Ацеллбия концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл 10 мл флакон 2 шт. в Новочеркасске

Препарат АЦЕЛЛБИЯ^® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат АЦЕЛЛБИЯ^® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» не предназначен для подкожного введения!

Премедикация и профилактические препараты

Перед каждым применением препарата АЦЕЛЛБИЯ^® всегда необходимо проводить премедикацию, включающую антипиретик и антигистаминный препарат (например, парацетамол и дифенгидрамин).

В случае применения препарата АЦЕЛЛБИЯ^® у взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом и неходжкинской лимфомой не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

У пациентов детского возраста с неходжкинской лимфомой премедикацию парацетамолом и антигистаминным препаратом (дифенгидрамин или его аналог) следует назначать за 30–60 минут до начала каждой в/в инфузии препаратом АЦЕЛЛБИЯ^®. Кроме того, преднизолон следует назначать, как указано в таблице 4.

С целью снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли у пациентов с хроническим лимфолейкозом рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии.

С целью снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов у пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25×10⁹/л рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг непосредственно перед введением препарата АЦЕЛЛБИЯ^®.

Пациентам с ревматоидным артритом, пузырчаткой обыкновенной, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом следует проводить премедикацию метилпреднизолоном в дозе 100 мг в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата АЦЕЛЛБИЯ^® для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.

Взрослым пациентам с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендуется вводить метилпреднизолон в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней до первой инфузии препарата АЦЕЛЛБИЯ^® (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в день проведения первой инфузии препарата АЦЕЛЛБИЯ^®). Затем назначают преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут перорально (но не более 80 мг/сут с максимально быстрым снижением дозы согласно клинической необходимости) во время и после завершения 4‑х недельного индукционного курса терапии препаратом АЦЕЛЛБИЯ^®.

Во время и после завершения терапии препаратом АЦЕЛЛБИЯ^® у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом или с пузырчаткой обыкновенной рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii) согласно местным клиническим рекомендациям.

Применение у детей

У детей старше 2 лет с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом перед первой в/в инфузией препарата АЦЕЛЛБИЯ^® следует провести терапию метилпреднизолоном в/в в дозе 30 мг/кг/сут (но не более 1 г/сут) в течение 3 дней для терапии тяжелых симптомов васкулита. Перед первой инфузией препарата АЦЕЛЛБИЯ^® пациент может получить до 3 дополнительных суточных доз (30 мг/кг) метилпреднизолона в/в.

После окончания в/в введения метилпреднизолона пациенты должны получать пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут (но не более 60 мг/сут) с максимально быстрым снижением дозы последнего согласно клинической необходимости (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Во время и после завершения терапии препаратом АЦЕЛЛБИЯ^® у детей старше 2 лет с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii) в зависимости от ситуации.

Стандартный режим дозирования

Перед применением препарата АЦЕЛЛБИЯ^® следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата («концентрат для приготовления раствора для инфузий» или «раствор для подкожного введения») и дозировка соответствуют назначенным пациенту.

Неходжкинская лимфома

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Комбинированная терапия

У ранее нелеченых пациентов или пациентов с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой рекомендуемая доза препарата АЦЕЛЛБИЯ^® в комбинации с химиотерапией в рамках индукционной терапии составляет 375 мг/м² площади поверхности тела на цикл, продолжительность терапии до 8 циклов.

Препарат АЦЕЛЛБИЯ^® следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии при необходимости.

Поддерживающая терапия

–      Ранее нелеченые пациенты с фолликулярной лимфомой

Для поддерживающей терапии у пациентов с раннее нелеченой фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, рекомендуемая доза препарата АЦЕЛЛБИЯ^® составляет 375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимально допустимого периода применения 2 года (всего 12 инфузий).

–      Пациенты с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой

Для поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, рекомендуемая доза препарата АЦЕЛЛБИЯ^® составляет 375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или достижения максимально допустимого периода применения 2 года (всего 8 инфузий).

Монотерапия

–      Пациенты с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой

У взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III–IV стадии, резистентной к химиотерапии или находящейся в стадии второго либо последующего рецидива после химиотерапии, рекомендуемая доза препарата АЦЕЛЛБИЯ^® в рамках индукционной монотерапии составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

При повторном лечении препаратом АЦЕЛЛБИЯ^® в рамках монотерапии у пациентов, которые ответили на предшествующую монотерапию препаратом АЦЕЛЛБИЯ^® по поводу рецидивирующей/ химиоустойчивой фолликулярной лимфомы, рекомендуемая доза составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю, в течение 4 недель (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Препарат АЦЕЛЛБИЯ^® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза препарата АЦЕЛЛБИЯ^® составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в день 1 каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида по схеме CHOP, всего 8 циклов. Безопасность и эффективность препарата АЦЕЛЛБИЯ^®, применяемого в комбинации с другими схемами химиотерапии при диффузной В‑крупноклеточной неходжкинской лимфоме, не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии

Не рекомендуется снижать дозу препарата АЦЕЛЛБИЯ^®. Если препарат АЦЕЛЛБИЯ^® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических лекарственных средств проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Хронический лимфолейкоз

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию и при рецидивирующем/ химиоустойчивом лимфолейкозе) рекомендуемая доза препарата АЦЕЛЛБИЯ^® составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в день 0 первого цикла, затем 500 мг/м² площади поверхности тела в день 1 каждого последующего цикла, всего 6 циклов. Химиотерапию проводят после в/в введения препарата АЦЕЛЛБИЯ^®.

Ревматоидный артрит

Курс лечения препаратом АЦЕЛЛБИЯ^® состоит из двух в/в инфузий по 1000 мг.

Рекомендуемая доза препарата АЦЕЛЛБИЯ^® составляет 1000 мг в виде в/в инфузии, вторая в/в инфузия 1000 мг проводится через 2 недели.

Необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания, в ином случае повторное лечение необходимо отложить до возобновления активности заболевания.

Согласно доступным данным, клинический ответ обычно достигается в течение 16–24 недель после начального курса терапии. Следует с осторожностью рассматривать продолжение лечения у пациентов без признаков терапевтического эффекта в пределах данного периода времени.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Индукция ремиссии у взрослых пациентов

У взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуемая доза препарата АЦЕЛЛБИЯ^® в рамках терапии индукции ремиссии составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Поддерживающая терапия у взрослых пациентов

После индукции ремиссии препаратом АЦЕЛЛБИЯ^® поддерживающую терапию взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом следует начинать не ранее, чем через 16 недель после предыдущего введения препарата АЦЕЛЛБИЯ^®.

После индукции ремиссии другими иммуносупрессантами в соответствии со стандартами лечения, поддерживающую терапию препаратом АЦЕЛЛБИЯ^® следует начинать в течение 4‑х недельного периода после достижения ремиссии.

Препарат АЦЕЛЛБИЯ^® следует вводить в виде двух в/в инфузий по 500 мг с интервалом в 2 недели, с последующим введением в/в инфузии 500 мг каждые 6 месяцев. После достижения ремиссии (отсутствия клинических признаков и симптомов) пациенты должны получать препарат АЦЕЛЛБИЯ^® на протяжении как минимум 24 месяцев. У пациентов с более высоким риском рецидива лечащий врач должен рассмотреть возможность более продолжительного периода проведения поддерживающей терапии препаратом АЦЕЛЛБИЯ^® до 5 лет.

