Отрио таблетки 10 мг 30 шт. в Нововоронеже

Внутрь, в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Отрио.

Первичная гиперхолестеринемия

Доза препарата Отрио при монотерапии или в комбинации со статином или фенофибратом составляет 10 мг 1 раз в сутки. Доза фенофибрата не должна превышать 160 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с препаратом Отрио.

ИБС

Комбинированная терапия со статинами. Для дополнительного снижения риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС Отрио 10 мг может применяться со статином с доказанным эффектом по снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Нарушение функции почек

Монотерапия. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Комбинированная терапия с симвастатином. Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не менее 60 мл/мин/1,73 м²) подбор дозы препарата Отрио или симвастатина не требуется. Пациентам с нарушением функции почек и СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² препарат Отрио назначается в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг 1 раз в сутки вечером. У данных пациентов применение симвастатина в более высокой дозе должно тщательно контролироваться (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) подбор дозы препарата не требуется. Применение препарата Отрио не рекомендуется пациентам с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»)

Комбинированная терапия с секвестрантами желчных кислот

Препарат Отрио следует принимать в дозе 10 мг 1 раз в сутки по меньшей мере за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Дети и подростки

Для детей и подростков от 6 лет коррекция дозы препарата не требуется (см. «Фармакокинетика»). Применение препарата Отрио у детей до 6 лет не рекомендовано по причине отсутствия данных по безопасности и эффективности в данной возрастной группе.

Особые группы пациентов

Дети. Для детей и подростков от 6 лет коррекция дозы препарата не требуется (см. «Фармакокинетика»). Применение препарата Отрио у детей до 6 лет не рекомендовано по причине отсутствия данных по безопасности и эффективности в данной возрастной группе.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стероидов в кишечнике.

Препарат Отрио эффективен при приеме внутрь.

Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот (смол), фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niermann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике Хс и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию Хс, приводя к снижению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и усиливается выведение Хс из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).

Клиническая эффективность и безопасность

В клиническом исследовании, в которое были включены пациенты с гиперхолестеринемией, эзетимиб снижал абсорбцию Хс в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. Ингибируя абсорбцию Хс в кишечнике, эзетимиб снижает поступление Хс в печень. Статины снижают синтез Хс в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации Хс. Эзетимиб, принимаемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего Хс (ОХс), Хс ЛПНП, апо-В, Хс не-ЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию Хс ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, принимаемые в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрацию ОХс, Хс ЛПНП, апо-В, ТГ и Хс не-ЛПВП, а также повышает концентрацию Хс ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестериненимей.

Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХс, Хс ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза.

Кроме того, сниженная концентрация Хс ЛПВП также ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентрации ОХс и Хс ЛПНП и в обратной зависимости от концентраций Хс ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые Хс и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания Хс была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание (¹⁴С)Хс и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов A и D.

Абсорбция. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1–2 часа, эзетимиба — через 4–12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Препарат Отрио можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы на 99,7 и 88–92% соответственно.

Биотрансформация. Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10–20 и 80–90% от общей концентрации эзетимиба в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

Элиминация. После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного ¹⁴С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов были выведены через кишечник с желчью, 11% — через почки. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Особые группы пациентов

Дети и подростки. Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й дни по сравнению с этим показателем у здоровых добровольцев. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности.

Почечная недостаточность. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8, клиренс креатинина не более 30 мл/мин/1,73 м²) значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению с этим показателем у здоровых добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.

Пол. Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения ХС ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.

Первичная гиперхолестеринемия

Лекарственный препарат Отрио в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в монотерапии в дополнение к диете показан для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также для повышения концентрации ХС ЛПВП у взрослых и подростков (10–17 лет) с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией.

Препарат Отрио в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете показан для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В и ХС не-ЛПВП у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией (см. «Способ применения и дозы»).

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Препарат Отрио, принимаемый в комбинации со статинами, показан для снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или при необходимости проведения реваскуляризации) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек

Препарат Отрио, принимаемый в комбинации с симвастатином, показан для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда или сердечная смерть, инсульт или любая процедура реваскуляризации) у пациентов с хронической болезнью почек.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Препарат Отрио в комбинации со статином показан для снижения повышенной концентрации ОХС и ХС ЛПНП у взрослых и подростков (10–17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез).

гиперчувствительность к эзетимибу или любому из вспомогательных веществ препарата;

эзетимиб не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью, см. Особые группы пациентов; «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»);

непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

возраст до 6 лет.

С осторожностью: одновременное применение препарата Отрио с фибратами, циклоспорином и непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Пациенты, одновременно принимающие препарат Отрио и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.

При назначении эзетимиба одновременно со статином или фенофибратом необходимо следовать инструкции по применению дополнительно назначенных препаратов.

Беременность

Препарат Отрио следует назначать беременным только в случае крайней необходимости.

