Эумилео капсулы кишечнорастворимые 240 мг 56 шт. в Осташкове

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Капсулы следует проглатывать целиком. Капсулы или их содержимое не следует делить, измельчать, растворять, рассасывать, жевать, так как кишечнорастворимая оболочка таблеток, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»).

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить прием препарата ЭУМИЛЕО^® в дозе 240 мг 2 раза в сутки. Препарат ЭУМИЛЕО^® следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности «приливов» крови и реакций со стороны ЖКТ.

При пропуске дозы запрещается прием двойной дозы препарата ЭУМИЛЕО^®. В случае, если до следующего планового приема препарата остается более 4 ч, разрешается прием пропущенной дозы. Если до следующего планового приема препарата остается менее 4 ч, следует принять препарат в запланированное время и не принимать пропущенную дозу.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях диметилфумарата принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия действующего вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения диметилфумарата у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены. Проведенные исследования описывают побочные эффекты, фармакодинамику и фармакокинетику диметилфумарата, но на основании этих данных нельзя дать рекомендацию по режиму дозирования.

Нет данных о лечении диметилфумаратом рассеянного склероза у детей младше 10 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек и/или печени

Специальных исследований диметилфумарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований изменение дозы диметилфумарата у данной категории пациентов не требуется.

Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

1 капсула содержит:

Для дозировки 120 мг:

Действующее вещество:

Диметилфумарат 120 мг;

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая 112, целлюлоза микрокристаллическая 200, кроскармеллоза натрия, тальк, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

Изолирующая оболочка:

Эудрагит L 12,5 [метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1], натрия лаурилсульфат], триэтилцитрат;

Кишечнорастворимая оболочка:

Эудрагит L 30 D‑55 [метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1], полисорбат‑80, натрия лаурилсульфат], тальк, триэтилцитрат;

Твердая желатиновая капсула № 0el:

Желатин, титана диоксид (E171), краситель железа оксид желтый (E172), краситель бриллиантовый голубой (E133).

Для дозировки 240 мг:

Действующее вещество:

Диметилфумарат 240 мг;

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая 112, целлюлоза микрокристаллическая 200, кроскармеллоза натрия, тальк, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

Изолирующая оболочка:

Эудрагит L 12,5 [метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1], натрия лаурилсульфат], триэтилцитрат;

Кишечнорастворимая оболочка:

Эудрагит L 30 D‑55 [метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1], полисорбат‑80, натрия лаурилсульфат], тальк, триэтилцитрат;

Твердая желатиновая капсула № 0el:

Желатин, титана диоксид (E171), краситель железа оксид желтый (E172), краситель бриллиантовый голубой (E133).

Препарат ЭУМИЛЕО^® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в подразделе «Фармакодинамика»).

-        Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту препарата;

-        подозрение или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);

-        детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

С осторожностью

У пациентов:

-        с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (<0,5 × 10⁹/л);

-        с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) или печени (класс C по шкале Чайлд‑Пью) (отсутствие клинических данных);

-        с заболеваниями ЖКТ в стадии выраженного обострения;

-        при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

Беременность

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было показано токсическое действие диметилфумарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять препарат ЭУМИЛЕО^® при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Препарат ЭУМИЛЕО^® можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом ЭУМИЛЕО^® должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.

Фертильность

Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР), как «приливы» крови и НЛР со стороны ЖКТ (в том числе, диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). «Приливы» крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, «приливы» крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены диметилфумарата (у >1% пациентов) были «приливы» крови (3%) и НЛР со стороны ЖКТ (4%).

НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости:

-        очень часто: ≥1/10 (>10%);

-        часто: от ≥1/100 до <1/10 (от ≥1% до <10%);

-        нечасто: от ≥1/1000 до <1/100 (от ≥0,1% до <1%);

-        редко: от ≥1/10000 до <1/1000 (от ≥0,01% до <0,1%);

-        очень редко: <1/10000 (<0,01%);

-        частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: гастроэнтерит.

