Виктоза раствор для подкожного введения 6 мг/мл 3 мл картридж в шприц-ручке 2 шт. в Москве

Препарат Виктоза^® применяют подкожно 1 раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи, его можно вводить в живот, бедро или плечо. Место и время инъекции могут меняться без коррекции дозы. Однако, предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время. Дальнейшая информация по способу применения препарата Виктоза^® содержится в разделе Руководство по использованию.

Препарат Виктоза^® нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Дозы

Для улучшения переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) препарат Виктоза^® следует вводить в начальной дозе 0,6 мг 1 раз в сутки. После применения препарата в течение как минимум 1 недели дозу следует увеличить до 1,2 мг. С целью достижения лучшего гликемического контроля у пациента, после введения лираглутида в дозе 1,2 мг в течение минимум 1 недели, дозу препарата Виктоза^® можно увеличивать до 1,8 мг 1 раз в сутки. Применение препарата в суточной дозе выше 1,8 мг не рекомендуется. Препарат Виктоза^® можно применять в комбинированной терапии с другими препаратами, снижающими концентрацию глюкозы, без изменения дозы метформина, тиазолидиндиона и ингибитора НГЛТ‑2.

При добавлении препарата Виктоза^® к терапии производными сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть возможное снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина с целью минимизации риска возникновения гипогликемий (см. Особые указания).

Для коррекции дозы препарата Виктоза^® не требуется проведения самоконтроля концентрации глюкозы крови. Однако, в начале терапии препаратом Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, такой самоконтроль концентрации глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста (см. Фармакокинетика).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Виктоза^® у таких пациентов противопоказано (см. подраздел Фармакокинетика).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (см. Фармакокинетика). Препарат Виктоза^® не рекомендуется к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Дети и подростки

Коррекции дозы для подростков и детей в возрасте 10 лет и старше не требуется. Данные по применению препарата Виктоза^® у детей младше 10 лет отсутствуют.

Нарушения режима дозирования препарата

В случае пропуска дозы препарат Виктоза^® следует ввести как можно быстрее в пределах 12 часов с момента запланированного введения дозы.

Если продолжительность пропуска составляет более 12 часов, препарат Виктоза^® следует ввести на следующий день в запланированное время.

Не следует вводить на следующий день дополнительную или увеличенную дозу препарата Виктоза^® для компенсации пропущенной дозы.

В случае перерыва в терапии, если с момента введения последней дозы препарата прошло более 3 суток, начинать лечение вновь следует с дозы 0,6 мг 1 раз в сутки для смягчения любых возможных нежелательных реакций со стороны ЖКТ. После повторного начала лечения дозу препарата Виктоза^® следует титровать по рекомендации лечащего врача.

В 1 мл препарата содержится:

Действующее вещество

Лираглутид 6 мг (в одной предварительно заполненной шприц-ручке объемом 3 мл содержится 18 мг лираглутида).

Вспомогательные вещества

Натрия гидрофосфата дигидрат, пропиленгликоль, фенол, натрия гидроксид/кислота хлористоводородная (для коррекции pH), вода для инъекций.

Лираглутид представляет собой аналог человеческого ГПП-1, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП‑1, который связывается и активирует рецепторы ГПП‑1 у человека. Рецептор ГПП‑1 служит мишенью для нативного ГПП‑1 — эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП‑1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам подкожно 1 раз в сутки.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе‑4 (ДПП‑4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Лираглутид взаимодействует с рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Тем самым под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. В то же время, под действием лираглутида происходит глюкозозависимое подавление излишне высокой секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, при низкой концентрации глюкозы крови лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую массу тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.

ГПП‑1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецепторы ГПП‑1 расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.

В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации рецепторов ГПП‑1 усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

Рецепторы ГПП‑1 представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. Исследования с участием людей и на животных показали, что активация лираглутидом рецепторов ГПП‑1 может оказывать сердечно-сосудистые и микроциркуляторные эффекты, в том числе уменьшать воспаление. Исследования на животных показали, что лираглутид замедляет развитие атеросклероза.

Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета (СД). Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает гибель бета-клеток (апоптоз), индуцируемую цитокинами и свободными жирными кислотами. In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток поджелудочной железы у экспериментальных животных моделей с СД. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Препарат Виктоза^® обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2).

Глюкозозависимая секреция инсулина

При возрастании концентрации глюкозы в плазме препарат Виктоза^® увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы препарата Виктоза^® пациентам с СД2 возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых добровольцев.

В ходе фармакодинамических исследований препарат Виктоза^® улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с СД2, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток.

Клинические исследования продолжительностью до 52 недель показали, что терапия препаратом Виктоза^® привела к улучшению функции бета-клеток поджелудочной железы.

Секреция глюкагона

Препарат Виктоза^®, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Препарат Виктоза^® не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы крови. Кроме того, на фоне применения препарата Виктоза^® наблюдалась более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка

Препарат Виктоза^® вызывал небольшую задержку опорожнения желудка, что приводило к снижению скорости поступления постпрандиальной глюкозы (ППГ) в кровь.

Влияние на массу тела и расход энергии

Применение препарата Виктоза^® у пациентов с повышенной массой тела в долгосрочных клинических исследованиях лираглутида приводило к значительному снижению массы тела. Сканирование тела показало, что снижение массы тела произошло, в первую очередь, из-за уменьшения жировой ткани у пациентов. Снижение массы тела объясняется тем, что во время терапии препаратом Виктоза^® у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие препарата Виктоза^® на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение препарата Виктоза^® в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1,8 мг не продуцировало удлинения скорректированного интервала QT.

Клиническая эффективность и безопасность

Оценка влияния препарата Виктоза^® на гликемический контроль осуществлялась в 5 двойных слепых, контролируемых клинических исследованиях. В эти исследования были рандомизированы 3992 взрослых пациента с СД2 (из 3978 пациентов, получавших терапию СД2, 2501 — получали препарат Виктоза^®). Терапия препаратом Виктоза^® вызвала клинически значимое улучшение показателей гликированного гемоглобина (HbA_1c), концентраций глюкозы плазмы натощак (ГПН) и ППГ.

Гликемический контроль

Показатель HbA_1c по неделям терапии для препарата Виктоза^® и глимепирида (оба в виде монотерапии в течение 52 недель) представлен на Рисунке 1.

Рисунок 1 Показатель HbA_1c составил менее 7% и сохранялся на протяжении 12 месяцев при назначении препарата Виктоза^® пациентам, ранее получавшим терапию в виде диеты и физических нагрузок (исследование 1573).

У пациентов с HbA_1c выше 9,5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2,1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза^®, в то время как у пациентов, участвующих в клинических исследованиях комбинированного применения препарата Виктоза^®, средний показатель HbA_1c снизился на 1,1–2,5%.

У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза^® и метформином, добавление базального инсулина обеспечило снижение показателя HbA_1c от исходного значения на 1,1%.

Препарат Виктоза^® в течение 26-недельной комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) привел к устойчивому снижению показателя HbA_1c в диапазоне от 1,1% до 1,5%. В тех же исследованиях после 26 недель терапии изменения показателя HbA_1c составили от -0,4% до -1,1% в группах активного препарата сравнения и от -0,5% до 0,2% в группах плацебо.

Доля пациентов, достигших снижения показателя HbA_1c

На фоне монотерапии препаратом Виктоза^® доля пациентов, достигших показателя HbA_1c <7%, составила 51%. При применении препарата Виктоза^® в сочетании с одним или несколькими ПГГП доля пациентов, достигших показателя HbA_1c ≤6,5%, составила от 42% до 54%.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза^® 1,8 мг и метформином, доля пациентов, достигших целевого показателя HbA_1c (<7% и ≤6,5%) после добавления базального инсулина, составила 43% и 17%, соответственно.

