Пеметрексед-ТЛ лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг в Новой Ляле

Терапия пеметрекседом может проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Пеметрексед в комбинации с цисплатином
Рекомендованная доза препарата Пеметрексед-ТЛ составляет 500 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение не менее 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.
Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла.
Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после введения цисплатина (также следует обратиться к инструкции по медицинскому применению цисплатина с целью получения специфических рекомендаций относительно дозирования).
Пеметрексед в качестве монотерапии
Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого после химиотерапии рекомендованная доза препарата Пеметрексед-ТЛ составляет 500 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.
Рекомендации перед началом применения пеметрекседа
Для снижения частоты возникновения и степени тяжести кожных реакций необходимо применять глюкокортикостероиды за день до введения, в день введения и па следующий день после введения пеметрекседа. Глюкокортикостероид должен быть эквивалентен 4 мг дексаметазона, принимаемого перорально 2 раза в день (см. раздел "Особые указания").
Для снижения токсичности препарата пациенты, получающие терапию пемегрекседом, должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины с содержанием фолиевой кислоты (от 350 до 1000 мкг). Необходимо принять минимум 5 доз фолиевой кислоты в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием должен продолжаться на протяжении всего курса терапии пеметрекседом, а также в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. В 7-дневный период перед первым введением пеметрекседа пациенту необходимо ввести одну внутримышечную инъекцию витамина В₁₂ (1000 мкг), далее - по одной инъекции каждые 3 цикла. Последующие инъекции витамина В₁₂ могут быть выполнены в тот же день, что и введение пеметрекседа.
Наблюдение
Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить мониторинг всех пациентов, который включает в себя общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и определение числа тромбоцитов.
Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа необходимо выполнить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии у пациентов должны наблюдаться следующие показатели: абсолютное число нейтрофилов (АМН) ≥1500 клеток/мм³; число тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм³. КК должен составлять ≥45 мл/мин. Концентрация общего билирубина должна быть менее или равна 1,5-кратному значению верхней границы нормы (ВГН). Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) должен быть менее или равен 3-кратному значению ВГН. Уровень ЩФ, ACT и АЛТ, менее или равный 5-кратному значению ВГН, допустим при наличии метастазов в печени.
Рекомендации по коррекции дозы
Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отложено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления терапию следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.
Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при моно терапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

^а Эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥2-й степени в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака (NCI СТС)
При развитии негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥3-й степени лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню, менее или равному уровню у пациента до начала лечения. Далее терапию необходимо возобновить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.
Таблица 2. Режим дозирования неметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

^a Согласно критериям NCI СТС.
^b За исключением нейротоксичности.
В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени терапию необходимо прекратить.
Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

^а Согласно критериям NCI СТС.
Терапию пеметрекседом следует отменить, если у пациента наблюдается гематологическая или негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после 2 снижений дозы. Терапию следует немедленно прекратить при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска развития нежелательных явлений у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.
Дети
Препарат Пеметрексед-ТЛ не предназначен для применения у детей.
Пациенты с нарушением функции почек
Пеметрексед в основном выводится в неизмененном виде почками. При показателях КК ≥45 мл/мин коррекции дозы не требуется. Пациентам, у которых КК <45 мл/мин, применение пеметрекседа не рекомендуется в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов (см. разделы "Особые указания" и "Противопоказания").
Пациенты с нарушением функции печени
Не было установлено взаимосвязи между показателями ACT, АЛТ или общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением концентрации билирубина более чем в 1,5 раза от ВГН и/или повышением активности аминотрансфераз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
1. В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида.
2. Для препарата дозировкой 100 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (100 мг действующего вещества) растворяют в 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно).
Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг действующего вещества) растворяют в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов).
Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого. Требуется дальнейшее разведение.
3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.
4. Растворы пеметрекседа, приготовленные согласно инструкциям выше, совместимы с системами для инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
5. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.
6. Раствор для инфузий необходимо использовать немедленно или в течение не более 24 часов при условии хранения при температуре 2-8 °С, так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
Меры предосторожности при приготовлении и введении
Как и при обращении с другими потенциально токсичными противоопухолевыми препаратами, следует проявлять осторожность при обращении и приготовлении раствора для инфузии пеметрекседа. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует тщательно промыть ее водой. Пеметрексед не оказывает кожно-нарывного действия. При повреждении сосуда не существует специального антидота. Зафиксировано незначительное число случаев повреждения сосуда при введении пеметрекседа, которые не оценивались исследователем как серьезные. При повреждении сосуда необходимо следовать локальным стандартам лечения.

Противоопухолевое средство - антиметаболит.

Фармакодинамика
Пеметрексед является многоцелевым противоопухолевым антифолатом, который оказывает свое действие путем нарушения ключевых фолат-зависимых метаболических процессов, крайне важных для репликации клеток.
Исследования in vitro показали, что пеметрексед ведет себя как многоцелевой антифолат, ингибируя гимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов.
Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и мембранных белковых фолатсвязывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT.
Полиглутаминирование - это зависимый от времени и концентрации процесс, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У метаболитов, полученных в процессе полиглутаминирования, увеличен внутриклеточный период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.
При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
Фармакокинетика
Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Исследования in vitro показали, что около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Нарушение функции почек разной степени тяжести не оказывало заметного влияния на связывание пеметрекседа с белками плазмы. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.
Пеметрексед в основном выводится почками, при этом от 70 до 90% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде в течение первых 24 часов после введения.
Исследования in vitro показывают, что пеметрексед активно секретируется ОАТ3 (переносчиком органических анионов 3). У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) общий системный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа. Межпациентная вариабельность клиренса умеренная, составляет 19,3%. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) и максимальная плазменная концентрация пеметрекседа увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа остается неизменной в течение нескольких циклов терапии.
Одновременное введение цисплатина не оказывает влияния на фармакокинетические свойства пеметрекседа.
Применение фолиевой кислоты перорально и витамина В₁₂ внутримышечно не влияло на фармакокинетику пеметрекседа.