Частота неизвестна: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)¹, инфекция Herpes Zoster.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: лейкопения, лимфопения.

Нечасто: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Частота неизвестна: анафилактический шок¹, затруднение дыхания¹, гипоксия¹, гипотензия¹, ангионевротический отек¹.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: ощущение жжения.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: «приливы» крови.

Часто: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Неизвестно: ринорея.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе.

Часто: рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: отклонения биохимических показателей функции печени¹, лекарственно-индуцированные повреждения печени¹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд, сыпь, эритема, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: кетонурия.

Часто: альбуминурия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лейкопения.

¹ Нежелательные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного применения.

Дополнительная информация

«Приливы» крови

«Приливы» крови описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов «приливов» крови (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% по сравнению с 2%) соответственно, у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность «приливов» крови отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. В целом, 3% пациентов прекратили терапию диметилфумаратом из-за «приливов» крови.

Случаи тяжелого течения «приливов» крови, которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших диметилфумарат.

НЛР со стороны ЖКТ

У пациентов, получающих диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12% по сравнению с 9%], боль в верхних отделах живота [10% по сравнению с 6 %], боль в животе [9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%] и диспепсия [5% по сравнению с 3%]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. 4% пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили терапию из-за НЛР со стороны ЖКТ.

Тяжелые НЛР со стороны ЖКТ, в том числе, гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случаев у пациентов, принимавших диметилфумарат.

Активность «печеночных» трансаминаз

На основании данных плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов активность «печеночных» трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 месяцев терапии. Повышение активности АЛТ и АСТ в 3 и более раз от ВГН отмечены соответственно у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших диметилфумарат. Повышение активности «печеночных» трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших диметилфумарат, так и плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения трансаминаз в ≥3 раза выше ВГН с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН.

В ходе постмаркетингового применения диметилфумарата сообщалось об отклонениях биохимических показателей функции печени и лекарственно-индуцированное повреждение печени (повышения трансаминаз в ≥3 раза выше ВГН с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН), которые разрешались после отмены данного препарата.

Инфекции

При применении диметилфумарата сообщалось о развитии инфекции Herpes Zoster. В продолжающемся долгосрочном дополнительном исследовании, в котором 1736 пациентов с рассеянным склерозом применяли диметилфумарат, приблизительно у 5% наблюдался 1 или более случаев развития инфекции Herpes Zoster, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, у кого наблюдалось развитие инфекции Herpes Zoster тяжелой степени, количество лимфоцитов было выше нижней границы нормы (НГН). Лимфопения степени 2 и 3 была распространена у субъектов с сопутствующей лимфоцитопенией.

В пострегистрационном периоде большинство случаев инфекции Herpes Zoster были несерьезными и разрешались при проведении терапии. Имеются ограниченные данные по абсолютному количеству лимфоцитов у пациентов с инфекцией Herpes Zoster в пострегистрационном периоде. Однако, в случае репортирования, у большинства пациентов наблюдалась лимфопения степени 2 (от <0,8 × 10⁹/л до 0,5 × 10⁹/л) или степени 3 (от <0,5 × 10⁹/л до 0,2 × 10⁹/л) (см. раздел «Особые указания»).

Лимфопения

У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения диметилфумарата в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения диметилфумаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы.

Общее число лимфоцитов <0,5 × 10⁹/л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% — получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2 × 10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, 41% пациентов, получавших диметилфумарат, имели лимфопению (определяемую в этих исследованиях как <0,91 × 10⁹/л). Легкая лимфопения (количество ≥0,8 × 10⁹/л и <0,91 × 10⁹/л) наблюдалась у 28% пациентов; умеренная лимфопения (количество ≥0,5 × 10⁹/л и <0,8 × 10⁹/л), сохраняющаяся не менее 6 месяцев, наблюдалась у 10% пациентов; тяжелая лимфопения (количество <0,5 × 10⁹/л), сохраняющаяся не менее 6 месяцев, наблюдалась у 2% пациентов и у большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне (<0,5 × 10⁹/л) при продолжении терапии.

