксфолиативную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазоформный дерматит, медикаментозную сыпь, пемфигоид.

⁵ Включая отчеты по внешним данным. Частота основана на данных по программе расширенного доступа.

⁶ Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль.

Иммуногенность

Препарат Ервой^®, как и другие моноклональные антитела, обладает иммуногенностью.

У 1,1% пациентов, получавших терапию препаратом Ервой^®, наблюдалось образование антител к ипилимумабу. Нейтрализация антител у пациентов не определялась. У пациентов, с определяющимися антителами к ипилимумабу инфузионных реакций не наблюдалось.

У 5,4% пациентов, получавших терапию препаратом Ервой^® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ниволумабом в дозе 3 мг/кг, наблюдалось образование антител к ипилимумабу. Нейтрализация антител к ипилимумабу у пациентов не определялась. У пациентов с определяющимися антителами к ипилимумабу инфузионных реакций не наблюдалось.

У 25% пациентов, получавших терапию препаратом Ервой^® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ниволумабом в дозе 3 мг/кг, наблюдалось образование антител к ниволумабу. Нейтрализация антител определилась у 0,6% пациентов.

Данные постмаркетинговых исследований

Во время пострегистрационного применения ипилимумаба были зафиксированы следующие побочные реакции. Данные основаны на спонтанных сообщениях при неизвестном размере популяции, что делает невозможным оценить их частоту.

Со стороны иммунной системы: отторжение трансплантата паренхиматозных органов.

Максимальная переносимая доза препарата Ервой^® не установлена. В клинических исследованиях использовались дозы препарата до 20 мг/кг включительно; при введении этой дозы очевидных токсических эффектов препарата не было выявлено.

При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

Ипилимумаб в комбинации с ниволумабом

Перед началом терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом следует обратиться к инструкции ниволумаба. Для получения дополнительной информации об особых указаниях и мерах предосторожности, связанных с терапией ниволумабом, следует обратиться к инструкции ниволумаба. Большая часть нежелательных реакций, связанных с реакцией со стороны иммунной системы, при должном лечении, включая применение кортикостероидов и модификацию лечения, разрешились или состояние, вызванное ими, улучшилось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При комбинированной терапии ипилимумаба с ниволумабом отмечались побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, включая легочную эмболию, необходим постоянный мониторинг пациентов на предмет возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также за клиническими признаками, симптомами и лабораторными показателями, указывающими на нарушения электролитного баланса и обезвоживание до и во время лечения. Терапию ипилимумабом в комбинации с ниволумабом следует прекратить при развитии опасных для жизни или рецидивирующих тяжелых сердечных и легочных побочных реакций.

Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием препарата Ервой^® или ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии.

Иммуноопосредованные реакции

Препарат Ервой^® может вызывать тяжелые, в том числе с летальным исходом, побочные реакции, обусловленные влиянием на иммунную систему и специфическим механизмом его действия. Побочные реакции, обусловленные воздействием на иммунную систему, могут затрагивать желудочно-кишечный тракт, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжелыми или жизнеугрожающими и развиваются обычно во время индукционной терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы препарата.

Если не установлена другая этиология, следующие побочные реакции следует считать воспалительными и развившимися в результате применения препарата Ервой^®: диарея, повышение частоты дефекаций, примесь крови в кале, повышение активности «печеночных» трансаминаз, кожная сыпь, эндокринопатии. Их ранняя диагностика и соответствующее лечение имеют существенное значение для минимизации осложнений, угрожающих жизни пациента. Для лечения тяжелых побочных реакций, вызванных воздействием на иммунную систему, может быть необходимо системное введение высоких доз глюкокортикостероидов с дополнительным применением иммуносупрессивной терапии или без нее. Для коррекции побочных реакций препарата Ервой^® следует применять специально разработанные для этого схемы лечения.

При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом должно быть прекращено с назначением глюкокортикостероидов. В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций. Иммуносупрессивная терапия препаратами, отличными от глюкокортикостероидов, назначается в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении глюкокортикостероидов.

Применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы глюкокортикостероидов или проведения другой иммуносупрессивной терапии.

Для предотвращения оппортунистических инфекций у пациентов, получающих иммунодепрессанты, следует использовать профилактические антибиотики.

Применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом необходимо прекратить в случае развития любой тяжелой повторяющейся побочной реакции, связанной с иммунной системой, а также при любой опасной для жизни побочной реакции, связанной с иммунной системой.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления симптомов, которые могут указывать на иммуноопосредованные колит или перфорацию органов желудочно-кишечного тракта (диарея, повышение количества дефекаций, абдоминальные боли, примесь крови в кале, с повышением или без повышения температуры). Пациенты, у которых появились диарея или колит после введения препарата, должны быть подвергнуты тщательному мониторингу. Следует исключить инфекционную или другую этиологию данных симптомов. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит проявлялся воспалением слизистой с изъязвлениями или без них и инфильтрацией лимфоцитами и нейтрофилами.

Сообщалось о цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции/реактивации у пациентов с кортикостероид-резистентным иммуноопосредованным колитом. Дифференциальную диагностику при инфекциях желудочно-кишечного тракта (включая ЦМВ, другую вирусную этиологию, культуру Clostridium difficile, яйца гельминтов и паразиты) следует проводить при всех случаях развития диареи или колита, чтобы исключить инфекционную или другую альтернативную этиологию.

Методы коррекции диареи и колита определяются тяжестью данных побочных эффектов. У пациентов с проявлениями диареи от легкой до средней степени (до 6 раз в сутки) и подозрением на колит (абдоминальные боли, кровянистый стул) от легкой до средней степени лечение препаратом Ервой^® может быть продолжено. Рекомендуется симптоматическая терапия (лоперамид, введение жидкости) и тщательный контроль состояния пациентов. Если симптомы от легкой до средней степени возобновляются или сохраняются в течение 5–7 суток, запланированную дозу препарата Ервой^® не вводят и назначают глюкокортикостероиды для приема внутрь в дозе 1 мг/кг в сутки (преднизолон или аналогичный препарат). При улучшении состояния пациента (степень 0–1 или до исходного уровня) можно возобновить терапию препаратом Ервой^®.

Назначение альтернативной иммуносупрессивной терапии к глюкокортикостероидам или замена текущей иммуносупрессивной терапии следует рассматривать в случае резистентного к глюкокортикостероидам иммуноопосредованного колита, если исключены другие его причины (включая ЦМВ инфекцию/реактивацию, подтвержденную методом ПЦР, а также другие вирусные, бактериальные или паразитарные инвазии).

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® иммуноопосредованные серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (степень 3–5), иногда с летальным исходом, отмечались в среднем спустя 8 недель (медиана, разброс 5–13 недель) после начала терапии. Также были отмечены случаи летального исхода ввиду желудочно-кишечной перфорации. При применении специально разработанных методов коррекции улучшение (не менее чем до степени 1 или до исходного уровня) наступало у 90% пациентов в среднем через 4 недели (медиана, разброс 0,6–22 недели).

Лечение препаратом Ервой^® прекращают без возобновления у пациентов с тяжелыми (степень 3 или 4) диареей или колитом, которым немедленно назначают терапию высокими дозами глюкокортикостероидов внутривенно (в клинических исследованиях использовался метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки). При контроле над диареей и другими симптомами начинают медленное снижение дозы глюкокортикостероидов в течение по меньшей мере 1 месяца. В клинических исследованиях быстрое снижение дозы (за периоды менее 1 месяца) привело к рецидиву диареи или колита у некоторых пациентов. Необходимо убедиться в отсутствии у пациента желудочно-кишечной перфорации или перитонита.

В клинических исследованиях в таких случаях назначали однократное введение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг при отсутствии противопоказаний к его применению. При подозрении на желудочно-кишечную перфорацию или сепсис инфликсимаб применять нельзя.

Иммуноопосредованный колит

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Инфекции и связанные с ними симптомы должны быть исключены.

При 4 степени тяжести диареи или колита применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 3 степени тяжести диареи применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 степени тяжести диареи или колита применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить. Персистирующую диарею или колит следует устранять при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть отменено без возобновления.

Иммуноопосредованный пневмонит

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления), одышка и гипоксия. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.

При 3 или 4 степени тяжести пневмонита применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 2–4 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 степени тяжести (симптоматической) пневмонита применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 2–4 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть отменено без возобновления.

Гепатотоксичность, вызванная иммуноопосредованными побочными реакциями

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® серьезные побочные реакции со стороны печени (степень 2–5), в том числе летальная печеночная недостаточность, отмечались спустя 3–9 недель после начала терапии. При применении специально разработанных методов коррекции отклонения исчезали или уменьшались через 0,7–2 недели.