Во всех 26-недельных исследованиях комбинированного применения препарата Виктоза^® удалось достичь показателя HbA_1c <7% у бóльшего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в качестве дополнения к инсулину и/или ПГГП у пациентов с СД2 и нарушением функции почек средней степени тяжести через 26 недель препарат Виктоза^® 1,8 мг снижал показатель HbA_1c на 1,05% против 0,38% у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, достигших показателя HbA_1c меньше 7% при применении препарата Виктоза^® составила 52,8% против 19,5% при применении плацебо. У пациентов, получавших препарат Виктоза^®, было отмечено снижение массы тела на 2,41 кг против 1,09 кг у пациентов, получавших плацебо.

Риск развития эпизодов гипогликемии между двумя группами терапии был сопоставим. Профиль безопасности препарата Виктоза^® был, в целом, аналогичен таковому, отмеченному в других исследованиях препарата Виктоза^®.

Концентрация глюкозы плазмы натощак

Концентрация ГПН снизилась на 13–43,5 мг/дл (0,72–2,42 ммоль/л) на фоне применения препарата Виктоза^® как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя ПГГП. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель терапии.

Постпрандиальный уровень гликемии

При применении препарата Виктоза^® наблюдалось снижение концентрации ППГ после каждого из трех ежедневных приемов пищи на 31–49 мг/дл (1,68–2,71 ммоль/л).

Масса тела

52-недельная монотерапия препаратом Виктоза^® ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.

На протяжении всего периода клинических исследований устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением препарата Виктоза^® в комбинации с ПГГП.

Снижение массы тела у пациентов, получавших препарат Виктоза^® в комбинации с метформином, также продолжалось после добавления базального инсулина.

Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ).

Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза^®, независимо от того, испытывали они или нет нежелательную реакцию в виде тошноты.

Монотерапия препаратом Виктоза^® в течение 52 недель привела к уменьшению среднего объема талии на 3,0–3,6 см.

Препарат Виктоза^® в комбинации с метформином снизил объем висцерального жира на 13‑17%.

Неалкогольный стеатогепатоз

Препарат Виктоза^® уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с СД2.

Иммуногенность

При применении препарата Виктоза^® в среднем у 8.6% пациентов отмечалось образование антител к лираглутиду. Образование антител не приводило к снижению эффективности препарата Виктоза^®.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

В ретроспективном анализе серьезных сердечно-сосудистых событий (СССС) (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода) по данным всех долгосрочных исследований и исследований средней продолжительности II и III фазы было продемонстрировано отсутствие увеличения риска развития СССС.

Было проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое исследование «Эффект и воздействие лираглутида при сахарном диабете: оценка сердечно-сосудистых рисков» (LEADER^®).

Препарат Виктоза^® значительно снижал риск развития СССС по сравнению с плацебо (Рисунок 2). Относительный риск (ОР) развития СССС был стабильно ниже 1 для всех трех сердечно-сосудистых событий.

Препарат Виктоза^® также существенно снижал риск развития расширенных СССС (первичное СССС, нестабильная стенокардия, приводящая к госпитализации, реваскуляризация миокарда или госпитализация по причине сердечной недостаточности) по сравнению с плацебо, а также снижал риск развития прочих вторичных конечных точек (Рисунок 3).

Рисунок 2 График Каплан-Мейера — время до возникновения первого СССС — Популяция полного анализа (ППА).

При применении препарата Виктоза^® по сравнению с плацебо наблюдалось устойчивое снижение HbA_1c через 36 месяцев по сравнению с исходным показателем. У инсулин-наивных в начале исследования пациентов необходимость интенсификации терапии инсулином сократилась на 48% при применении препарата Виктоза^® по сравнению с плацебо (ОР 0,52). При применении препарата Виктоза^® по сравнении с плацебо наблюдалось устойчивое снижение массы тела через 36 месяцев по сравнению с исходным значением. Характер нежелательных явлений был, в целом, сопоставим с характером явлений, наблюдавшихся в ходе завершенных клинических исследований препарата Виктоза^®, применявшегося для терапии СД2 (см. Побочное действие).

Рисунок 3 Форест-диаграмма, отражающая анализ отдельных типов явлений со стороны сердечно-сосудистой системы — ППА.

Артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС)

Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза^® снижает показатели систолического АД в среднем на 2,3–6,7 мм рт. ст. в первые две недели терапии. Препарат Виктоза^® снижал количество случаев развития метаболического синдрома, согласно определению — III Экспертной группы по лечению взрослых (the Adult Treatment Panel III, ATPIII). Снижение систолического АД происходило до снижения массы тела.

В исследовании LEADER^® отмечалось снижение систолического АД при применении препарата Виктоза^® по сравнению с плацебо, при этом диастолическое АД через 36 месяцев снижалось в меньшей степени при приеме лираглутида по сравнению с плацебо. В ходе долгосрочных клинических исследований, в том числе исследования LEADER^®, при применении препарата Виктоза^® среднее увеличение ЧСС от исходного значения составило от 2 до 3 ударов в минуту. В ходе исследования LEADER^® не было выявлено отдаленного клинического влияния повышенной ЧСС на риск сердечно-сосудистых событий.

Оценка влияния на микроциркуляторное русло

В ходе исследования LEADER^® оценка микроциркуляторных событий включала оценку нефропатии и ретинопатии. При анализе времени, прошедшего до появления первого микроциркуляторного события, при введении лираглутида по сравнению с плацебо ОР составил 0,84. OP при введении лираглутида по сравнению с плацебо составил 0,78 при анализе времени до первого появления нефропатии и 1,15 — до первого появления ретинопатии.

Соотношение между схемами терапии по изменению содержания альбумина/креатинина в моче по сравнению с исходной величиной через 36 месяцев составило 0,81.

Дети и подростки

В двойном слепом исследовании по сравнению эффективности и безопасности препарата Виктоза^® в дозе 1,8 мг и плацебо в качестве дополнения к метформину ± инсулин у подростков и детей в возрасте 10 лет и старше с СД2 препарат Виктоза^® был эффективнее плацебо в снижении показателя HbA_1c через 26 недель (-1,06% [-1,65, 0,46]). Разница между видами терапии для показателя HbA_1c составляла 1,3% после дополнительных 26 недель открытой продолженной фазы, подтверждая стойкий гликемический контроль при терапии препаратом Виктоза^®.

Профиль эффективности и безопасности препарата Виктоза^® был сравним с наблюдавшимся во взрослой популяции, применявшей препарат Виктоза^®.

На основании адекватного гликемического контроля или переносимости 30% пациентов исследования продолжали получать дозу 0,6 мг и 70% пациентов исследования продолжали терапию в дозе 1,2 мг или 1,8 мг.

Абсорбция

Всасывание лираглутида после подкожного введения происходит медленно, время достижения максимальной концентрации в плазме — 8-12 часов после введения дозы препарата. Максимальная концентрация (C_max) лираглутида в плазме после подкожной инъекции в однократной дозе 0,6 мг составляет 9,4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1,8 мг средний показатель его равновесной концентрации в плазме (AUC_τ/24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрииндивидуальный коэффициент вариации площади под кривой «концентрация-время» AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после подкожного введения составляет приблизительно 55%.

Распределение

Кажущийся объем распределения лираглутида в тканях после подкожного введения составляет 11–17 л. Средний объем распределения лираглутида после внутривенного введения составляет 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).

Метаболизм

На протяжении 24 часов после введения здоровым добровольцам однократной дозы, меченного радиоактивным изотопом [³H]‑лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤9% и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выведения.

Выведение

После введения дозы [³H]‑лираглутида, неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6% и 5%, соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 6–8 дней после введения дозы препарата, и представляют собой три метаболита.

Средний клиренс из организма после подкожного введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1,2 л/ч с элиминационным периодом полувыведения примерно 13 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Пол

Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола. Популяционный фармакокинетический анализ (ФК) данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Этническая принадлежность

Не требуется коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности. Популяционный ФК анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Ожирение

Популяционный ФК анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. В исследование были включены пациенты с печеночной недостаточностью от легкой (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания 5–6 баллов) до тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания >9 баллов). Наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13–23% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции лираглутида (на 44%) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени в сравнении со здоровыми добровольцами.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены пациенты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (оценка клиренса креатинина (КК) 50–80 мл/мин) до тяжелой (оценка КК <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Дети и подростки

Фармакокинетические свойства оценивались в клинических исследованиях с участием детей и подростков с СД2 в возрасте 10 лет и старше. Экспозиция лираглутида у подростков и детей была сравнимой с наблюдаемой во взрослой популяции.

