Внутривенно (в/в).

Для предупреждения развития тяжелых реакций гиперчувствительности перед введением паклитаксела всем пациентам должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов H₂‑гистаминовых рецепторов, например по следующей схеме:

Препарат	Доза	Применение до введения паклитаксела
Дексаметазон	20 мг* внутрь или в/в	Внутрь: за 12 ч и 6 ч ИЛИ Внутривенно: за 30–60 минут однократно
Дифенгидрамин**	50 мг в/в	За 30–60 минут
Циметидин ИЛИ Ранитидин	300 мг в/в   50 мг в/в	За 30–60 минут

* У пациентов с саркомой Капоши — от 8 до 20 мг.

** Или эквивалентная доза других антигистаминных препаратов.

Паклитаксел может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбираются индивидуально.

Правила приготовления раствора для инфузий

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел‑Эбеве следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорида (ПВХ), например, из стекла, полипропилена или полиолефина.

Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 мг/мл до 1,2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в растворе Рингера. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы‑носителя.

При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром с размером пор не более 0,22 мкм.

Правила и сроки хранения приготовленного раствора указаны в разделе «Особые указания».

Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерной тряски, вибраций и взбалтывания. Инфузионная система должна быть тщательно промыта перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и, при обнаружении осадка, прекращать инфузию.

Химиотерапия первой линии рака яичников

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином в одном из следующих режимов дозирования:

-        паклитаксел в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовой в/в инфузии, после чего вводится цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела;

-        паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 24‑часовой в/в инфузии, после чего вводится цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела.

Интервалы между курсами — 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий.

Интервалы между курсами — 3 недели.

Адъювантная химиотерапия РМЖ

Паклитаксел назначают после стандартного комбинированного лечения.

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовой в/в инфузии.

4 курса с интервалами между курсами 3 недели.

Химиотерапия первой линии РМЖ

Монотерапия: паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий. Интервалы между курсами — 3 недели.

В случае комбинированного применения с доксорубицином (в дозе 50 мг/м² поверхности тела) паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после введения доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела — 220 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий. Интервалы между курсами — 3 недели.

В случае комбинированного применения с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий. Интервал между курсами — 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения последующих доз, если предшествующие дозы трастузумаба хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии РМЖ

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий. Интервалы между курсами — 3 недели.

Химиотерапия распространенного НМРЛ

Комбинированная терапия:

-        паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий, после чего вводится цисплатин в дозе 80 мг/м². Интервалы между курсами — 3 недели

или

-        паклитаксел вводится в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 24‑часовых в/в инфузий, после чего вводится препарат платины. Интервалы между курсами — 3 недели.

Монотерапия: 175–225 мг/м² поверхности тела в виде 3‑часовой внутривенной инфузии. Интервалы между курсами — 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши (СК), обусловленной СПИДом

Терапия второй линии

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий, каждые 3 недели или в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий, каждые 2 недели.

В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуются следующие меры:

-        снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;

-        применение паклитаксела только при содержании нейтрофилов не менее 1,0 × 10⁹/л, тромбоцитов — не менее 75 × 10⁹/л);

-        при тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л на протяжении 7 суток и более) или тяжелой периферической нейропатии — уменьшение дозы паклитаксела на 25% при последующих курсах терапии;

-        при необходимости — назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г‑КСФ).

Последующие дозы паклитаксела подбираются индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения паклитакселом назначаются только после восстановления количества нейтрофилов до количества не менее 1,5 × 10⁹/л (не менее 1,0 × 10⁹/л у пациентов с СК, обусловленной СПИДом), а тромбоцитов — не менее 100 × 10⁹/л (не менее 75 × 10⁹/л у пациентов с СК, обусловленной СПИДом).

Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения с количеством нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л на протяжении 7 суток и более или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы препарата следует уменьшить на 20% (на 25% в случае СК, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Особые категории пациентов

Применение при нарушении функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с ней повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III–IV степени) рекомендуется коррекция дозы паклитаксела.

Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушениями функции печени

Степень печеночной недостаточности			Доза паклитаксела*
Активность «печеночных» трансаминаз		Концентрация билирубина в сыворотке крови
24‑часовая инфузия
<2 × ВГН	и	≤26 мкмоль/л	135 мг/м2
(2–<10) × ВГН	и	≤26 мкмоль/л	100 мг/м2
<10 × ВГН	и	28–129 мкмоль/л	50 мг/м2
≥10 × ВГН	или	>129 мкмоль/л	Не рекомендуется
3‑часовая инфузия
<10 × ВГН	и	≤22 × ВГН	175 мг/м2
<10 × ВГН	и	(22–35) × ВГН	135 мг/м2
<10 × ВГН	и	(35–86) × ВГН	90 мг/м2
≥10 × ВГН	или	>86 × ВГН	Не рекомендуется

* Рекомендуемые дозы для первого курса терапии; корректировка дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.