Следует определять активность «печеночных» трансаминаз и концентрацию билирубина перед каждым введением препарата Ервой^®. Нарушение функции печени может протекать бессимптомно. Если у пациента выявлены повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) или концентрации общего билирубина, следует исключить такие причины гепатотоксичности, как наличие инфекционного заболевания, прогрессирование онкологического заболевания или сопутствующую терапию и контролировать функцию печени до улучшения показателей печеночных трансаминаз и билирубина. Биопсия печени у пациентов с иммуноопосредованной гепатотоксичностью показала признаки острого воспаления (нейтрофилы, лимфоциты и макрофаги).

У пациентов с активностью трансаминаз степени 2 или повышенной концентрацией общего билирубина, запланированную последующую дозу препарата Ервой^® не вводят, осуществляя контроль функции печени до разрешения показателей. После наступления улучшения лечение препаратом Ервой^® может быть возобновлено.

Если у пациента определяется активность АСТ или АЛТ степени 3 или 4 или повышенная концентрация билирубина, существует подозрение на связь данных изменений с применением препарата Ервой^®, терапию прекращают без возобновления и немедленно назначают пациенту лечение высокими дозами глюкокортикостероидов (например, метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки или аналогичный препарат) внутривенно. Функцию печени мониторируют вплоть до ее нормализации. Как только происходит разрешение симптомов и наблюдается устойчивое улучшение показателей функции печени (или возвращение к исходному уровню), начинают медленное снижение дозы глюкокортикостероидов в течение по меньшей мере 1 месяца. Если в период снижения дозы наблюдается ухудшение функции печени, дозу глюкокортикостероидов снова повышают с последующим медленным постепенным снижением.

Если значительные нарушения функции печени сохраняются несмотря на применение глюкокортикостероидов, следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении альтернативной иммуносупрессивной терапии. В клинических исследованиях в таких случаях назначали микофенолата мофетил.

У пациентов, получающих лечение препаратом Ервой^® в дозах более высоких, чем рекомендованные, в комбинации с дакарбазином иммуноопосредованная гепатотоксичность наблюдалась чаще, чем у пациентов, получавших монотерапию препаратом Ервой^® в дозе 3 мг/кг.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.

При 3 или 4 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить. Персистирующий подъем уровня этих лабораторных показателей должен быть устранен при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть отменено без возобновления.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны кожи

Препарат Ервой^® или препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® серьезные побочные реакции со стороны кожи (степень 2–5), отмечались в среднем спустя 3 недели (медиана, разброс 0,9–16 недель) после начала терапии. В клинических исследованиях отмечены случаи синдрома Стивенса‑Джонсона или летального токсического эпидермального некроза. При применении специально разработанных методов коррекции в большинстве случаев (87%) через 5 недель (медиана, разброс 0,6–29 недель) наблюдалось улучшение с исчезновением симптомов или возвращением их к исходному уровню.

Если при лечении препаратом Ервой^® у пациента появляются иммуноопосредованные побочные реакции в виде кожных высыпаний и зуда, меры их коррекции зависят от степени тяжести данных побочных реакций. У пациентов с кожными реакциями от легких до средней степени (степень 1–2) лечение препаратом Ервой^® не отменяют. Рекомендуется симптоматическая терапия (антигистаминные препараты). Если кожная сыпь или зуд от легкой до средней степени сохраняются в течение 1–2 недель и не поддаются лечению местными глюкокортикостероидами, следует начать терапию глюкокортикостероидами для приема внутрь (например, преднизолон или аналогичный препарат в дозе 1 мг/кг внутрь, один раз в сутки).

Пациентам с тяжелыми (степень 3) кожными реакциями запланированную последующую дозу препарата Ервой^® не вводят. При улучшении состояния пациента (степень побочной реакции 1 или полное исчезновение симптомов) можно возобновить терапию препаратом Ервой^®. Лечение препаратом Ервой^® прекращают без возобновления у пациентов с кожной сыпью степени 4 (включая синдром Стивена‑Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) или кожным зудом степени 3, которым немедленно назначают терапию высокими дозами глюкокортикостероидов (например, метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки) внутривенно. При улучшении состояния пациента начинают медленное снижение дозы глюкокортикостероидов в течение по меньшей мере 1 месяца.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой формы сыпи. Применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует приостановить при сыпи 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При сыпи тяжелой степени назначается лечение глюкокортикостероидами в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса‑Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них со смертельным исходом. При возникновении симптомов или признаков синдрома Стивенса‑Джонсона и токсического эпидермального некролиза, применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует прекратить, а пациента необходимо перевести в специализированное отделение для мониторинга состояния и лечения. При подтвержденном синдроме Стивенса‑Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, пациенту рекомендуется полное прекращение применения ипилимумаба в комбинации с ниволумабом.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны нервной системы

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® отмечались серьезные неврологические побочные реакции: синдром Гийена‑Барре (в том числе с летальным исходом), миастения гравис, мышечная слабость, сенсорная нейропатия.