Пузырчатка обыкновенная

Рекомендуемый режим дозирования препарата АЦЕЛЛБИЯ^® для лечения пузырчатки обыкновенной составляет 1000 мг в виде в/в инфузии, затем через 2 недели проводят вторую в/в инфузию 1000 мг в комбинации с терапией глюкокортикостероидами с постепенным снижением дозы последних.

Поддерживающая терапия

Поддерживающую инфузию препаратом АЦЕЛЛБИЯ^® в дозе 500 мг в/в следует проводить на 12 и 18 месяц терапии, затем каждые 6 месяцев, основываясь на оценке клинической ситуации.

Применение в случае рецидива

В случае рецидива пациенты могут получать 1000 мг препарата АЦЕЛЛБИЯ^® в/в. Лечащему врачу следует рассмотреть необходимость возобновления терапии глюкокортикостероидами или увеличения их дозы на основании оценки клинической ситуации.

Последующие инфузии препарата АЦЕЛЛБИЯ^® следует начинать не ранее чем через 16 недель после предыдущего введения препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста

В-клеточная неходжкинская лимфома

У пациентов детского возраста ≥6 месяцев до <18 лет с ранее нелеченой распространенной CD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/ лейкозом Беркитта (зрелым В‑клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой препарат АЦЕЛЛБИЯ^® должен применяться в комбинации с системной Lymphome Malin B (LMB) химиотерапией.

Всего шесть в/в инфузий препарата АЦЕЛЛБИЯ^® будут добавлены к индукционным курсам химиотерапии COPDAM1 и COPDAM2 и двум консолидационным курсам цитарабина и метотрексата (CYM)/цитарабина и этопозида (CYVE), по два во время каждого из двух индукционных курсов и по одному во время каждого из двух консолидационных курсов (см. таблицы 4 и 5). Рекомендуемая доза препарата АЦЕЛЛБИЯ^® составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в виде в/в инфузии.

Таблица 4. Доза препарата АЦЕЛЛБИЯ^® у пациентов детского возраста с неходжкинской лимфомой.

Цикл	День терапии	Особенности применения
Предварительная фаза (СОР)	Препарат АЦЕЛЛБИЯ® не вводится	–
1 курс индукционной терапии (COPDAM1)	День минус 2 (соответствует 6 дню предварительной фазы) 1 инфузия препарата АЦЕЛЛБИЯ®	Во время 1 курса индукционной терапии преднизолон назначается в составе курса химиотерапии и должен вводиться перед введением препарата АЦЕЛЛБИЯ®
	День 1 2 инфузия препарата АЦЕЛЛБИЯ®	Препарат АЦЕЛЛБИЯ® вводится через 48 часов после первой инфузии препарата АЦЕЛЛБИЯ®
2 курс индукционной терапии (COPDAM2)	День минус 2 3 инфузия препарата АЦЕЛЛБИЯ®	Во время 2 курса индукционной терапии преднизолон не назначается при введении препарата АЦЕЛЛБИЯ®
	День 1 4 инфузия препарата АЦЕЛЛБИЯ®	Препарат АЦЕЛЛБИЯ® вводится через 48 часов после введения 3 инфузии препарата АЦЕЛЛБИЯ®
1 курс консолидационной терапии (CYM/CYVE)	День 1 5 инфузия препарата АЦЕЛЛБИЯ®	Преднизолон не назначается при введении препарата АЦЕЛЛБИЯ®
2 курс консолидационной терапии (CYM/CYVE)	День 1 6 инфузия препарата АЦЕЛЛБИЯ®	Преднизолон не назначается при введении препарата АЦЕЛЛБИЯ®
1 курс поддерживающей терапии (M1)	Дни с 25 по 28 2 курса консолидационной терапии (CYVE)	Начинается, когда после 2 курса консолидационной терапии (CYVE) в периферической крови значение АЧН >1,0×109/л, а тромбоцитов >100×109/л
2 курс поддерживающей терапии (M2)	День 28 1 курса поддерживающей терапии (M1) Препарат АЦЕЛЛБИЯ® не вводится	–
АЧН — абсолютное число нейтрофилов; СОР — циклофосфамид, винкристин, преднизолон; COPDAM — циклофосфамид, винкристин, преднизолон, доксорубицин, метотрексат; CYM — цитарабин, метотрексат; CYVE — цитарабин, этопозид.

Таблица 5. План лечения пациентов детского возраста с неходжкинской лимфомой.

Лечение препаратом АЦЕЛЛБИЯ^® и сопутствующая химиотерапия.

План лечения	Стадия заболевания*	Особенности применения
Группа B**	Стадия III с высоким уровнем активности ЛДГ (>N×2) Стадия IV без вовлечения ЦНС	После предварительной фазы следуют 4 курса терапии: 2 курса индукционной терапии (COPADM) с HDMTX 3 мг/м2 2 курса консолидационной терапии (CYM).
Группа C	Группа C1***: BAL без вовлечения ЦНС, Стадия IV и BAL с вовлечением ЦНС и без вовлечения СМЖ	После предварительной фазы следуют 6 курсов терапии: 2 курса индукционной терапии (COPADM) с HDMTX 8 мг/м2, 2 курса консолидационной терапии (CYVE) и 2 курса поддерживающей терапии (M1 и M2).
	Группа C 3****: BAL с вовлечением СМЖ, Стадия IV с вовлечением СМЖ
Последующие курсы терапии следует проводить сразу же после восстановления показателей периферической крови, и как только это позволяет состояние пациента, за исключением курсов поддерживающей терапии, которые проводятся с 28‑дневным интервалом. BAL — Лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз); HDMTX — метотрексат в высоких дозах; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; СМЖ — спинномозговая жидкость; ЦНС — центральная нервная система.

* В исследовании BO25380 пациенты были разделены на терапевтические группы B, C1 и C3 в зависимости от стадии заболевания и в соответствии со схемой LMB следующим образом:

** Терапевтическая группа B: лимфома III стадии с высоким уровнем ЛДГ (> верхней границы нормы × 2) или лимфома IV стадии без поражения ЦНС.

*** Терапевтическая группа C1: BAL без поражения ЦНС; лимфома IV стадии и BAL с вовлечением ЦНС, но без лимфомных клеток в спинномозговой жидкости.

**** Терапевтическая группа C3: BAL и лимфома IV стадии с лимфомными клетками в спинномозговой жидкости.

Коррекция дозы препарата АЦЕЛЛБИЯ^®, кроме как в соответствии с площадью поверхности тела, не требуется (см. выше и раздел «Фармакологические свойства»).

Препарат АЦЕЛЛБИЯ^® не следует применять у детей младше 6 месяцев с В‑клеточной неходжкинской лимфомой.

Данные по применению препарата АЦЕЛЛБИЯ^® у пациентов младше 3 лет с В‑клеточной неходжкинской лимфомой ограничены.

Безопасность и эффективность применения препарата АЦЕЛЛБИЯ^® у детей (≥6 месяцев до <18 лет) по онкологическим показаниям, отличным от ранее не леченной распространенной CD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/ лейкоза Беркитта (зрелого В‑клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы, не установлены.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Индукция ремиссии

Рекомендуемый режим дозирования препарата АЦЕЛЛБИЯ^® в рамках терапии индукции ремиссии у детей старше 2 лет с тяжелыми формами активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) или микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель. Безопасность и эффективность применения препарата АЦЕЛЛБИЯ^® у детей (≥2 до <18 лет) по показаниям, отличным от активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) или микроскопического полиангиита, не установлены.