Кроме того, в неконтролируемом проспективном постмаркетинговом исследовании на 48‑й неделе лечения диметилфумаратом (n = 185) CD4+ Т‑клетки были умеренно (количество от ≥0,2 × 10⁹/л до <0,4 × 10⁹/Л) или сильно (<0,2 × 10⁹/л) снижены у 37% или 6% пациентов соответственно, в то время как CD8+ Т‑клетки чаще снижались у 59% пациентов при количестве <0,2 × 10⁹/л и 25% пациентов при количестве <0,1 × 10⁹/л. Длительная умеренная или тяжелая лимфопения, по-видимому, увеличивает риск развития ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также наблюдалась у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях наблюдалось у пациентов старше 50 лет.

Другие изменения лабораторных показателей

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялась чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.

Концентрация 1,25‑дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо соответственно, в среднем, на 25% и 15% от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась соответственно, в среднем, на 29% и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.

В первые 2 месяца терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.

Дети

Безопасность диметилфумарата у детей с рассеянным склерозом младше 18 лет не была изучена.

В небольшом 24‑недельном открытом неконтролируемом исследовании у детей с РРРС в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг 2 раза в сутки до окончания лечения; выборка для оценки безопасности, n = 22), которое сопровождалось 96‑недельным дополнительным исследованием (240 мг 2 раза в сутки; выборка для оценки безопасности, n = 20), профиль безопасности был схожим с таковым у взрослых пациентов.

Зарегистрированы случаи передозировки диметилфумаратом. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю нежелательных реакций диметилфумарата.

В настоящее время не известно никаких терапевтических вмешательств, позволяющих ускорить элиминацию диметилфумарата, кроме того, для данного препарата неизвестно никакого антидота. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическую поддерживающую терапию по клиническим показаниям.

Лабораторные показатели

Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента, включая подсчет числа лимфоцитов.

Если количество лимфоцитов ниже нормального уровня, следует оценить возможные причины этого перед началом терапии препаратом ЭУМИЛЕО^®.

После начала терапии полный анализ крови, включая подсчет числа лимфоцитов, рекомендуется проводить каждые 3 месяца.

В связи с повышенным риском развития ПМЛ пациентам с лимфопенией необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

-        препарат ЭУМИЛЕО^® следует прекратить у пациентов с длительной тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов <0,5 × 10⁹/л), сохраняющейся более 6 месяцев;

-        у пациентов с устойчивым умеренным снижением абсолютного количества лимфоцитов ≥0,5 × 10⁹/л и <0,8 × 10⁹/л в течение более 6 месяцев следует повторно оценить пользу/риск лечения препаратом ЭУМИЛЕО^®;

-        у пациентов с количеством лимфоцитов ниже НГН, определенной местным лабораторным референтным диапазоном, рекомендуется регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать дополнительные факторы, которые могут еще больше увеличить индивидуальный риск ПМЛ (см. также раздел «Особые указания», подраздел «ПМЛ»).

Подсчет числа лимфоцитов следует проводить до восстановления нормального количества. После восстановления нормального количества лимфоцитов при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли возобновить прием препарата ЭУМИЛЕО^® после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке.

Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимающих диметилфумарат. Клиническая значимость этих изменений не известна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) до лечения и спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения, а затем — каждые 6–12 месяцев в зависимости от клинических показаний.

При применении диметилфумарата может развиваться лекарственно-опосредованное нарушение функции печени, которое может включать повышение активности печеночных ферментов (в 3 и более раз ВГН) и повышение концентрации общего билирубина (в 2 и более раз ВГН). Указанные побочные реакции могут развиться как сразу после приема препарата, так и через несколько недель и более после. Разрешение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения. Рекомендуется оценка сывороточных аминотрансфераз (например, АЛТ, АСТ) и концентрации общего билирубина до начала и во время лечения, в зависимости от клинических показаний.