При моторной нейропатии неясной этиологии, мышечной слабости или сенсорной нейропатии, продолжающихся более 4‑х суток, следует исключить причины невоспалительного характера (прогрессирование онкологического заболевания, инфекции, метаболический синдром, сопутствующая терапия лекарственными препаратами). У пациентов с нейропатией средней степени (степень 2, моторная и сенсорная или только моторная), возможно, связанной с применением препарата Ервой^®, введение препарата приостанавливают. При разрешении неврологических симптомов до исходного уровня можно возобновить терапию препаратом Ервой^®.

Лечение препаратом Ервой^® прекращают без возобновления у пациентов с тяжелой сенсорной нейропатией (степень 3–4) при подозрении на ее связь с препаратом Ервой^®. Пациентам назначают терапию в соответствии с установленными методами лечения сенсорной нейропатии, а также немедленно начинают внутривенное введение глюкокортикостероидов (например, метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки).

Прогрессирование моторной нейропатии следует рассматривать в качестве иммуноопосредованной побочной реакции и применять соответствующие меры коррекции. Лечение препаратом Ервой^® отменяют без возобновления у пациентов с тяжелой (степень 3–4) двигательной нейропатией вне зависимости от причин ее развития.

Иммуноопосредованный энцефалит

Иммуноопосредованный энцефалит может возникать при терапии препаратом Ервой^®. Диагностика пациентов с неврологическими симптомами может включать, но не ограничиваться, консультацию с неврологом, МРТ головного мозга и люмбальную пункцию. Следует приостановить терапию препаратом Ервой^® у пациентов с впервые возникшими неврологическими симптомами умеренной и тяжелой степени и провести соответствующую оценку, чтобы исключить инфекционную или иную этиологию. Если иная этиология исключена, назначают глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день преднизолона для пациентов с иммуноопосредованным энцефалитом с дальнейшим постепенным снижением дозы глюкокортикостероидов. Необходимо полностью отменить прием препарата Ервой^® у пациентов с иммуноопосредованным энцефалитом.

Иммуноопосредованные нефрит и почечная дисфункция

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого нефрита и почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Должна быть исключена этиология, связанная с заболеванием.

При 4 степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 или 3 степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть отменено без возобновления.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны эндокринной системы

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

Препарат Ервой^® может вызывать воспаление органов внутренней секреции, нарушение их функции: гипофизит, гипопитуитаризм, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз. У пациентов могут наблюдаться неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие заболевания, такие как метастазы в мозг или проявления основного заболевания. Основными симптомами являются головная боль и усталость. Могут отмечаться также нарушения полей зрения, изменения поведения, нарушение электролитного баланса, снижение артериального давления. Следует исключить симпатоадреналовый криз как причину появления этих симптомов. В клинических исследованиях препарата Ервой^® случаи иммуноопосредованной от средней степени до тяжелой эндокринопатии (степень 2–4) отмечались спустя 7–20 недель после начала лечения. Обычно в таких случаях состояние пациента удавалось корректировать при помощи иммунодепрессантов и заместительной гормонотерапии.

При появлении любых признаков симпатоадреналового криза (тяжелое обезвоживание, снижение артериального давления или шок) рекомендуется немедленное внутривенное введение глюкокортикостероидов с минералокортикоидной активностью. Следует установить наличие или отсутствие у пациента сепсиса или инфекций. Если есть признаки недостаточности надпочечников, но пациент не находится в состоянии симпатоадреналового криза, необходимо провести обследование пациента. Если результаты обследования (сканирование гипофиза или лабораторные тесты) выявили нарушение эндокринной функции, для подавления воспаления в соответствующей железе следует назначить короткий курс лечения высокими дозами глюкокортикостероидов (например, дексаметазон в дозе 4 мг каждые 6 часов). При этом запланированное введение дозы препарата Ервой^® следует отменить. Неизвестно, способствует ли лечение глюкокортикостероидами восстановлению функции эндокринной железы. Следует также начать заместительную гормонотерапию, при необходимости — длительную.