Препарат АЦЕЛЛБИЯ^® не следует применять у детей младше 2 лет с тяжелыми формами активного гранулематоза с полиангиитом или микроскопического полиангиита из-за вероятности нарушения иммунного ответа после вакцинации от распространенных детских заболеваний, предупреждаемых вакцинацией (например, корь, паротит, краснуха и полиомиелит) (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста (>65 лет) коррекции дозы не требуется.

Способ применения

Препарат АЦЕЛЛБИЯ^® вводят только в/в капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Следует постоянно наблюдать за пациентами с целью выявления первых признаков синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особые указания»). Следует немедленно прекратить инфузию препарата пациентам, у которых развились симптомы тяжелых реакций, особенно тяжелой одышки, бронхоспазма или гипоксии. У пациентов с неходжкинской лимфомой следует также оценивать наличие признаков синдрома лизиса опухоли, включая соответствующие лабораторные тесты, и легочной инфильтрации по данным рентгенографии органов грудной клетки. Не следует повторно начинать инфузию препарата до полного разрешения всех симптомов, нормализации лабораторных показателей и данных рентгенографии органов грудной клетки. При соблюдении этих условий лечение может быть возобновлено, но скорость инфузии первой дозы препарата должна быть уменьшена, по крайней мере, в 2 раза. В случае повторного возникновения тяжелых нежелательных реакций необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности продолжении лечения, учитывая все особенности конкретного случая. Выраженность инфузионных реакций легкой или средней степени тяжести (см. раздел «Побочное действие») обычно уменьшается в ответ на снижение скорости инфузии. Скорость инфузии может быть увеличена по мере купирования симптомов.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч; после первых 30 минут скорость можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Все показания

Последующие инфузии препарата АЦЕЛЛБИЯ^® можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать скорость на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Пациенты детского возраста с неходжкинской лимфомой

Первая инфузия

Рекомендуемая скорость первой инфузии препарата: 0,5 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч); скорость можно повышать на 0,5 мг/кг/ч каждые 30 минут, если нет гиперчувствительности или инфузионных реакций, до максимального значения 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Скорость инфузии АЦЕЛЛБИЯ^® для последующих доз может начинаться с начальной скоростью 1 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч); и увеличиваться на 1 мг/кг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/ч.

Пациенты с ревматоидным артритом

Альтернативная схема увеличения скорости последующих инфузий

Если у пациента ранее не наблюдалось развития серьезных инфузионных реакций при введении препарата АЦЕЛЛБИЯ^® в дозе 1000 мг в рамках стандартной схемы введения препарата, возможно более быстрое проведение второй и последующих инфузий препарата АЦЕЛЛБИЯ^®, разведенного до концентрации, аналогичной предыдущим инфузиям (4 мг/мл в 250 мл раствора). В течение первых 30 мин препарат вводят со скоростью 250 мг/ч, последующие 90 мин — со скоростью 600 мг/ч.

В случае хорошей переносимости более быстрой инфузии данную схему можно использовать при последующих инфузиях.

Не следует применять альтернативную схему увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмиями, а также при наличии в анамнезе серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов, в том числе препарата АЦЕЛЛБИЯ^®.

Правила приготовления и хранения раствора

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Необходимое количество препарата набирают и разводят до расчетной концентрации (1‑4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор. Приготовленный раствор не должен храниться более 24 часов при температуре 2–8 °C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных условиях.

Прозрачная, от бесцветного до светло - желтого цвета жидкость

1 мл препарата содержит:

Действующее вещество

Ритуксимаб — 10 мг.

Вспомогательные вещества

Натрия цитрата дигидрат — 7,35 мг, полисорбат 80 — 0,70 мг, натрия хлорид — 9,00 мг, хлористоводородная кислота — до pH 6,5, вода для инъекций до 1 мл.

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Неходжкинская лимфома

Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20‑положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома у взрослых пациентов.

Фолликулярная лимфома III–IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых взрослых пациентов.

Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию у взрослых пациентов.

CD20‑положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP у взрослых пациентов.

Распространенная CD20‑положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта/ лейкоз Беркитта (зрелый В–клеточный острый лейкоз) или Беркиттоподобная лимфома в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов детского возраста (в возрасте от ≥6 месяцев до <18 лет).

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.

Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит

Среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО‑α), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых в комбинации с глюкокортикостероидами.

Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у детей старше 2 лет в комбинации с глюкокортикостероидами для индукции ремиссии.

Пузырчатка обыкновенная (Pemphigus vulgaris)

Пузырчатка обыкновенная средней или тяжелой степени тяжести.

–      Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши.

–      Острые тяжелые инфекционные заболевания.

–      Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

–      Детский возраст до 6 месяцев для пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой.

–      Детский возраст до 2 лет для пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

–      Детский возраст до 18 лет для пациентов с неходжкинской лимфомой (за исключением CD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/ лейкоза Беркитта (зрелого В‑клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы), хроническим лимфолейкозом, ревматоидным артритом и пузырчаткой обыкновенной (эффективность и безопасность не установлены).

–      Беременность и период грудного вскармливания.

–      Тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) или тяжелое, неконтролируемое заболевание сердца при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите и пузырчатке обыкновенной.

С осторожностью

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

Фертильность

Доклинических исследований фертильности не проводилось.

Контрацепция

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом АЦЕЛЛБИЯ^® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении ритуксимаба женщинам во время беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В‑клеток и лимфоцитопения. В связи с этим ритуксимаб не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.

Грудное вскармливание

Иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком; сообщалось также, что ритуксимаб в низких концентрациях выделяется с грудным молоком. Принимая во внимание, что клиническое значение полученных данных для младенцев неизвестно, препарат АЦЕЛЛБИЯ^® не следует принимать в период грудного вскармливания и в течение 12 месяцев после терапии препаратом АЦЕЛЛБИЯ^®.

Ограниченные данные о выделение ритуксимаба с грудным молоком свидетельствуют об очень низких концентрациях ритуксимаба в грудном молоке (относительная детская доза менее 0,4%). Несколько случаев последующего наблюдения за младенцами, которые находились на грудном вскармливании, описывают нормальный рост и развитие детей до 2 лет. Однако грудное вскармливание не рекомендуется в период терапии препаратом АЦЕЛЛБИЯ^® и оптимально в течение 6 месяцев после завершения терапии, поскольку данные ограничены и долгосрочные результаты воздействия на детей, находящихся на грудном вскармливании, остаются неизвестными.

Опыт применения ритуксимаба при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности ритуксимаба при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение ритуксимабом в качестве монотерапии (в рамках индукционной терапии либо в рамках поддерживающего лечения после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее часто наблюдаемыми НР у пациентов, получавших ритуксимаб, были инфузионные реакции, которые в большинстве случаев наблюдались при первой инфузии. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составляла менее 1% после применения восьмой дозы ритуксимаба.

Инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные) развились приблизительно у 30‑55% пациентов с неходжкинской лимфомой в ходе клинических исследований и у 30‑50% пациентов с хроническим лимфолейкозом во время клинических исследований.

Наиболее часто сообщались/наблюдались следующие серьезные НР:

–      инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) (см. раздел «Особые указания»);

–      инфекции (см. раздел «Особые указания»);

–      явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особые указания»).