Предшествующая терапия иммуносупрессорами или иммуномодуляторами

Исследований эффективности и безопасности диметилфумарата при переводе с других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), не проводилось. Влияние предшествующей иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, применяющих диметилфумарат, неизвестно. При переводе пациентов с других ПИТРС на препарат ЭУМИЛЕО^®, следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного эффекта на иммунную систему, в то же время снижая риск реактивации рассеянного склероза.

Рекомендуется оценка общего анализа крови перед началом терапии препаратом ЭУМИЛЕО^® и регулярно во время лечения (см. раздел «Особые указания», подраздел «Лабораторные показатели» выше).

В целом, терапию препаратом ЭУМИЛЕО^® можно начинать незамедлительно после прекращения приема интерферона или ГА.

Тяжелые нарушения функций почек и печени

В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

Заболевания ЖКТ в период выраженного обострения

В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

«Приливы» крови

В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали «приливы» крови. В большинстве случаев интенсивность «приливов» крови оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. В ходе исследований на здоровых добровольцах выяснено, что «приливы» крови, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландином. Пациентам с нестерпимыми «приливами» крови может быть полезен короткий курс 75 мг не кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты. В двух исследованиях на здоровых добровольцах частота возникновения и выраженность «приливов» крови снижалась во время приема ацетилсалициловой кислоты. По данным клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, симптомы «приливов» крови характеризовались как тяжелые. Возможно, они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающего характера, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов «приливов» крови.

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях развития анафилактических и анафилактоидных реакций на диметилфумарат в постмаркетинговом периоде. Симптомы могут включать остановку дыхания, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм индуцированной диметилфумаратом анафилаксии неизвестен. Реакции обычно наблюдаются после первой дозы, но могут появляться в любой момент во время лечения, быть серьезными и жизнеугрожающими. В случае появления признаков или симптомов анафилактических реакций следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. Возобновлять лечение в таком случае запрещено.

Инфекции

Частота инфекционных заболеваний (60% или 58%) и инфекционных заболеваний тяжелого течения (2% или 2%), была сопоставима у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо соответственно. Однако, в связи с иммуномодулирующими свойствами диметилфумарата (см. подраздел «Фармакодинамика»), при развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом ЭУМИЛЕО^®. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует повторно оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие препарат ЭУМИЛЕО^®, должны информировать врача о возникновении симптомов инфекций. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует начинать применять препарат ЭУМИЛЕО^® до его излечения.

Не наблюдалось повышения частоты развития тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови <0,8 × 10⁹/л или <0,5 × 10⁹/л (см. раздел «Побочное действие»). В случае продолжения терапии при наличии длительной лимфопении средней или тяжелой степени риск возникновения оппортунистических инфекций, включая ПМЛ, не может быть исключен (см. раздел «Особые указания», подраздел «ПМЛ»).

Инфекция Herpes Zoster

При проведении терапии диметилфумаратом возникали случаи инфекции Herpes Zoster. Большинство случаев были несерьезными, однако, также сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированную инфекцию Herpes Zoster; инфекцию Herpes Zoster с поражением глаз; синдром Рамсея‑Ханта; инфекцию Herpes Zoster с поражением нервов; менингоэнцефалит, вызванный Herpes Zoster и менингомиелит, вызванный Herpes Zoster.

Эти случаи могут возникать в любой момент при проведении терапии. Следует наблюдать за пациентами, принимающими препарат ЭУМИЛЕО^®, на предмет признаков и симптомов инфекции Herpes Zoster, особенно если имеется информация о сопутствующей лимфоцитопении. В случае возникновения инфекции Herpes Zoster необходимо назначить соответствующее лечение. Следует рассмотреть возможность приостановки терапии препаратом ЭУМИЛЕО^® у пациентов с серьезными инфекциями до выздоровления (см. раздел «Побочное действие»).