Препарат Виктоза^® показан к применению у пациентов с сахарным диабетом 2 типа для достижения адекватного гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям в качестве:

–      монотерапии — у взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше;

–      комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (метформином, производным сульфонилмочевины, ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа [иНГЛТ‑2] или препаратом из группы тиазолидиндионов) — у взрослых пациентов (≥18 лет), не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии;

–      комбинированной терапии с метформином — у подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении терапии метформином;

–      комбинированной терапии с инсулином- у взрослых пациентов, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении терапии препаратом Виктоза^® и метформином.

Препарат Виктоза^® показан для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий* у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в качестве дополнения к стандартному лечению сердечно-сосудистых заболеваний (на основании анализа времени наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события — см. раздел Фармакологические свойства, подраздел Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему).

* серьезные сердечно-сосудистые события включают: смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

–      Гиперчувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных веществ в составе препарата.

–      Медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном.

–      Множественная эндокринная неоплазия 2 типа.

–      Сахарный диабет 1 типа (СД1); диабетический кетоацидоз (см. Особые указания).

В связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности лираглутида, применение препарата Виктоза^® противопоказано при следующих состояниях/заболеваниях:

–      беременность и период грудного вскармливания (см. Применение во время беременности и в период грудного вскармливания);

–      терминальная стадия почечной недостаточности (КК <15 мл/мин);

–      хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация));

–      воспалительные заболевания кишечника (см. Особые указания);

–      диабетический гастропарез (см. Особые указания);

–      детский возраст до 10 лет (см. Способ применения и дозы).

Не рекомендуется к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

С осторожностью

В связи с ограниченными клиническими данными препарат Виктоза^® следует применять с соблюдением мер предосторожности у пациентов с заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе (см. Особые указания).

Беременность

Применением препарата Виктоза^® во время беременности противопоказано.

Клинических данных об эффективности и безопасности применения лираглутида у беременных нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность лираглутида. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В случае планирования беременности или диагностировании беременности на фоне терапии лираглутидом, применение препарата Виктоза^® следует прекратить и перевести пациентку на инсулинотерапию.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко у человека. Доклинические исследования показали, что лираглутид проникает в молоко лактирующих животных в небольших количествах. В связи с отсутствием клинических данных об эффективности и безопасности лираглутида применение препарата Виктоза^® в период грудного вскармливания противопоказано.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР), зарегистрированными в клинических исследованиях лираглутида, были нарушения со стороны ЖКТ (очень часто- тошнота, диарея; часто- рвота, запор, боль в животе, диспепсия); часто наблюдались головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. НР со стороны ЖКТ могут возникать чаще в начале терапии препаратом Виктоза^®, после нескольких дней или недель применения степень их выраженности обычно уменьшается. При применении препарата Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины часто и очень часто регистрировалась гипогликемия. На фоне такой комбинации также чаще отмечались эпизоды гипогликемии тяжелой степени.

Ниже представлены возможные на фоне терапии лираглутидом НР, распределенные по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

N = 2501 пациенты, получавшие терапию препаратом Виктоза^®.

* НР встречается очень часто при применении в комбинации с инсулином.

** Данные получены только в ходе клинических исследований IIIb и IV фазы, во время которых измерялись указанные параметры.

^# см. Особые указания.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Большинство эпизодов подтвержденной гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были легкими.

Во время клинических исследований при применении препарата Виктоза^® в виде монотерапии не отмечено случаев возникновения тяжелой гипогликемии. Тяжелые гипогликемии возникают нечасто и, главным образом, наблюдаются при применении препарата Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины (0,02 случая/пациента в год). При применении препарата Виктоза^® в сочетании с другими ПГГП (не производными сульфонилмочевины) наблюдались отдельные случаи гипогликемии (0,001 случая/пациента в год). В ходе исследования LEADER^® были зарегистрированы эпизоды тяжелой гипогликемии, но частота их была меньшей при применении лираглутида по сравнению с плацебо (1,0 против 1,5 явлений на 100 пациенто-лет; соотношение 0,69 [0,51–0,93]) (см. Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему).