Сообщалось о других серьезных нежелательных лекарственных реакциях, включая реактивацию вируса гепатита B и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особые указания»).

Резюме нежелательных реакций

Ниже приведены данные по частоте возникновения НР, отмеченных при применении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией.

Частоту возникновения НР определяют следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10000–<1/1000), очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, НР представлены в порядке уменьшения степени серьезности.

Для НР, отмеченных только в период пострегистрационного наблюдения, и частота возникновения которых не поддавалась оценке, указано «частота неизвестна».

НР, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших ритуксимаб в виде монотерапии/поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией.

Инфекции и инвазии:

Очень часто — бактериальные инфекции, вирусные инфекции, ⁺бронхит.

Часто — сепсис, ⁺пневмония, ⁺инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, ⁺опоясывающий герпес, ⁺инфекции дыхательных путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, ⁺острый бронхит, ⁺синусит, гепатит B¹.

Редко — серьезные вирусные инфекции², пневмоцистная пневмония.

Очень редко — ПМЛ.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто — нейтропения, лейкопения, ⁺фебрильная нейтропения, ⁺тромбоцитопения.

Часто — анемия, ⁺панцитопения, ⁺гранулоцитопения.

Нечасто — нарушения свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.

Очень редко — транзиторное повышение сывороточных уровней IgM³.

Частота неизвестна — поздняя нейтропения³.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень часто — инфузионные реакции⁴, ангионевротический отек.

Часто — гиперчувствительность.

Редко — анафилаксия.

Очень редко — синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов⁴, сывороточная болезнь.

Частота неизвестна — связанная с инфузией острая обратимая тромбоцитопения⁴.

Нарушения метаболизма и питания:

Часто — гипергликемия, снижение массы тела, периферический отек, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Психические нарушения:

Нечасто — депрессия, нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревога.

Нечасто — дисгевзия.

Очень редко — периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва⁵.

Частота неизвестна — невропатия черепно-мозговых нервов, потеря других видов чувствительности⁵.

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто — нарушение слезоотделения, конъюнктивит.

Очень редко — потеря зрения⁵.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

Часто — шум в ушах, боль в ушах.

Частота неизвестна — потеря слуха⁵.

Нарушения со стороны сердца:

Часто — ⁺инфаркт миокарда^4,6, аритмия, +мерцательная аритмия, тахикардия, ⁺нарушение со стороны сердца.

Нечасто — ⁺недостаточность левого желудочка, ⁺наджелудочковая тахикардия, ⁺желудочковая тахикардия, ⁺стенокардия, ⁺ишемия миокарда, брадикардия.

Редко — тяжелые нарушения со стороны сердца^4,6.

Очень редко — сердечная недостаточность^4,6.

Нарушение со стороны сосудов:

Часто — повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, понижение артериального давления.

Очень редко — васкулит (преимущественно кожный), лейкоцит окластический васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто — бронхоспазм⁴, респираторные заболевания, боли в грудной клетке, одышка, усиление кашля, ринит.

Нечасто — бронхиальная астма, облитерирующий бронхиолит, нарушение функции легких, гипоксия.

Редко — интерстициальная болезнь легких⁷.

Очень редко — дыхательная недостаточность⁴.

Частота неизвестна — инфильтрация легких.

Желудочно-кишечные нарушения:

Очень часто — тошнота.

Часто — рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле.

Нечасто — увеличение живота.

Очень редко — перфорация желудочно-кишечного тракта⁷.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — зуд, сыпь, ⁺алопеция.

Часто — крапивница, потливость, повышенное потоотделение ночью, ⁺заболевание со стороны кожи.

Очень редко — тяжелые буллезные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)⁷.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

Часто — мышечный гипертонус, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в области шеи, боль.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Очень редко — почечная недостаточность⁴.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Очень часто — лихорадка, озноб, астения, головная боль.

Часто — боль в очагах опухоли, приливы, слабость, гриппоподобный синдром, ⁺утомляемость, ⁺озноб, ⁺полиорганная недостаточность⁴.

Нечасто — боль в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные:

Очень часто — снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG).

* MedDRA — медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности

Для каждой НР частота возникновения основывается на реакциях всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой) за исключением НР, обозначенных «+», для которых частота возникновения основывается только на тяжелых реакциях (≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака [NCI‑CTC]).

Указана только наивысшая частота возникновения, наблюдавшаяся в исследованиях.

¹       Включая реактивацию и первичные инфекции; частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R‑FC (ритуксимаб + флударабин, циклофосфамид).

²       См. также подраздел «Инфекции» ниже.

³       См. также подраздел «Нежелательные реакции со стороны системы крови» ниже.

⁴       См. также подраздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях отмечали летальные исходы.

⁵       Признаки и симптомы невропатии черепно-мозговых нервов. Возникали в разное время вплоть до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.

⁶       Наблюдались в основном у пациентов с предшествующим заболеванием сердца и/или с кардиотоксической химиотерапией; были преимущественно ассоциированы с инфузионными реакциями.

⁷       Включая случаи с летальным исходом.

Следующие термины отмечали, как нежелательные явления в клинических исследованиях, однако при терапии ритуксимабом о них сообщалось с одинаковой или меньшей частотой по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, нарушение чувствительности, пирексия.

В клинических исследованиях у более чем 50% пациентов регистрировались признаки и симптомы, характерные для инфузионной реакции. Они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в первый или второй час с начала инфузии. Эти симптомы включали в основном лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали приливы, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, повышение артериального давления, понижение артериального давления, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, понижение артериального давления) возникали в 12% случаев.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение имевшихся ранее заболеваний сердца, таких как стенокардия, застойная сердечная недостаточность или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия); отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность отмечали с меньшей или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составляла <1% к восьмому циклу терапии, содержащей ритуксимаб.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70–80% пациентов, однако только у небольшой части пациентов его применение сопровождалось снижением концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови.

В рандомизированных исследованиях локализованные кандидозные инфекции, а также опоясывающий герпес отмечали с более высокой частотой в группах терапии ритуксимабом. Тяжелые инфекции были отмечены примерно у 4% пациентов, получавших лечение ритуксимабом в качестве монотерапии. При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3 или 4 степени тяжести в течения курса поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет при сравнении с группой наблюдения. Не наблюдалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение 2‑летнего периода терапии. Кроме того, во время терапии ритуксимабом отмечали другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых привели к летальному исходу. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella Zoster и Herpes simplex), полиомавирусом JC (ПМЛ) и вирусом гепатита C. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи ПМЛ с летальным исходом у пациентов после прогрессирования заболевания и повторного назначения лечения. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B, большинство из которых наступало у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота гепатита B (реактивация вируса гепатита B и первичная инфекция) 3 и 4 степени тяжести в группе R‑FC составила 2% по сравнению с 0% в группе FC. При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренных инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Калоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Нежелательные реакции со стороны системы крови

В ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом в течение 4 недель отклонения гематологических показателей от нормы наблюдались у меньшей части пациентов и имели, как правило, легкий обратимый характер. Тяжелая (3 и 4 степени тяжести) нейтропения отмечена у 4,2% пациентов, анемия тяжелой степени тяжести — у 1,1% пациентов, и тромбоцитопения тяжелой степени тяжести — у 1,7% пациентов. В течение курса поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет с более высокой частотой по сравнению с группой наблюдения отмечали развитие лейкопении (5% по сравнению с 2%, 3 и 4 степень тяжести) и нейтропении (10% по сравнению с 4% 3 и 4 степень тяжести).