Начало терапии

Терапию препаратом ЭУМИЛЕО^® следует начинать постепенно, чтобы снизить риск развития «приливов» крови и побочных реакций со стороны ЖКТ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях развития синдрома Фанкони при применении препарата, содержащего диметилфумарат в комбинации с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и отмена терапии диметилфумаратом важны для предупреждения наступления почечной недостаточности и остеомаляции, так как синдром обычно является обратимым. Наиболее важными признаками являются: протеинурия, глюкозурия (при нормальной концентрации глюкозы в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, сопровождающаяся гипофосфатемией). При прогрессировании могут наблюдаться такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может возникать гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке и стрессовые переломы. Важно, что синдром Фанкони может возникнуть без повышения концентрации креатинина или снижения скорости клубочковой фильтрации. В случае возникновения неясных симптомов следует рассмотреть синдром Фанкони и провести соответствующие обследования.

МРТ

Перед началом терапии препаратом ЭУМИЛЕО^® следует сделать базовую МРТ (обычно за 3 месяца) и использовать ее для дальнейшего сравнения. Следующие МРТ‑сканирования необходимо проводить в соответствии с национальными и локальными рекомендациями.

МРТ можно рассматривать как часть мероприятий повышенной настороженности у пациентов с повышенным риском ПМЛ. В случае клинического подозрения на ПМЛ для диагностических целей немедленно должна быть выполнена МРТ.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Случаи ПМЛ регистрировались на фоне среднетяжелой или тяжелой лимфопении после применения диметилфумарата. ПМЛ — это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызываемая вирусом Джона Каннингема (JC‑вирус), который может приводить к смерти или тяжелой инвалидизации.

ПМЛ наблюдается только на фоне инфекции, вызываемой JC‑вирусом. В случае проведения анализа на JC‑вирус необходимо учитывать, что у пациентов, получавших диметилфумарат, не изучалось влияние лимфопении на точность анализа на антитела к JC‑вирусу. Кроме того, необходимо учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к JC‑вирусу (у пациентов с нормальным количеством лимфоцитов) не исключает возможности дальнейшего инфицирования данным вирусом.

Случаи ПМЛ имели место при применении диметилфумарата и других лекарственных препаратов, содержащих фумараты, в условиях лимфопении (количество лимфоцитов ниже НГН). Длительная умеренная или тяжелая лимфопения, по-видимому, увеличивает риск развития ПМЛ при применении диметилфумарата, однако риск не может быть исключен у пациентов с легкой лимфопенией.

Дополнительными факторами, которые могут способствовать повышенному риску развития ПМЛ в условиях лимфопении, являются:

-        продолжительность терапии диметилфумаратом. Случаи ПМЛ имели место примерно через 1–5 лет лечения, хотя точная связь с длительностью лечения неизвестна;

-        глубокое снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т‑клеток, которые важны для иммунологической защиты;

-        предшествующая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия.

Симптомы ПМЛ могут быть схожи с обострением рассеянного склероза. Типичные клинические проявления ПМЛ разнородны, для них характерно прогрессирование в течение нескольких дней или недель, они включают нарастающую слабость с одной стороны тела или неловкость движений конечностей, зрительные расстройства, нарушения памяти, мышления и ориентации, ведущие к спутанности сознания и личностным изменениям. При появлении первых симптомов или жалоб, характерных для ПМЛ, следует приостановить прием препарата ЭУМИЛЕО^® и провести надлежащее обследование, включая определение ДНК JC‑вируса в спинномозговой жидкости (ликворе) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, наводящим на мысль о ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует посоветовать информировать своего партнера или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Если у пациента развивается ПМЛ, прием препарата ЭУМИЛЕО^® должен быть окончательно прекращен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат ЭУМИЛЕО^® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния на способность управления транспортными средствами, механизмами не проводилось, но в клинических исследованиях не наблюдалось эффектов диметилфумарата, потенциально оказывающих влияние на эту способность.

Дозировка 120 мг: твердые желатиновые непрозрачные капсулы № 0el с корпусом белого цвета и крышечкой голубовато-зеленого цвета. Содержимое капсул — 2 круглые, двояковыпуклые таблетки, кишечнорастворимые, покрытые оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Дозировка 240 мг: твердые желатиновые непрозрачные капсулы № 0el с корпусом и крышечкой голубовато-зеленого цвета. Содержимое капсул — 4 круглые, двояковыпуклые таблетки, кишечнорастворимые, покрытые оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.