При терапии препаратом Виктоза^® в дозе 1,8 мг в комбинации с инсулином и метформином не было отмечено случаев тяжелых гипогликемий. Частота случаев легкой гипогликемии составила 0,228 случая/пациента в год. В группах пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза^® 1.8 мг и метформином, частота случаев легкой гипогликемии составила 0,034 и 0,115 случая/пациента в год, соответственно.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

В большинстве случаев тошнота имела легкий или умеренный характер, была преходящей и редко приводила к отмене терапии.

20,7% пациентов, получавших препарат Виктоза^® в комбинации с метформином, и 9,1% пациентов, получавших препарат Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины, перенесли как минимум один эпизод тошноты. 12,6% пациентов, получавших препарат Виктоза^® в комбинации с метформином, и 7,9% пациентов, получавших препарат Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины, перенесли как минимум один эпизод диареи.

В ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований (26 недель или более) частота прекращения участия пациентов в исследовании из-за развития НР составила 7,8% в группе пациентов, получавших препарат Виктоза^®, и 3,4% в группе пациентов, получавших препараты сравнения. Наиболее частыми НР, которые приводили к отмене препарата Виктоза^®, были тошнота (2,8% пациентов) и рвота (1,5%).

У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития НР со стороны ЖКТ при применении препарата Виктоза^® может быть выше.

При применении препарата Виктоза^® у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности (КК 60–90 мл/мин и 30–59 мл/мин, соответственно) частота НР со стороны ЖКТ может быть выше.

Холелитиаз и холецистит

В ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований IIIa фазы сообщалось о нескольких случаях развития холелитиаза (0,4%) и холецистита (0,1%) у пациентов, получавших препарат Виктоза^®. В ходе исследования LEADER^® частота развития холелитиаза и холецистита составила 1,5% и 1,1% при применении лираглутида и 0,7% при применении плацебо (см. Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему).

Реакции в месте введения

В ходе долгосрочных (26 недель или более) контролируемых исследований приблизительно у 2% пациентов, получавших препарат Виктоза^®, отмечались реакции в месте введения препарата. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Панкреатит

Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита (<0,2%) в ходе долгосрочных клинических исследований III фазы у пациентов, получавших препарат Виктоза^®. Имеются сообщения о случаях развития панкреатита в пострегистрационном периоде. В ходе исследования LEADER^® частота развития подтвержденного острого панкреатита составила 0,4% при применении лираглутида и 0,5% при применении плацебо (см. Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему).

Аллергические реакции

В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, таких как крапивница, сыпь и зуд.

В пострегистрационном периоде при применении препарата Виктоза^® описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождаемых такими симптомами как артериальная гипотония, учащенное сердцебиение, одышка, периферические отеки.

Дети и подростки

В целом, частота развития, тип и степень тяжести нежелательных реакций у подростков и детей в возрасте 10 лет и старше были сравнимы с наблюдавшимися во взрослой популяции. Частота развития подтвержденных эпизодов гипогликемии была выше с лираглутидом (0,58 явления/пациенто-год) по сравнению с плацебо (0,29 явления/пациенто-год). В группе терапии лираглутидом не было отмечено эпизодов тяжелой гипогликемии.

По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки с увеличением дозы до превышающей рекомендованную дозу в 40 раз (72 мг). Сообщалось о случаях тяжелой тошноты, рвоты, диареи и тяжелой гипогликемии.

В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии. Пациента следует наблюдать на предмет клинических признаков обезвоживания и контролировать концентрацию глюкозы крови.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro

Препарат Виктоза^® показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома P₄₅₀ (CYP), а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении препарата Виктоза^® может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов, поэтому коррекции дозы не требуется. У нескольких пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза^®, отмечалось как минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые применяются одновременно с препаратом Виктоза^®.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследования по взаимодействию не проводились. Не может быть исключено клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. В начале лечения препаратом Виктоза^® у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг Международного нормализованного отношения (МНО).