ВГН — верхняя граница нормы.

1 мл препарата содержит:

Действующее вещество:

Паклитаксел — 6,000 мг;

Вспомогательные вещества:

Макрогола глицерилрицинолеат (касторовое масло полиоксиэтилированное) — 522,396 мг, этанол безводный — 401,664 мг.

Противоопухолевые средства растительного происхождения

Рак яичников:

-        терапия первой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии;

-        терапия второй линии у пациентов с распространенным метастатическим раком яичников.

Рак молочной железы:

-        адъювантная терапия у пациентов с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;

-        терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии, с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;

-        терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER2;

-        терапия второй линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ):

-        терапия первой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК), обусловленная СПИДом:

-        терапия второй линии.

-        Детский возраст (безопасность и эффективность применения не установлены);

-        повышенная чувствительность к паклитакселу или любому компоненту препарата, особенно к макрогола глицерилрицинолеату (полиоксиэтилированному касторовому маслу);

-        беременность и период грудного вскармливания;

-        исходное содержание нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л у пациентов с солидными опухолями;

-        исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1,0 × 10⁹/л у пациентов с CК у больных СПИДом;

-        неконтролируемые тяжелые сопутствующие инфекции у пациентов с СК.

С осторожностью

-        Тромбоцитопения менее 100 × 10⁹/л;

-        печеночная недостаточность;

-        острые инфекционные заболевания (в т. ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес);

-        тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, аритмии.

Контролируемых исследований применения паклитаксела у беременных женщин не проводилось.

Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты паклитаксела.

Поэтому беременным женщинам не следует применять паклитаксел.

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко, поэтому во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные эффекты, как правило, не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого или саркомы Капоши. Однако у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, чаще, чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в том числе оппортунистические), угнетение кроветворения, фебрильная нейтропения.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Монотерапия

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Примечание: звездочкой отмечены постмаркетинговые данные о побочных эффектах.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции (в основном верхних дыхательных и мочевыводящих путей), в т. ч. фатальные;

Нечасто: септический шок;

Редко*: сепсис, перитонит, пневмония.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, кровотечение;

Редко*: фебрильная нейтропения;

Очень редко*: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром;

Частота неизвестна: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (часто в сочетании с сепсисом и полиорганной недостаточностью).

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто: реакции гиперчувствительности легкой степени тяжести (преимущественно покраснение кожи и сыпь);

Нечасто: серьезные реакции гиперчувствительности, требующие дополнительного лечения (снижение/повышение артериального давления (АД), ангионевротический отек, респираторный дистресс‑синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, в груди, животе, конечностях, тахикардия, обильное потоотделение);

Редко*: анафилактические реакции (в том числе с летальным исходом);

Очень редко*: анафилактический шок.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко*: анорексия;

Частота неизвестна*: синдром лизиса опухоли.

Нарушения психики

Очень редко*: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия)^#;

Редко*^#: моторная нейропатия (умеренно выраженная слабость дистальных мышц, трудность при выполнении точных движений);

Очень редко*: вегетативная нейропатия (проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией)^#, эпилептические припадки типа «grand mal», судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

^# Данные нежелательные реакции могут сохраняться в течение более 6 месяцев после прекращения применения паклитаксела.

Нарушения со стороны органа зрения

Очень редко*: поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцательная скотома), особенно при превышении рекомендуемых доз;

Частота неизвестна*: макулярный отек, фотопсия, отложения в стекловидном теле.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Очень редко*: потеря слуха, шум в ушах, вертиго, ототоксичность.

Нарушения со стороны сердца

Очень часто: изменения на ЭКГ;

Часто: брадикардия;

Нечасто: инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией;

Редко: сердечная недостаточность;

Очень редко*: фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: снижение АД;

Нечасто: тромбоз, тромбофлебит, повышение АД;

Очень редко*: шок;

Частота неизвестна*: флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко*: дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальная пневмония, одышка, плевральный выпот;

Очень редко*: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек;

Редко*: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит;

Очень редко*: мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, запор, эзофагит, асцит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко*: некроз печени, печеночная энцефалопатия (имеются единичные сообщения о летальном исходе вследствие развития перечисленных осложнений).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция (алопеция возникала у 87% пациентов и развивалась стремительно. У большинства пациентов с признаками развития алопеции следует ожидать потери более 50% волос);

Часто: незначительные преходящие изменения ногтей и кожи (нарушение пигментации, обесцвечивание ногтевого ложа);

Редко*: кожный зуд, сыпь, эритема, флебит, воспаление подкожной жировой клетчатки, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи, поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии;

Очень редко*: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса‑Джонсона), эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим терапию препаратом, следует избегать прямого попадания солнечного света, пользоваться солнцезащитными средствами, в том числе на руках и ногах);

Частота неизвестна*: склеродермия, кожная красная волчанка, синдром ладонно‑подошвенной эритродизестезии*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: артралгия, миалгия;

Частота неизвестна*: системная красная волчанка.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: реакции в месте введения (локализованный отек, боль, эритема, индурация кожи в месте инъекции). В случае экстравазации паклитаксела возможно развитие фиброза и некроза кожи, воспаления подкожной клетчатки;

Редко*: лихорадка, дегидратация, астения, отек, слабость.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто: выраженное увеличение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови;

Нечасто: повышение концентрации билирубина в плазме крови;

Редко*: повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Комбинированная терапия

Паклитаксел в сочетании с цисплатином в первой линии химиотерапии рака яичников

Частота и степень тяжести нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности была несколько выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. При этом проявления миелосупрессии отмечаются реже и менее выражены при введении паклитаксела в течение 3 ч с последующим введением цисплатина по сравнению с химиотерапией циклофосфамидом с последующим введением цисплатина.

Проявления тяжелой нейротоксичности при применении в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м² поверхности тела отмечаются реже при использовании паклитаксела в дозе 135 мг/м² поверхности тела в виде 24‑часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/м² поверхности тела в виде 3‑часовой инфузии.

Паклитаксел в сочетании с доксорубицином в химиотерапии РМЖ

Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапии. У пациентов, предварительно получавших курсы химиотерапии, особенно с применением антрациклинов, часто отмечались нарушение сердечной недостаточности, уменьшение фракции выброса из левого желудочка и недостаточность функции желудочков. В редких случаях отмечался инфаркт миокарда.

Частота и тяжесть нейтропении, анемии, нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи была выше на фоне терапии паклитакселом в дозе 220 мг/м² в сочетании с доксорубицином в дозе 50 мг/м² по сравнению со стандартной химиотерапией по схеме FAC (фторурацил 500 мг/м² + доксорубицин 50 мг/м² + циклофосфамид 500 мг/м²). Кроме того, чаще наблюдается развитие систолической дисфункции левого желудочка со снижением фракции выброса >20% (15% по сравнению с 10% на фоне FAC). Развитие сердечной недостаточности отмечалось менее чем у 1% пациентов в обеих группах. При этом развитие тошноты и рвоты на фоне паклитаксела в сочетании с доксорубицином отмечалось реже, вероятно, вследствие профилактического назначения глюкокортикостероидов с целью предупреждения развития реакций гиперчувствительности к паклитакселу.

Паклитаксел в сочетании трастузумабом в терапии РМЖ

По сравнению с монотерапией паклитакселом чаще отмечается развитие сердечной недостаточности, инфекционных осложнений, озноба, лихорадки, кашля, сыпи, артралгии, тахикардии, диареи, повышения артериального давления (АД), носовых кровотечений, акне, инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, случайных травм, бессонницы, ринита, синусита и реакций в месте введения. Отчасти повышение частоты развития нежелательных явлений может быть объяснено увеличением числа курсов и длительности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией паклитаксела. Развитие тяжелых нежелательных явлений наблюдалось с одинаковой частотой.

Применение паклитаксела в комбинации с трастузумабом для терапии второй линии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях — со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев побочные эффекты были обратимы после назначения соответствующего лечения.

Паклитаксел в сочетании с лучевой терапией

У пациентов, которым одновременно назначали паклитаксел и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита.

Симптомы

Угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление и изъязвление слизистых оболочек.

Лечение

Симптоматическое, следует тщательно контролировать состояние пациента. Антидот к паклитакселу не известен.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

3 года

Нет

ЛП-№(005016)-(РГ-RU) (28.03.2024) - Сандоз д.д. (Словения) - действует

Да

Нет

Нет