Немелкоклеточный рак легкого
Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для первой линии терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.
Пеметрексед в качестве монотерапии показан для поддерживающей терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы, у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины.
Пеметрексед в качестве монотерапии показан для второй линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.
Злокачественная мезотелиома плевры
Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии.

• Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1500/мкл, тромбоцитов <100 000/мкл).
• Выраженная почечная недостаточность (КК <45 мл/мин).
• Беременность, период лактации.
• Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности).
• Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.

С осторожностью

• При нарушении функции печени.
• При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Беременность и лактация
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины в детородном возрасте должны пользоваться эффективными методами контрацепции в ходе терапии пеметрекседом. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения.
Половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии и до 6 месяцев после нее. Рекомендуется пользоваться эффективными методами контрацепции или воздерживаться от половой жизни.
Беременность
Данные по применению пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют, но предполагается, что он, как и другие антиметаболиты, может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную функцию. Пеметрексед не следует применять во время беременности (см. раздел "Противопоказания").
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли пемегрексед в грудное молоко, так что нельзя исключить нежелательные реакции у грудного ребенка. Кормление грудью во время терапии пеметрекседом следует прекратить (см. раздел "Противопоказания").
Фертильность
Вследствие того, что терапия пеметрекседом может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с терапией пеметрекседом (в качестве монотерапии или в комбинированной терапии), являются: подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении; желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запора, фарингита, воспаления слизистой оболочки и стоматита.
Другие нежелательные явления включают нефротоксичность, повышенный уровень аминотрансфераз, алопецию, усталость, обезвоживание, сыпь, инфекцию/сепсис и нейропатию. Редко наблюдаются такие явления, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Нежелательные явления приведены в соответствии с классами систем органов, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В каждом классе системы органов нежелательные явления распределены и представлены по частоте развития (начиная с самых частых) и степени тяжести (в порядке убывания степени тяжести): очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редкие (<1/10 000).
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом у ≥5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее проходивших химиотерапию, с добавлением фолиевой кислоты и витамина Вы:

• Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия; часто - тромбоцитопения.
• Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия; часто - запор.
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень ACT.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь/шелушение; часто - зуд, алопеция.
• Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с NCI СТС, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергическую реакцию/гиперчувствительность, повышенный уровень креатинина, моторную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с NCI СТС, зарегистрированные у <1% пациентов, включают наджелудочковую аритмию.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у ≥5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого в качестве терапии первой линии с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂:

• Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.
• Нарушения со стороны нервной системы: часто - сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.
• Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, запор, стоматит/фарингит, диарея; часто - диспепсия/изжога.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь/шелушение.
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - повышение уровня креатинина.
• Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость.

Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, пирексию, обезвоживание, конъюнктивит и снижение КК. Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у <1% пациентов, включают повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), боль в груди, аритмию и моторную нейропатию.
Клинически значимые случаи токсичности были схожими у пациентов мужского и женского пола.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у ≥5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂:

• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - лейкопения, нейтропения.
• Нарушения со стороны нервной системы: часто - сенсорная нейропатия.
• Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - тошнота, анорексия; часто - рвота, воспаление слизистой оболочки/стоматит.
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень ACT.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь/шелушение.
• Общие нарушения и реакции и месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - боль, отек.
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушения со стороны почек, а именно повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечная недостаточность и прочие нарушения со стороны почек/мочеполовой системы.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с NCI СТС, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают фебрильную нейтропению, инфекцию, пониженный уровень тромбоцитов, запор, алопецию, зуд, лихорадку (при отсутствии нейтропении), заболевания поверхностных тканей глаза (включая конъюнктивит), повышенное слезоотделение, головокружение и моторную нейропатию.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с NCI СТС, зарегистрированные у <1% пациентов, включают аллергическую реакцию/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у ≥5% пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии, с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂:

• Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - обезвоживание.
• Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сенсорная нейропатия; часто - нарушение вкуса.
• Нарушения со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит.
• Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия, запор; часто - диспепсия.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, алопеция.
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - повышение уровня креатинина, снижение КК.
• Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с NCI СТС зарегистрированные у >1% и <5% пациентов, включают почечную недостаточность, инфекцию, пирексию, фебрильную нейтропению, повышенный уровень ACT, АЛТ и ГГТ, крапивницу и боль в груди.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с NCI СТС, зарегистрированные 1% пациентов, включают аритмию и моторную нейропатию.
Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Также в ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях панцитопении; эзофагита/лучевого эзофагита; колита (в том числе кишечного и ректального кровотечения, иногда с летальным исходом, перфорации кишечника, некроза кишечника и тифлита); интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом; отеков.
В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой степени.
Часто наблюдалось развитие сепсиса, иногда с летальным исходом.
Постмаркетинговые данные

• Нечасто: острая почечная недостаточность (при применении пеметрекседа в монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами), лучевой пневмонит (у пациентов, получавших радиотерапию до, во время или после применения пеметрекседа), периферическая ишемия, в некоторых случаях с развитием некроза конечности.
• Редко: у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии (см. раздел "Особые указания"); также были зарегистрированы случаи буллезного состояния, включающие синдром Стивенса- Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития иммуноопосредованной гемолитической анемии, анафилактического шока.
• С неустановленной частотой сообщалось о случаях эритематозного отека, в основном нижних конечностей, а также о случаях нефрогенного несахарного диабета и некроза почечных канальцев.