Парацетамол

Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне применения препарата Виктоза^® не вызывает изменение системной экспозиции. C_max парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови t_max увеличилось на 15 минут. При одновременном приеме препарата Виктоза^® и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.

Аторвастатин

Однократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне применения препарата Виктоза^® не вызывает изменения системной экспозиции. Таким образом, на фоне применения препарата Виктоза^® коррекция дозы аторвастатина не требуется. C_max аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение t_max в плазме на фоне применения препарата Виктоза^® увеличилось с 1 до 3 часов.

Гризеофульвин

Однократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне применения препарата Виктоза^® не вызывает изменения системной экспозиции. C_max гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение t_max в плазме не изменилось. Коррекция дозы гризеофульвина и других лекарственных средств, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.

Дигоксин

При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и препарата Виктоза^® отмечалось уменьшение площади под кривой AUC дигоксина на 16%; C_max дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение t_max дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1,5 часов. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл

Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне применения препарата Виктоза^® привело к уменьшению площади под кривой AUC лизиноприла на 15%; C_max лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение t_max лизиноприла в плазме на фоне приема препарата Виктоза^® увеличилось с 6 до 8 часов. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные контрацептивы

C_max этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии препаратом Виктоза^® снизилась на 12% и 13%, соответственно. Применение обоих препаратов вместе с препаратом Виктоза^® сопровождалось увеличением t_max этих лекарственных средств на 1,5 часа. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих лекарственных средств на фоне терапии препаратом Виктоза^® не изменяется.

Инсулин

Не было выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия препарата Виктоза^® с инсулином при однократном введении инсулина детемир в дозе 0,5 ЕД/кг с препаратом Виктоза^® в дозе 1,8 мг у пациентов с СД2.

Дети и подростки

Исследования взаимодействий были проведены только с участием взрослых.

Фармацевтическая несовместимость

Препарат Виктоза^® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с инфузионными растворами, в связи с возможной деградацией лираглутида.

Применение препарата Виктоза^® противопоказано у пациентов с СД1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Препарат Виктоза^® не заменяет инсулин.

Отсутствует опыт применения препарата Виктоза^® у пациентов с ХСН IV функционального класса в соответствии с классификацией ХСН NYHA. Применение препарата Виктоза^® у таких пациентов противопоказано.

Опыт применения препарата Виктоза^® у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом ограничен. Применение препарата Виктоза^® в данных группах пациентов противопоказано, т.к. ассоциируется с развитием преходящих НР со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея.

Острый панкреатит

Применение агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия лираглутидом должна быть немедленно прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию лираглутидом возобновлять не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Имеются ограниченные данные по применению препарата Виктоза^® у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении препарата Виктоза^®. В связи с этим препарат Виктоза^® у таких пациентов следует применять с осторожностью (см. С осторожностью).

Заболевания щитовидной железы

В ходе клинических исследований препарата Виктоза^® у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о НР со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы, в связи с этим препарат Виктоза^® у таких пациентов следует применять с осторожностью (см. С осторожностью).

В пострегистрационном периоде наблюдения у пациентов, получавших терапию лираглутидом, были зарегистрированы случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека.

Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и о симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).

При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными при медосмотре или при УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Гипогликемия

Пациенты, получающие препарат Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, имеют повышенный риск развития гипогликемии (см. Побочное действие). Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины или инсулина.

Дегидратация

В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза^®. Пациенты, получающие препарат Виктоза^®, должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с НР со стороны ЖКТ и о необходимости соблюдения ими мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.

Фертильность

За исключением небольшого уменьшения числа живых эмбрионов, в исследованиях на животных не было получено свидетельств неблагоприятного влияния на фертильность.

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований влияния препарата Виктоза^® на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Маловероятно, что препарат Виктоза^® может влиять на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Бесцветный или почти бесцветный прозрачный раствор.