Частота возникновения тромбоцитопении была низкой (<1%, 3 и 4 степени тяжести) и не отличалась между группами терапии.

В исследованиях ритуксимаба в комбинации с химиотерапией следующие явления обычно наблюдались чаще, чем при использовании только химиотерапии: лейкопения 3 и 4 степени тяжести (88% по схеме R‑CHOP по сравнению с 79% по схеме CHOP; 23% по схеме R‑FC по сравнению с 12% по схеме FC), нейтропении (24% по схеме R‑CVP (ритуксимаб + циклофосфамид, винкристин, преднизолон) по сравнению с 14% по схеме CVP; 97% по схеме R‑CHOP по сравнению с 88% по схеме CHOP, 30% по схеме R‑FC по сравнению с 19% по схеме FC у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение) и панцитопения (3% по схеме R‑FC по сравнению с 1% по схеме FC у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение). Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, не ассоциировалась с повышением частоты возникновения инфекционных и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченых пациентов и пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом, было установлено, что примерно у 25% пациентов, получавших лечение по схеме R‑FC, нейтропения характеризовалась длительным течением (уровень нейтрофилов сохранялся ниже 1×10⁹/л с 24 по 42 день после введения последней дозы) или более поздними сроками манифестации (уровень нейтрофилов ниже 1×10⁹/л по истечению 42 дня после введения последней дозы у пациентов с отсутствием предшествующей длительной нейтропении или с разрешившейся до 42 дня нейтропенией) после проведения терапии по схеме ритуксимаб в комбинации с FC. Различий в частоте возникновения анемии не отмечали. Сообщали о нескольких случаях поздней нейтропении, развившихся более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании первой линии терапии хронического лимфолейкоза у пациентов с заболеванием в стадии C по классификации Binet отмечали больше нежелательных явлений в группе R‑FC по сравнению с группой FC (83% по сравнению с 71% соответственно). Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в исследования у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом: у 11% пациентов в группе R‑FC по сравнению с группой FC (83% по сравнению с 71% соответственно). Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в исследованиях у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом: у 11% пациентов в группе R‑FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях применения ритуксимаба у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема после начала терапии наблюдалось транзиторное повышение концентрации IgM в сыворотке крови, которое, вероятно, ассоциируется с повышенной вязкостью крови и связанными с этим симптомами. Транзиторное повышение концентрации IgM обычно возвращается к минимальному исходному значению через 4 месяца.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8% пациентов в ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом. Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия. В ходе поддерживающей терапии частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы 3 и 4 степеней тяжести была сопоставима в группе наблюдения и в группе терапии ритуксимабом. Сердечно-сосудистые нарушения (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) расценивались как серьезные, и возникали у 3% пациентов, получавших ритуксимаб, и у менее 1% в группе наблюдения. В исследованиях по оценке применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R‑CHOP была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе CHOP (3 пациента, 1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда, или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R‑CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как в первой линии терапии (4% в группе R‑FC, 3% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R‑FC, 4% в группе FC).

Нарушения со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, некоторые их них были с летальным исходом.

Нарушения со стороны нервной системы

Во время терапии (фаза индукционной терапии по схеме R-CHOP в течение максимум восьми циклов) у четырех пациентов (2%) из группы R‑CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Напротив, у трех пациентов (1,5%) из группы CHOP развились нарушения мозгового кровообращения в период последующего наблюдения. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота неврологических нарушений 3 или 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии (4% в группе R‑FC, 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R‑FC, 3% в группе FC).

У пациентов, получавших ритуксимаб, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

При терапии неходжкинской лимфомы ритуксимабом у пациентов наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом. В большинстве этих случаев ритуксимаб применялся в комбинации с химиотерапией.

Концентрация IgG

В клинических исследованиях по оценке поддерживающей терапии ритуксимабом при рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфоме медиана концентрации IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) после индукционной терапии в группе пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. В группе наблюдения медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана концентрации IgG не изменилась. Доля пациентов с концентрацией IgG ниже нижней границы нормы в группе, получавшей ритуксимаб в течение 2 лет терапии, составляла около 60%, в то время как в группе наблюдения концентрация IgG снизилась (у 36% пациентов через 2 года).

При применении ритуксимаба у пациентов детского возраста наблюдалось небольшое число спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулинемии, в ряде случаев тяжелой степени тяжести, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В‑клеток у пациентов детского возраста неизвестны.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Особые категории пациентов — монотерапия ритуксимабом

Пожилой возраст (≥65 лет)

Частота и степень тяжести всех НР и НР 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (<65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой была повышена частота НР 3 и 4 степени тяжести по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% по сравнению с 15,4%). Частота НР любой степени тяжести была сходной в обеих группах.

Повторная терапия

Доля пациентов, у которых отмечали НР во время повторных курсов терапии ритуксимабом, была сопоставима с долей пациентов, у которых отмечали НР при проведении первоначальной терапии (НР любой степени тяжести и 3 либо 4 степени тяжести).

Особые категории пациентов — комбинированная терапия ритуксимабом

Пожилой возраст (≥65 лет)

Частота НР со стороны крови и лимфатической системы 3 или 4 степеней тяжести была выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами (<65 лет) с рецидивирующим/ химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом или ранее не получавшими лечения.

Опыт применения препарата АЦЕЛЛБИЯ^® при терапии распространенной CD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/ лейкоза Беркитта (зрелого В‑клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы у пациентов детского возраста

Резюме профиля безопасности

Проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии с или без ритуксимаба у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченой распространенной CD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/ лейкозом Беркитта (зрелого В‑клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомой. Все 309 пациентов детского возраста получали ритуксимаб и были включены в популяцию для оценки безопасности. Пациентам детского возраста, рандомизированным в группу Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии с ритуксимабом или включенным в несравнительную часть исследования, вводили ритуксимаб в дозе 375 мг/м² площади поверхности тела; пациенты получили в общей сложности шесть в/в инфузий ритуксимаба (по 2 во время каждого из двух курсов индукционной консолидационной терапии по схеме LMB).

Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченой распространенной CD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/ лейкозом Беркитта (зрелого В‑клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомой, в целом, соответствовал по типу, природе и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом. Добавление ритуксимаба к химиотерапии увеличивало риск развития некоторых нежелательных явлений, таких как инфекции (включая сепсис), в сравнении только с химиотерапией.

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности ритуксимаба при терапии ревматоидного артрита основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом средней или тяжелой степени тяжести обобщен в разделах ниже. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили, как минимум, один курс терапии и в последующем наблюдались в течение периодов, варьирующих в диапазоне от 6 месяцев до более 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили два или более курсов терапии, и более 1000 пациентов получили 5 или более курсов терапии. Информация по безопасности, полученная при пострегистрационном наблюдении ритуксимаба, отражает ожидаемый профиль НР, наблюдавшихся в клинических исследованиях препарата (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты получали 2 инфузии ритуксимаба в дозе 1000 мг каждая с интервалом в две недели как дополнение к метотрексату (10–25 мг/неделя). Инфузии ритуксимаба проводили после внутривенной инфузии метилпреднизолона в дозе 100 мг; пациенты также получали лечение преднизолоном перорально в течение 15 дней.