Нет доступных клинических данных о применении препарата эзетимиба во время беременности. В случае наступления беременности прием эзетимиба должен быть прекращен. Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода. При одновременном применении препарата Отрио и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.

Лактация

Препарат Отрио не следует использовать во время кормления грудью, в случае если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для ребенка. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью. Исследования на крысах показали, что эзетимиб выделяется с грудным молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет.

Фертильность

Нет доступных данных клинических исследований о влияния препаратов эзетимиба на фертильность человека. Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс.

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях, в которых пациенты принимали препарат эзетимиба в дозе 10 мг/сут в монотерапии, одновременно со статином или одновременно с фенофибратом, препарат эзетимиба показал хорошую переносимость. Нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими. Общая частота зарегистрированных нежелательных реакций была аналогичной для эзетимиба и плацебо. Кроме того, частота прекращения приема эзетимиба по причине нежелательных реакций была аналогична частоте прекращения приема плацебо.

Резюме нежелательных реакций

Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификации нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения (Определение частоты побочных явлений приводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но <10%); нечасто (≥0,1 но <1%); редко (≥0,01, но <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

При приеме препарата эзетимиба в монотерапии

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита.

Со стороны сосудов: нечасто — приливы крови к коже лица, повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, диарея, метеоризм; нечасто — диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, мышечные спазмы, боль в шее.

Общие расстройства: часто — утомляемость; нечасто — боль в груди, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), креатининфосфокиназы (КФК) сыворотки крови, гамма-глютамил-трансферазы, нарушение показателей функции печени.

При приеме препарата эзетимиба одновременно со статином

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — парестезия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — сухость слизистой оболочки рта, гастрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; нечасто — боль в спине, мышечная слабость, боль в конечности.

Общие расстройства: нечасто — астения, периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности АЛТ и/или ACT.

При приеме препарата эзетимиба одновременно с фенофибратом

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе.

В клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией частота последовательных клинически значимых повышений (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) активности печеночных трансаминаз сыворотки крови составила 4,5% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2,7% в группе пациентов, принимавших препарат эзетимиба одновременно с фенофибратом. Частота холецистэктомии составила 0,6% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1,7% в группе пациентов, принимавших препарат эзетимиба одновременно с фенофибратом (см. «Особые указания»). Не наблюдалось повышения активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании.

Пациенты с ИБС. В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 + 10 мг или симвастатин в дозе 40 мг. Профиль безопасности препаратов в двух группах был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений составила 10,6% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин. Частота развития миопатии составила 0,2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек.

Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2,5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2,3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. «Особые указания»). Нежелательные явления со стороны желчного пузыря наблюдались у 3,1% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 3,5% пациентов, принимавших симвастатин. Частота госпитализации с холецистэктомией была 1,5% в обеих группах.

Рак (определялся как любое новое злокачественное новообразование) диагностировался в течение исследования у 9,4% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 9,5% пациентов, принимавших симвастатин.

Пациенты с хронической болезнью почек. В клиническом исследовании кардио- и нефропротективного действия с участием пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и пациентов, принимавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4,9 года). В данном клиническом исследовании регистрировались только серьезные нежелательные явления и прекращение приема препарата по причине развития нежелательных явлений. Частота прекращения приема препарата была сопоставима в обеих группах (10,4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,8% в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0,1% в группе пациентов, принимавших плацебо. Последовательное повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0,7% пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0,6% пациентов, принимавших плацебо. В данном клиническом исследовании не наблюдалось статистически достоверного увеличения частоты таких нежелательных явлений, как злокачественные новообразования (9,4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,5% в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.

Дети и подростки от 6 до 17 лет. В клиническом исследовании с участием детей от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией профиль безопасности и переносимости эзетимиба был сопоставим с профилем у взрослых пациентов, получавших эзетимиб.

В клиническом исследовании с участием детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших комбинированную терапию лекарственным препаратом эзетимиба и симвастатином, профиль безопасности и переносимости был сопоставим с профилем безопасности у взрослых пациентов, получавших комбинированное лечение лекарственным препаратом эзетимиба и симвастатином.

Лабораторные показатели. В клинических исследованиях частота последовательных клинически значимых повышений активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT, в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении эзетимиба в монотерапии (0,5%) и при приеме плацебо (0,3%). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно со статином, и 0,4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии.

Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на исходный уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата. Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более раз выше ВГН) у пациентов, принимавших препарат эзетимиба в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии.

Пострегистрационные наблюдения

При применении препарата эзетимиба в пострегистрационном периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.

Со стороны психики: депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, парестезия, депрессия, головная боль.

Желудочно-кишечные нарушения: панкреатит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холелитиаз, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, миопатия/рабдомиолиз.

Общие расстройства: астения.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных реакций, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.

В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

Лечение: проведение симптоматического лечения и поддерживающей терапии.

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств.

Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. При одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), глипизида, толбутамида, мидазолама.

Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

Антациды. Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Колестирамин. Одновременный прием колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС ЛПНП за счет одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием препарата эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раза) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м²), получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой.

В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз в сутки с приемом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7-й день терапии эзетимибом, было выявлено увеличение значения AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии (см. С осторожностью).

Фибраты. Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фенофибратом были оценены в клинических исследованиях (см. «Побочные действия»). Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены. Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчи. Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно, одновременное применение эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется. Одновременный прием препарата эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.

Статины. При одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Непрямые антикоагулянты. Одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз в сутки и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев.

В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. Данные пациенты также принимали другие лекарственные средства (см. «Особые указания»).

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии эзетимибом. Если препарат эзетимиба назначается в комбинации со статином или фенофибратом, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению назначаемого дополнительно препарата.

Ферменты печени. В клинических исследованиях с одновременным применением препарата эзетимиба и статина у пациентов наблюдались последовательные повышения активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН). Если препарат эзетимиба назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. «Побочные действия»). В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 + 10 мг ежедневно или симвастатин в дозе 40 мг (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2,5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2,3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. «Побочные действия»).

В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН) составила 0,7% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг), и 0,6% в группе пациентов, принимавших плацебо (см. «Побочные действия»).

Скелетная мускулатура. В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением препарата эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином), однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз превышающая ВГН) составила 0,2% в группе эзетимиба в сравнении с 0,1% в группе плацебо и 0,1% в группе одновременного применения эзетимиба и статина в сравнении с 0,4% в группе монотерапии статином.

В пострегистрационном периоде применения эзетимиба были получены сообщения о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых наблюдался рабдомиолиз, принимали статины до начала приема препарата эзетимиба.

Тем не менее о развитии рабдомиолиза сообщалось очень редко при применении препарата эзетимиба в качестве монотерапии, а также очень редко при добавлении препарата эзетимиба к другим препаратам, которые, как известно, повышают риск развития рабдомиолиза.

Все пациенты, начавшие лечение препаратом эзетимииба, должны быть проинформированы о риске миопатии с указанием незамедлительно сообщать о появлении любой необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости. При подозрении на миопатию на основании мышечных симптомов или наличии уровня КФК, превышающего верхний предел нормы, препарат эзетимиба, любые статины и любые другие сопутствующие препараты, принимаемые пациентом, следует немедленно отменить.

В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 + 10 мг или симвастатин в дозе 40 мг (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота развития миопатии составила 0,2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек илиактивностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек (см. «Побочные действия»).

В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) ежедневно, и 0,1% в группе пациентов, принимавших плацебо (см. «Побочные действия»).

Печеночная недостаточность. Последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, препарат эзетимиба не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. «Противопоказания», «Фармакокинетика»).

Фибраты. Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (за исключением фенофибрата) не установлена. Одновременное применение лекарственного препарата эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Фенофибрат. Пациенты, принимающие фенофибрат одновременно с препаратом эзетимиба, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, необходимо провести исследования желчного пузыря и назначить альтернативную липидснижающую терапию (см. «Взаимодействие» и «Побочные действия»).

Циклоспорин. При назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении препарата эзетимиба и циклоспорина (см. С осторожностью, «Взаимодействие»).

Непрямые антикоагулянты. При совместной терапии с варфарином, другими антикоагулянтом кумаринового ряда или флуиндионом необходимо внимательно следить за уровнем МНО (см. «Взаимодействие»).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозогалактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Дети. Эффективность и безопасность эзетимиба у пациентов от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивались в 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Профиль побочных явлений у детей, получавших препарат эзетимиба, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших препарат эзетимиба. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревание мальчиков или девочек. Однако воздействия эзетимиба на рост и половое созревание не были изучены при лечении длительностью более 12 недель (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия», «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Эффективность и безопасность препарата эзетимиба, применяемого одновременно с симвастатином, у пациентов от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивались в контролируемых клинических испытаниях у мальчиков-подростков (стадия II и выше по Таннеру) и девочек, у которых прошло не менее 1 года после менархе.

В этом ограниченном контролируемом исследовании не наблюдалось явного влияния на рост или половое созревание у мальчиков и девочек-подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек, Однако, влияние эзетимиба на рост и половое созревание в течение периода лечения >33 недель не изучалось (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия»).

Безопасность и эффективность препарата эзетимиба при одновременном применении с симвастатином в дозах выше 40 мг/сут у детей от 10 до 17 лет не изучались.

Безопасность и эффективность препарата эзетимиба при одновременном применении с 8 симвастатином у детей младше 10 лет не изучались (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия»).

Долгосрочная эффективность лечения препаратом эзетимиба у пациентов до 17 лет для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не изучалась. Препарат эзетимиба не изучался у пациентов младше 6 лет (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении эзетимиба, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. «Побочные действия»).

Круглые плоскоцилиндрические таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской.