Тецентрик концентрат для приготовления раствора для инфузий 60мг/мл 840мг/14мл в Осе

В/в.
Общие рекомендации
Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.
Препарат Тецентрик^® должен вводиться медицинским персоналом.
Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Важно. Препарат Тецентрик^® необходимо вводить только в виде в/в инфузии.
Важно. Вводить препарат Тецентрик^® струйно или болюсно нельзя.
Важно. Одновременно вводить другие медицинские препараты через одну инфузионную систему нельзя.
Первую дозу препарата Тецентрик^® необходимо вводить в течение 60 мин.
При хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Фармакологическое действие-противоопухолевое.

Фармакодинамика
Механизм действия
При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и B7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации T-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.
Атезолизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело из класса IgG₁ с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2. Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.
Мутации в кодоне 600 (V600) гена BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) вызывают гиперактивацию сигнального пути MAPK (митогенактивируемой протеинкиназы), что приводит к пролиферации опухолевых клеток, повышению их выживаемости и подавлению их распознавания иммунной системой. Двойное ингибирование MAPK-пути посредством ингибиторов BRAF и MEK (митогенактивируемая внеклеточная сигнал-регулируемая киназа) подавляет опухолевый рост и повышает иммуногенность опухоли. Это происходит за счет улучшения презентации антигена при увеличении инфильтрации Т-лимфоцитов в опухоль. В животных моделях добавление атезолизумаба к кобиметинибу и вемурафенибу в дальнейшем уменьшает опухолевый рост и приводит к более высокой клеточной инфильтрации и активации по сравнению с применением только таргетной терапии.
Иммуногенность
При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на возникшие после начала терапии антитела к атезолизумабу (ATA) отмечались у 13,1–36,4% пациентов. Положительные результаты анализа на нейтрализующие антитела к атезолизумабу (НАA) отмечались у 4,3–19,7% пациентов. Статус АТА и НАА не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность атезолизумаба. Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик^® и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.
Доклинические данные безопасности
Канцерогенность. Канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался.
Генотоксичность. Мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.
Влияние на фертильность. Исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее, в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Тецентрик^® оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием вновь сформированного желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Влияние на менструальный цикл было обратимо после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.
Репродуктивная токсичность. Исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрик^® не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала PD-L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит, и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик^® будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры атезолизумаба при введении в дозе 840 мг 1 раз в 2 нед и дозе 1200 мг 1 раз в 3 нед сопоставимы.
Фармакокинетика атезолизумаба изучалась при применении доз 0,01–20 мг/кг и фиксированной дозы 1200 мг каждые 3 нед, а также фиксированной дозы 840 мг каждые 2 недели у различных пациентов. Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 до 20 мг/кг.
Фармакокинетика атезолизумаба описана с использованием линейной двухкамерной модели распределения с элиминацией первого порядка для диапазона доз 1–20 мг/кг. Согласно фармакокинетическому моделированию, общая экспозиция атезолизумаба была сопоставима при применении в дозе 840 мг каждые 2 нед, 1200 мг каждые 3 нед и 1680 мг каждые 4 нед. При этом равновесное состояние достигалось через 6–9 нед при многократном введении атезолизумаба. Коэффициент максимального системного накопления для различных режимов дозирования составляет 3,3.
На основании анализа экспозиции, данных профиля эффективности и безопасности следующие факторы не оказывали клинически значимого эффекта: возраст 21–89 лет, масса тела, пол, наличие АТА, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, нарушение функции почек, нарушение функции печени легкой степени тяжести, уровень экспрессии PD-L1 или статус по шкале ECOG (шкала Восточной кооперативной группы исследования рака), а также регион или этническая принадлежность пациента.
Всасывание. Препарат Тецентрик^® вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.
Распределение. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики, V_d в центральной камере (V₁) составляет 3,28 л, а V_ss — 6,91 л у среднестатистического пациента.
Метаболизм. Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение. Клиренс атезолизумаба составляет 0,2 л/день, а среднестатистический T_1/2 — 27 дней (согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики).
Особые группы пациентов
Дети. Результаты исследования фармакокинетики у детей <18 лет и молодых взрослых пациентов в возрасте 18–30 лет продемонстрировали, что клиренс и объем распределения атезолизумаба были сопоставимы у детей и молодых взрослых пациентов, получавших атезолизумаб в дозе 15 мг/кг и 1200 мг каждые 3 недели соответственно (с корректировкой по массе тела). При этом экспозиция препарата имела тенденцию к снижению у детей из-за меньшей массы тела. Данные различия не были связаны со снижением концентраций атезолизумаба ниже таргетной терапевтической экспозиции.
Данные для детей в возрасте <2 лет ограничены, поэтому сделать окончательные выводы не представляется возможным.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось.
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики, у пациентов от 21 года до 89 лет возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Клинически значимых различий фармакокинетики атезолизумаба у пациентов младше 65 лет, 65–75 лет и пациентов старше 75 лет не наблюдалось (см. «Способ применения и дозы», Особые указания по дозированию).
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось.
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики, не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная СКФ (рСКФ) 60–89 мл/мин/1,73 м²) или средней (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) степеней тяжести по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²). Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) отмечалось у небольшого количества пациентов в клинических исследованиях, в связи с чем неизвестно, оказывает ли тяжелая почечная недостаточность влияние на фармакокинетику атезолизумаба (см. «Способ применения и дозы», Особые указания по дозированию).
Пациенты с нарушением функции печени. Отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина ≤ ВГН и активность АСТ > ВГН или концентрация билирубина >1,0–1,5×ВГН при любой активности АСТ) или средней степени тяжести (концентрация билирубина >1,5–3,0×ВГН при любой активности АСТ).
Данные для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация билирубина >3,0×ВГН при любой активности АСТ) отсутствуют. Нарушение функции печени определялось в соответствии с критериями Национального института рака (NCI) (см. «Способ применения и дозы», Особые указания по дозированию).

• уротелиальный рак.

Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов
- местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак с наличием экспрессии PD-L1 ≥5% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при невозможности лечения цисплатином;
- местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак при невозможности проведения любой платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1;
- местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак у пациентов с прогрессированием заболевания в ходе или после окончания любой платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 мес после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1;

• немелкоклеточный рак легкого.

Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов
- метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием экспрессии PD-L1 ≥50% на клетках опухоли или при наличии экспрессии PD-L1; ≥10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, в первой линии терапии;
- местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.
Комбинированная терапия метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов независимо от уровня экспрессии PD-L1:
- метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии. В случае клинической необходимости перед началом терапии препаратом Тецентрик^® пациенты с EGFR или ALK-геномной опухолевой мутацией должны получить таргетную терапию;
- метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии при отсутствии EGFR или ALK-геномной опухолевой мутации.

• мелкоклеточный рак легкого.

Комбинированная терапия мелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов
Распространенный мелкоклеточный рак легкого в комбинации с карбоплатином и этопозидом в первой линии терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1;

• тройной негативный рак молочной железы.

Комбинированная терапия неоперабельного местнораспространенного или метастатического тройного негативного рака молочной железы у взрослых пациентов
Неоперабельный местнораспространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом, при наличии экспрессии PD-L1 ≥1% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли;

• гепатоцеллюлярная карцинома.

Комбинированная терапия гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых пациентов
Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом у пациентов без предшествующей системной терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1;

• меланома.

Комбинированная терапия неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов
Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF-V600-мутацией в комбинации с препаратами Котеллик^® и Зелбораф^® независимо от уровня экспрессии PD-L1.

• гиперчувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик^® у детей и подростков <18 лет не изучались).

С осторожностью: нарушение функции печени тяжелой (концентрация билирубина >3×ВГН и любая активность АСТ) степени тяжести (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик^® не изучались); аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик^® не изучались); нарушение функции почек тяжелой степени.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).
Монотерапия препаратом Тецентрик^®
В таблице представлены объединенные данные о НР, наблюдавшихся при монотерапии препаратом Тецентрик^® у пациентов с различными типами опухолей.

Таблица 

НР у пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик^® в ходе клинических исследований

¹Данные исследований, не вошедших в объединенную базу данных. Частота встречаемости основана на экспозиции препарата в рамках всей программы.
²Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, тиреоидит, снижение активности ТТГ в крови, микседему, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина, аутоиммунный гипотиреоз, эутиреоидный патологический синдром.
³Сообщения включали гипертиреоз, диффузный токсический зоб, эндокринную офтальмопатию, экзофтальм.
⁴Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, первичную надпочечниковую недостаточность.
⁵Сообщения включали сахарный диабет, сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз и кетоацидоз.
⁶Сообщения включали синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию.
⁷Сообщения включали энцефалит, менингит, светобоязнь.
⁸Сообщения включали пневмонит, инфильтрацию легких, бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, лучевой пневмонит.
⁹Сообщения включали колит, аутоиммунный колит, ишемический колит, микроскопический колит, язвенный колит.
¹⁰Сообщения включали панкреатит, аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит, увеличение активности липазы и амилазы.
¹¹Сообщения включали инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов.
¹²Сообщения включали асцит, аутоиммунный гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, острый гепатит, гепатотоксичность, нарушение функции печени, лекарственноиндуцированное повреждение печени, печеночную недостаточность, жировой гепатоз, очаговое поражение печени, кровотечение из варикозных вен пищевода, варикозное расширение вен пищевода.
¹³Сообщения включали сыпь, макулезнопапулезную сыпь, эритему, зудящую сыпь, акнеиформный дерматит, экзему, дерматит, эритематозную сыпь, макулезную сыпь, папулезную сыпь, язву кожных покровов, фолликулит, шелушение кожи, многоформную эритему, пустулезную сыпь, буллезный дерматит, акне, фурункул, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, себорейный дерматит, аллергический дерматит, лекарственный дерматит, генерализованную сыпь, эритему кожи век, токсическое поражение кожи, токсический эпидермальный некролиз, токсическую кожную сыпь, эксфолиативный дерматит, эксфолиативную сыпь, сыпь на коже век, стойкую эритему, генерализованную эритему, папулосквамозную сыпь и везикулярную сыпь.
¹⁴Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.
¹⁵Сообщения включали диарею, частая дефекация и усиление желудочно-кишечной моторики.
¹⁶Сообщения включали инфекции мочевыводящего тракта, цистит, пиелонефрит, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные энтеробактериями рода Escherichia, бактериальные инфекции мочевыводящего тракта, инфекции почек, острый пиелонефрит, грибковые инфекции мочевыводящего тракта, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные бактериями рода Pseudomonas.
¹⁷Сообщения включали боль в ротоглотке, дискомфорт в ротоглотке и раздражение горла.
¹⁸Сообщения включали боль в мышцах и костях, миалгию.
¹⁹Сообщения включали нефрит и нефрит с пурпурой Шенлейна-Геноха.
²⁰Сообщения включали миозит, рабдомиолиз, ревматическую полимиалгию, дерматомиозит, абсцесс мышц, наличие миоглобина в моче.
²¹Фатальные случаи отмечались в клинических исследованиях, не вошедших в исследовательский пул данных.
²²Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.
²³Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.
²⁴Сообщения включали гипоксию, снижение насыщения кислородом (сатурация), снижение парциального давления кислорода (РО₂).
²⁵Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.
²⁶Сообщения включали тяжелую псевдопаралитическую миастению (миастения gravis).