Резюме нежелательных реакций

Частоту возникновения НР определяют следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10000–<1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, НР представлены в порядке уменьшения степени серьезности.

Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся НР при применении ритуксимаба. Общая частота возникновения инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23% при первой инфузии и снижалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции возникали нечасто (0,5% пациентов) и преимущественно наблюдались во время первоначального курса терапии. В дополнение к НР, наблюдавшимся в клинических исследованиях ритуксимаба при терапии ревматоидного артрита, при пострегистрационном наблюдении отмечали ПМЛ (см. раздел «Особые указания») и реакции, напоминающие сывороточную болезнь.

НР, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб.

Инфекции и инвазии:

Очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Часто — бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп.

Очень редко — ПМЛ, реактивация вируса гепатита B.

Частота неизвестна — серьезная вирусная инфекция¹.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто — нейтропения².

Редко — поздняя нейтропения³.

Очень редко — реакции, напоминающие сывороточную болезнь.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень часто —инфузионные⁴ реакции (повышение артериального давления, тошнота, сыпь, пирексия, зуд, крапивница, першение в горле, приливы, понижение артериального давления, ринит, дрожь, тахикардия, утомляемость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема).

Нечасто —инфузионные⁴ реакции (генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция).

Нарушения метаболизма и питания:

Часто — гиперхолестеринемия.

Психические нарушения:

Часто — депрессия, тревога.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто — головная боль.

Часто — парестезии, мигрень, головокружение, ишиас.

Нарушения со стороны сердца:

Редко — стенокардия, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Очень редко — трепетание предсердий.

Желудочно-кишечные нарушения:

Часто — диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в верхней части живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто — алопеция.

Очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона⁵.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

Часто — артралгия/костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.

Лабораторные и инструментальные данные:

Очень часто — снижение концентрации иммуноглобулинов M (IgM)⁴.

Часто — снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG)⁴.

¹       См. раздел инфекций ниже.

²       Частота возникновения определена на основании лабораторных данных, полученных в рамках стандартного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

³       Частота возникновения определена на основании пострегистрационных данных.

⁴       Реакции, развившиеся во время или в течение 24 часов после инфузии. См. также «Инфузионные реакции» ниже. Инфузионные реакции могут возникать вследствие гиперчувствительности и/или механизма действия.

⁵       Включая наблюдения, зафиксированные в рамках стандартного лабораторного мониторинга.

⁶       Включая случаи с летальным исходом.

Повторная терапия

Профиль НР при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Частота возникновения всех НР была наибольшей в ходе первых 6 месяцев после первого применения ритуксимаба и затем снижалась. Это обусловлено преимущественно инфузионными реакциями (наиболее часто встречавшимися во время первого курса лечения), ухудшением течения ревматоидного артрита и инфекциями, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Самыми частыми НР после терапии ритуксимабом в клинических исследованиях были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших терапию ритуксимабом, у 1135 (36%) пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция и у 733 пациентов из 3189 (23%) наблюдались инфузионные реакции после первого применения ритуксимаба. Частота возникновения инфузионных реакций снижалась при последующих инфузиях.

В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития в клинических исследованиях. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Премедикация с помощью в/в введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом в пострегистрационном периоде наблюдения. В исследовании, для оценки безопасности более быстрой инфузии ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом (активная форма), у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время или в течение 24 ч после первой инфузии препарата, допускалось проведение в/в инфузии ритуксимаба в течение 2 часов. Пациентов, у которых были серьезные инфузионные реакции на введение биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита в анамнезе, исключали из исследования. Чистота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали описанным ранее. Развитие инфузионных реакций не наблюдалось.

Инфекции

При терапии ритуксимабом общая частота инфекций составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести, наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота тяжелых инфекций или инфекций, которые потребовали в/в введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Частота возникновения тяжелых инфекций не показала существенного увеличения при последующих многократных инфузиях ритуксимаба. Сообщалось о случаях инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) в клинических исследованиях, частота возникновения была схожей в группах лечения ритуксимабом и в контрольных группах.

На этапе пострегистрационного применения сообщалось о случаях развития серьезных вирусных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, получающих лечение ритуксимабом.

Сообщалось о случаях развития ПМЛ с летальным исходом после применения ритуксимаба для терапии аутоиммунных заболеваний. К ним относятся ревматоидный артрит и не одобренные для применения препарата аутоиммунные заболевания, в том числе системная красная волчанка и васкулит.

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией (см. подраздел «Опыт применения ритуксимаба при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза» в начале раздела «Побочное действие»). Поступали очень редкие сообщения о реактивации вируса гепатита B также у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Серьезные реакции со стороны сердца у пациентов, получавших терапию ритуксимабом, регистрировались с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет в сравнении с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, у которых развивались реакции со стороны сердца (все либо серьезные) не увеличивались с последующими курсами терапии.

Нарушения со стороны нервной системы

У пациентов, получавших ритуксимаб, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдром обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

При терапии ритуксимабом сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно транзиторной и легкой или средней степени тяжести. Нейтропения может развиваться спустя несколько месяцев после завершения терапии ритуксимабом (см. раздел «Особые указания»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований частота тяжелой нейтропении составила 0,94% (13 пациентов из 1382) в группе терапии ритуксимабом по сравнению с 0,27% (2 пациента из 731) в группе плацебо.

Редко при пострегистрационном наблюдении сообщалось о случаях развития нейтропении, включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении, некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к летальному исходу.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию ритуксимабом. После снижения концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов детского возраста, получавших терапию ритуксимабом, сообщалось о небольшом числе спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулинемии, в некоторых случаях тяжелой степени тяжести и требующей долгосрочной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия долгосрочного угнетения популяции В‑лимфоцитов у детей неизвестны.

Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Индукция ремиссии у взрослых пациентов (клиническое исследование 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у взрослых пациентов)

В клиническом исследовании 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите 99 взрослых пациентов получали терапию ритуксимабом (375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами для индукции ремиссии (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

В таблице 6 приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой ≥5%, либо с более высокой частотой в группе сравнения.

Таблица 6. НР, отмеченные в клиническом исследовании 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у взрослых пациентов, которые наблюдались в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом с частотой ≥5%, либо с более высокой частотой в группе сравнения.

Нежелательная реакция в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA	Частота (n = 99)
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции мочевыводящих путей	7%
Бронхит	5%
Опоясывающий герпес	5%
Назофарингит	5%
Серьезные вирусные инфекции1	частота не известна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Тромбоцитопения	7%
Нарушения со стороны иммунной системы
Синдром высвобождения цитокинов	5%
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Гиперкалиемия	5%
Нарушения психики
Бессонница	14%
Нарушения со стороны нервном системы
Головокружение	10%
Тремор	10%
Нарушения со стороны сосудов
Повышение артериального давления	12%
Приливы	5%
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	12%
Одышка	11%
Носовое кровотечение	11%
Заложенность носа	6%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея	18%
Диспепсия	6%
Запор	5%
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Акне	7%
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
Мышечные спазмы	18%
Артралгия	15%
Боли в спине	10%
Мышечная слабость	5%
Костно-мышечная боль	5%
Боли в конечностях	5%
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Периферические отеки	16%
Лабораторные и инструментальные данные
Снижение уровня гемоглобина	6%
1       Наблюдалось на этапе пострегистрационного мониторинга. См. раздел инфекций выше.