При улучшении клинической симптоматики или результатов лабораторных тестов пациента лечение препаратом Ервой^® можно возобновить, при этом снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно и постепенно как минимум в течение 1 месяца.

Препарат Ервой^® в комбинаты с ниволумабом

При терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз.

Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотензия или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуноопосредованными.

При симптоматическом гипотиреозе применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести заместительную терапию гормонами щитовидной железы. При симптоматическом гипертиреозе применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести терапию антитиреоидными препаратами. В случае острого тиреоидита должны назначаться глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Необходимо продолжать наблюдение за функцией щитовидной железы для контроля адекватности проводимой заместительной гормональной терапии гормонами щитовидной железы. При развитии жизнеугрожающего гипертиреоза и гипотиреоза применение препарата Ервой^® в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено.

При симптоматической недостаточности коры надпочечников 2 степени применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести физиологическое замещение глюкокортикостероидов. При тяжелой (степень 3) или жизнеугрожающей (степень 4) недостаточности коры надпочечников применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует отменить окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией надпочечников и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой заместительной терапии глюкокортикостероидами.

При симптоматическом гипофизите 2–3 степени применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует приостановить и провести, в случае необходимости, гормонозаместительную терапию. В случае острого гипофизита назначаются глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. При жизнеугрожающем гипофизите 4 степени терапия ипилимумабом в комбинации с ниволумабом должна быть отменена окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией гипофиза и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой гормонозаместительной терапии.

При симптоматическом диабете применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует приостановить и провести, в случае необходимости, заместительную терапию инсулином. Необходимо контролировать уровень сахара в крови для контроля адекватности проводимой заместительной терапии инсулином. При развитии жизнеугрожающего диабета применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом должно быть отменено.

Другие побочные реакции, вызванные влиянием препарата на иммунную систему

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях препарата Ервой^® отмечались следующие побочные реакции, которые могут быть опосредованы влиянием препарата на иммунную систему: увеит, эозинофилия, повышение активности липаз, гломерулонефрит. Дополнительно были отмечены: воспаление радужной оболочки глаза, гемолитическая анемия, повышение активности амилазы и пневмония. В постмаркетинговых исследованиях отмечались случаи синдрома Фогта‑Коянаги‑Харада. У пациентов, которые получают антитела, блокирующие рецептор CTLA‑4, либо до, либо после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, может развиваться серьезная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в том числе с летальным исходом. Необходим тщательный мониторинг пациентов для выявления РТПХ. У таких пациентов необходимо оценить соотношение пользы и рисков терапии антителами, блокирующими рецептор CTLA‑4.

Если эти побочные реакции выражены в тяжелой степени (степень 3–4), может потребоваться немедленное применение глюкокортикостероидов в высоких дозах и отмена препарата Ервой^®. При развитии у пациента на фоне лечения препаратом Ервой^® увеита, воспаления радужной оболочки глаза или эписклерита показано применение местных глюкокортикостероидов в виде глазных капель.

Во время пострегистрационного применения антитела, блокирующего рецепторы CTLA‑4, было зафиксировано отторжение трансплантата паренхиматозного органа. Терапия ипилимумабом может увеличить риск отторжения у реципиентов трансплантатов паренхиматозных органов.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

Следующие иммуноопосредованные нежелательные реакции были отмечены у менее 1% пациентов, получавших лечение препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом во время проведения клинических исследований: миокардит, рабдомиолиз, миозит, увеит, воспаление радужной оболочки глаза, панкреатит, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), демиелинизация, ревматическая полимиалгия, синдром Гийена‑Барре, гипопитуитаризм, синдром системного воспалительного ответа, гастрит, дуоденит, саркоидоз, гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи), нарушение координации движений, васкулит, гипопластическая анемия, перикардит, миастенический синдром.

Во время терапии препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи развития синдрома Фогта‑Коянаги‑Харада.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения их этиологии или исключения иных причин их появления. Исходя из тяжести нежелательной реакции, применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом следует прекратить и начать терапию глюкокортикостероидами. При наступлении улучшения прием ипилимумаба в комбинации с ниволумабом может быть продолжен после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом должен быть отменен без возобновления при проявлении любых рецидивирующих тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций и любых жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Редкие случаи миотоксичности (миозит, миокардит, рабдомиолиз), некоторые со смертельным исходом, отмечались при применении ипилимумаба в комбинации с ниволумабом. В случае развития признаков и симптомов миотоксичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, а также незамедлительно направить их на дополнительное обследование и лечение к соответствующему специалисту. В зависимости от тяжести миотоксичности применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом должно быть приостановлено или прекращено (см. также раздел «Способ применения и дозы») и назначено соответствующее лечение.

Инфузионные реакции

Препарат Ервой^® может вызывать тяжелые инфузионные реакции. В случае развития тяжелой инфузионной реакции инфузию ипилимумаба или ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Пациенты с легкой или средней степенью инфузионной реакции могут продолжить лечение ипилимумабом или ипилимумабом в комбинации с ниволумабом с условием тщательного наблюдения за состоянием пациента. Можно рассмотреть вопрос о премедикации антигистаминными и жаропонижающими препаратами.

Особые группы пациентов

Пациенты с меланомой глаза, первичной меланомой центральной нервной системы (ЦНС) и активными метастазами в мозг не были включены в основное клиническое исследование препарата Ервой^®.

В клинических исследованиях также не участвовали пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (кроме витилиго и компенсированных эндокринных заболеваний с недостаточностью функции, например, гипотиреоз), в том числе пациенты, которым необходима системная терапия иммунодепрессантами по поводу имеющегося аутоиммунного заболевания или по поводу трансплантации органа. Следует избегать применения препарата Ервой^® у пациентов с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями в активной фазе, так как избыточная активация иммунной системы может привести к состоянию, угрожающему жизни пациента. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ервой^® всем пациентам с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, тщательно и на индивидуальной основе взвешивая риск и пользу от применения препарата у каждого пациента.

Пациенты с исходным функциональным статусом ≥2 (по шкале ECOG), активными метастазами в мозг или аутоиммунными заболеваниями, а также пациенты, которые получали системные иммунодепрессанты до начала исследования, были исключены из клинических исследований ипилимумаба в комбинации с ниволумабом. Пациенты с меланомой глаза и увеальной меланомой не участвовали в клинических исследованиях. В связи с отсутствием данных, ниволумаб следует использовать с осторожностью у пациентов в этих популяциях после тщательного рассмотрения потенциальной пользы/риска на индивидуальной основе. По сравнению с монотерапией ниволумабом, увеличение выживаемости без прогрессирования для комбинации ипилимумаба с ниволумабом установлено только у пациентов с низкой экспрессией PD‑L1 опухоли. Улучшение общей выживаемости было сходным при терапии комбинацией ипилимумаба с ниволумабом и монотерапией ниволумабом у пациентов с высокой экспрессией PD‑L1 опухоли (PD‑L1 ≥1%). Перед началом лечения ипилимумабом в комбинации с ниволумабом врачам рекомендуется тщательно оценить индивидуальные характеристики пациента и опухоли с учетом наблюдаемых преимуществ и токсичности комбинации по сравнению с монотерапией ниволумабом.

Применение препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом у пациентов с быстрым прогрессированием меланомы

Врач должен принимать во внимание эффект отсроченного действия препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом при принятии решения о начале терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

Применение у детей

На основании данных по безопасности, полученных в рамках педиатрических исследований, общий профиль безопасности препарата Ервой^® у детей в возрасте 12 лет и старше с неоперабельной или метастатической меланомой соответствовал установленному профилю безопасности у взрослых. Долгосрочные данные по безопасности при применении у детей отсутствуют.

Ввиду недостаточности данных применение препарата Ервой^® не рекомендуется в рамках монотерапии у детей младше 12 лет и в рамках комбинированной терапии у пациентов младше 18 лет.

Совместное введение с вемурафенибом

В клинических исследованиях 1‑ой фазы было отмечено бессимптомное повышение активности трансаминаз 3 степени (АЛТ/АСТ в 5 раз превышает верхнюю границу нормы) и концентрации билирубина (общий билирубин в 3 раза превышает верхнюю границу нормы) при совместном применении комбинации препарата Ервой^® (3 мг/кг) и вемурафениба (960 мг или 720 мг 2 раза в день). Ввиду этого, совместное применение указанных препаратов не рекомендуется.

Пациенты, находящиеся на диете с контролируемым потреблением солей натрия

1 мл препарата Ервой^® содержит 0,1 ммоль (2,30 мг) натрия, что следует учитывать при назначении пациентам на диете с контролируемым потреблением солей натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в период лечения препаратом Ервой^®, до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.