Поддерживающая терапия у взрослых пациентов (клиническое исследование 2 по применению ритуксимаба при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов)

В клиническом исследовании 2 тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита 57 взрослых пациентов получали лечение ритуксимабом для поддержания ремиссии (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Таблица 7. НР, отмеченные в клиническом исследовании 2 при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов, которые наблюдались при терапии ритуксимабом с частотой ≥5%, либо с более высокой частотой в группе сравнения.

Нежелательная реакция в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA	Частота (n = 57)
Инфекционные и паразитарные заболевания
Бронхит	14%
Ринит	5%
Серьезная вирусная инфекция	Частота не известна
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка	9%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея	7%
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Пирексия	9%
Гриппоподобное заболевание	5%
Периферические отеки	5%
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Инфузионные реакции1	12%
1       Наблюдалось на этапе пострегистрационного мониторинга. См. раздел инфекций выше. 2       Подробная информация об инфузионных реакциях приведена в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций».

Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности ритуксимаба при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит. В целом у 4% пациентов в группе лечения ритуксимабом развивались НР, которые привели к отмене терапии. Большинство НР у пациентов в группе лечения ритуксимабом были легкой или средней степени тяжести. Нежелательных явлений с летальным исходом в группе лечения ритуксимабом не отмечалось.

Наиболее часто сообщалось о таких НР, как инфузионные реакции и инфекции.

Долгосрочное последующее наблюдение у взрослых пациентов (клиническое исследование 3 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов)

В долгосрочном наблюдательном исследовании по безопасности 97 взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом получали лечение ритуксимабом (в среднем 8 инфузий [диапазон от 1 до 28 инфузий]) в период до 4 лет в соответствии со стандартной лечебной практикой и на усмотрение лечащего врача. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита, о новых НР не сообщалось.

Пациенты детского возраста

25 пациентов детского возраста с активной формой гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита принимали участие в открытом несравнительном исследовании. Общий период исследования представлен фазой 6‑месячной индукции ремиссии с минимальным периодом последующего наблюдения в течение 18 месяцев и до 4,5 лет суммарно. В течение долгосрочного наблюдения ритуксимаб применяли на усмотрение лечащего врача (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение ритуксимабом). Сопутствующее применение другой иммуносупрессивной терапии было разрешено (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

К нежелательным явлениям относили все и НР, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой ≥10%. Они включали: инфекции (отмечены у 17 пациентов [68%] во время индукционной терапии, у 23 пациентов [92%] в течение всего периода наблюдения), инфузионные реакции (отмечены у 15 пациентов [60%] во время индукции ремиссии, у 17 пациентов [68%] в течение всего периода наблюдения) и тошнота (отмечена у 4 пациентов [16%] во время индукционной терапии, у 5 пациентов [20%] в течение всего периода наблюдения).

Профиль безопасности ритуксимаба при применении у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом соответствует по типу, характеру и степени тяжести хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении у взрослых пациентов с аутоиммунными заболеваниями по одобренным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Инфузионными реакциями в клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом считались любые НР, возникающие в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба, которые принимались исследователями как связанные с инфузией в рамках популяции для оценки безопасности.

У 12% пациентов (12 из 99 пациентов, получивших терапию ритуксимабом) возникла как минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применялся в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами, что могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.

В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 12% (7 из 57) пациентов, получавших ритуксимаб, сообщалось о развитии как минимум одной инфузионной реакции. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции была наиболее высокой во время или сразу после первой инфузии (9%) и уменьшалась при последующих инфузиях (<4%). Все симптомы инфузионной реакции были легкой или средней степени тяжести и в большинстве своем сообщались как нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.

В клиническом исследовании по изучению гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у пациентов детского возраста сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32%]), и со временем и количеством инфузий частота возникновения инфузионных реакций уменьшалась (20% — во время второй инфузии, 12% — во время третьей инфузии и 8% — во время четвертой инфузии). Наиболее частыми симптомами инфузионных реакций во время индукции ремиссии были: головная боль, сыпь, слизистые выделения из носа, лихорадка (8% для каждого симптома). Наблюдаемые симптомы инфузионных реакций были аналогичны таковым у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Большинство инфузионных реакций было 1 и 2 степени тяжести, выявлены две несерьезные инфузионные реакции 3 степени и не сообщалось об инфузионных реакциях 4 и 5 степени тяжести. Одна серьезная НР 2 степени тяжести (генерализованный отек-разрешился после лечения) сообщалось у 1 пациента (см. раздел «Особые указания»).

Инфекции

В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита общая частота возникновения инфекций на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 237 на 100 пациенто-лет (95%‑ный ДИ: 197–285). Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций при применении ритуксимаба составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%) при применении ритуксимаба.

В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 53% пациентов (30 из 57) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций. Частота развития инфекций всех степеней тяжести была сопоставима в обеих группах лечения. Инфекции были преимущественно легкой и средней степени тяжести. В группе лечения ритуксимабом наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьезных инфекций была одинакова в обеих группах лечения (и составила примерно 12%). Среди серьезных инфекций при применении ритуксимаба наиболее часто сообщалось о бронхите легкой или средней степени тяжести.

В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с тяжелым течением гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита сообщалось о развитии инфекций, при этом несерьезные инфекции составляли 91%, а 90% инфекций были легкой или средней степени тяжести.

Наиболее часто встречавшиеся инфекции: инфекции верхних дыхательных путей (48%), грипп (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (16%), ушная инфекция (12%), гастроэнтерит (12%), фарингит (12%), инфекции мочевыводящих путей (12%). Сообщалось о развитии серьезных инфекций у 7 пациентов (28%): наиболее часто встречались грипп (2 пациента [8%]) и инфекция нижних дыхательных путей (2 пациента [8%]).

На пострегистрационном этапе сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавшим лечение ритуксимабом.

Злокачественные заболевания

В клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении ритуксимаба на общую дату закрытия исследования (когда последний пациент завершил период последующего наблюдения) составляла 2,00 на 100 пациенто-лет. На основании стандартизированных отношений заболеваемости такая частота возникновения новых случаев злокачественных заболеваний идентична ранее сообщавшимся данным для популяции с АНЦА‑ассоциированным васкулитом (васкулитом, связанным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами).

В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом не сообщалось о возникновении злокачественных заболеваний в течение периода последующего наблюдения продолжительностью 54 месяцев.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита частота возникновения явлений со стороны сердца на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 273 на 100 пациенто-лет (95%‑ный ДИ: 149–470). Частота серьезных явлений со стороны сердца составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95%‑ный ДИ: 3–15). Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тахикардия (4%) и мерцательная аритмия (3%) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны нервной системы

Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой энцефалопатии с пораженном задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS) при лечении аутоиммунных заболеваний. Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения с/без повышения артериального давления.

Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация вируса гепатита B

У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом в ходе пострегистрационного наблюдения, сообщалось о небольшом числе случаев реактивации вируса гепатита B, некоторые из которых были с летальным исходом.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом.

В клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов снижение концентрации иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы на 6 месяц терапии в группе ритуксимаба составило 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов не было клинически значимых различий между группами лечения, а также снижением уровня общего иммуноглобулина, IgG, IgM или IgA на протяжении всего исследования.

В течение совокупного времени проведения клинического исследования у детей у 3 из 25 (12%) пациентов сообщалось о случаях развития гипогаммаглобулинемии, у 18 (72%) пациентов было длительное (определенное как снижение концентрации IgG ниже нижней границы нормы на протяжении как минимум 4 месяцев) снижение концентрации IgG (из которых у 15 пациентов также сообщалось о длительном снижении концентрации IgM). Три пациента получали лечение иммуноглобулинами в/в. Невозможно сделать однозначный вывод о влиянии длительных низких концентраций IgG и IgM на увеличение частоты серьезных инфекций у таких пациентов из‑за ограниченных данных. Последствия длительного истощения пула В‑клеток у пациентов детского возраста неизвестны.

Нейтропения

В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения ≥3 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе ритуксимаба (однократное применение) и у 23% пациентов в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличение частоты серьезных инфекции, связанных с нейтропенией.

В клиническом исследовании 2 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения любой степени тяжести возникла с частотой 0% в группе ритуксимаба и 5% в группе сравнения, получавшей азатиоприн.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Опыт применения препарата при пузырчатке обыкновенной

Резюме профиля безопасности в клиническом исследовании 1 пузырчатки обыкновенной (исследование ML22196) и клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной (исследование WA29330)

Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с кратковременной низкодозированной терапией глюкокортикостероидами для лечения пациентов с пузырчаткой обыкновенной изучался в рандомизированном, контролируемом, многоцентровом, открытом исследовании 3 фазы, в котором принимали участие 38 пациентов с пузырчаткой обыкновенной, рандомизированных в группу лечения ритуксимабом (клиническое исследование 1 пузырчатки обыкновенной). Пациенты, рандомизированные в группу лечения ритуксимабом, получали препарат 1000 мг в/в в день 1 курса и повторно в дозе 1000 мг в день 15 курса. Поддерживающие дозы 500 мг ритуксимаба вводились в/в на 12‑й и 18‑й месяцы. Пациенты могли получать ритуксимаб в дозе 1000 мг в/в во время рецидива (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной — рандомизированном, двойном слепом мультицентровом исследовании с двойной имитацией с активным препаратом сравнения изучалась эффективность и безопасность ритуксимаба по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) при применении у пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести, требующей перорального введения глюкокортикостероидов. 67 пациентов с пузырчаткой обыкновенной получали лечение ритуксимабом, начиная с в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 1 курса и последующей в/в инфузией в дозе 1000 мг в день 15 курса. Введение повторяли на 24 и 26 неделях, с дальнейшим наблюдением вплоть до 52 недели (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении по ранее одобренным аутоиммунным заболеваниям.

Список нежелательных реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2

Ниже приведены НР, которые наблюдались при применении ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 НР были определены как нежелательные явления, которые наблюдались с частотой ≥5% при применении ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной с абсолютной разницей ≥2% по сравнению с контрольной группой лечения преднизолоном вплоть до 24 месяцев. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 НР были определены как нежелательные явления, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой ≥5%, и считавшиеся связанными с лечением.

НР, отмеченные в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 (до 24 месяцев терапии) и в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 (до 52 недель терапии)

Инфекции и инвазии:

Очень часто — инфекций верхних дыхательных путей.

Часто — инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий герпес, герпес полости рта, конъюнктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей.

Частота неизвестна — серьезная вирусная инфекция¹.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Часто — папиллома кожи.

Психические нарушения:

Очень часто — хроническое депрессивное расстройство.

Часто — большое депрессивное расстройство, раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто — головная боль.

Часто — головокружение.

Нарушения со стороны сердца:

Часто — тахикардия.

Желудочно-кишечные нарушения:

Часто — боль в верхней части живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — алопеция.

Часто — зуд, крапивница, нарушения со стороны кожи.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

Часто — мышечно-скелетная боль, артралгия, боли в спине.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Часто — утомляемость, астения, пирексия.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур:

Очень часто — Инфузионные реакции².

¹       Наблюдалось на этапе пострегистрационного мониторинга. См. раздел инфекций выше.

²       К инфузионным реакциям в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 отнесли симптомы, собранные на плановом визите после каждой инфузии, и нежелательные явления, произошедшие в день проведения инфузии или на следующий день. Наиболее часто встречались следующие симптомы/предпочтительные термины инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1: головная боль, озноб, повышенное артериальное давление, тошнота, астения и боль.

Наиболее часто встречались следующие симптомы/предпочтительные термины инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2: одышка, покраснение, повышенное потоотделение, покраснение/приливы, гипотензия/пониженное артериальное давление и сыпь/зудящая сыпь.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной об инфузионных реакциях сообщалось часто (58%). Все инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести. Соотношение пациентов, у которых проявились инфузионные реакции, было следующим: 29% (11 пациентов) после первой инфузии, 40% (15 пациентов) после второй инфузии, 13% (5 пациентов) после третьей инфузии и 10% (4 пациента) после четвертой инфузии. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной инфузионные реакции возникали преимущественной во время первой инфузии, и частота возникновения инфузионных реакций снижалась с последующими инфузиями: 17,9%, 4,5%, 3% и 3% пациентов отмечали инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузии, соответственно. У 11 из 15 пациентов, у которых наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, инфузионные реакции были 1 или 2 степени тяжести. У 4 из 15 пациентов наблюдались инфузионные реакции ≥3 степени тяжести, которые привели к отмене терапии ритуксимабом. У 3 из 4 пациентов отмечались тяжелые (жизнеугрожающие) инфузионные реакции, которые развивались во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии, и купировались симптоматической терапией.

Инфекции

В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 14 (37%) пациентов в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций, связанных с лечением, по сравнению с 15 (42%) пациентами в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения ритуксимабом были простой герпес и опоясывающий герпес, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У 3 пациентов (8%) в группе лечения ритуксимабом сообщалось в общем о 5 серьезных инфекциях [пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii), инфекционный тромбоз, межпозвонковый дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис], в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе у 1 пациента (3%) развилась серьезная инфекция — пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii).

В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 42 пациентов (62,7%) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения ритуксимабом были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о серьезных инфекциях.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной в группе лечения ритуксимабом после инфузии очень часто наблюдалось транзиторное снижение числа лимфоцитов, вызванное снижением популяции Т‑лимфоцитов в периферической крови и транзиторное снижение уровня фосфора. Считается, что данные изменения были вызваны внутривенной премедикационной инфузией метилпреднизолона.

В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной наблюдалось снижение концентрации IgG и IgM ниже нижней границы нормы, однако, риск увеличения частоты серьезных инфузий у пациентов с длительными низкими концентрациями IgG и IgM не доказан.

В клинических исследованиях опыт применения ритуксимаба в лекарственной форме для внутривенного введения в более высоких дозах, чем одобренные к применению, ограничен. Максимальная в/в доза 5000 мг (2250 мг/м²) назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В случае передозировки необходимо незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

На пострегистрационном этапе были выявлены пять случаев передозировки ритуксимабом. В трех случаях не сообщалось о развитии нежелательных реакций. В двух случаях сообщалось о развитии гриппоподобного заболевания при назначении ритуксимаба в дозе 1,8 г и дыхательная недостаточность с летальным исходом при назначении ритуксимаба в дозе 2 г.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать)

2 года 6 мес

Да

ЛП-002420 (31.01.2023) - Биокад АО (Россия) - действует

Нет

Нет

Нет