Кабометикс таблетки 60 мг 30 шт. в Печоре

Терапия препаратом Кабометикс^® должна проводиться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Способ применения

Внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывать. Следует воздержаться от приема пищи как минимум за 2 часа до приема и 1 час после приема препарата Кабометикс^®.

Режим дозирования

Препарат Кабометикс^® в качестве монотерапии

Рекомендуемая доза препарата Кабометикс^® при почечно-клеточном раке, печеночно-клеточном раке и дифференцированном раке щитовидной железы у взрослых составляет 60 мг один раз в день.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.

Препарат Кабометикс^® в комбинации с ниволумабом в первой линии лечения распространенного почечно-клеточного рака

Рекомендуемая доза препарата Кабометикс^® составляет 40 мг один раз в день в комбинации с ниволумабом, вводимым внутривенно в дозе 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Лечение препаратом Кабометикс^® следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Лечение ниволумабом должно продолжаться до прогрессирования заболевания, до развития неприемлемой токсичности или до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания (см. раздел «Способ применения и дозы» Инструкции по медицинскому применению ниволумаба).

Коррекция режима дозирования

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение терапии и/или снижение дозы препарата Кабометикс^® (см. Таблицу 1). Когда требуется снижение дозы при монотерапии, рекомендуется уменьшить сначала до 40 мг ежедневно, а затем до 20 мг в день.

При приеме препарата Кабометикс^® в комбинации с ниволумабом, рекомендуется уменьшить дозу препарата Кабометикс^® сначала до 20 мг в день, а затем до 20 мг через день (см. рекомендуемую коррекцию лечения в Инструкции по медицинскому применению ниволумаба).

Временное прекращение терапии рекомендуется при развитии нежелательных реакций 3 или большей степени тяжести или при непереносимой токсичности 2 степени. Снижение дозы рекомендуется в том случае, когда нежелательные реакции будут постоянными, могут стать серьезными или непереносимыми.

Если пациент пропустил прием препарата, пропущенная доза не должна приниматься, если до приема следующей дозы осталось меньше 12 часов.

Таблица 1. Рекомендуемая коррекция дозы препарата Кабометикс^® в случае развития нежелательных реакций

Примечание: степени токсичности приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института онкологии, версия 4.

Сопутствующая терапия

Следует с осторожностью принимать сопутствующие лекарственные препараты, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4, а также следует избегать постоянного применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4.

Следует рассмотреть вопрос о выборе альтернативного сопутствующего лекарственного препарата без или с минимальной способностью индукции или ингибирования CYP3A4.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Раса

Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, так как безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Имеются ограниченные данные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс Чайлд‑Пью В). Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют. Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у таких пациентов. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс Чайлд‑Пью С), так как клинический опыт применения у таких пациентов отсутствует.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Имеются ограниченные данные у пациентов с сердечной недостаточностью. Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность кабозантиниба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Противоопухолевый препарат.

Состав на 1 таблетку:

20 мг

Действующее вещество:

Кабозантиниба (S)‑малат в пересчете на кабозантиниб 20 мг — 25,34 мг.

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая PH‑102, лактоза безводная, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный (безводный), магния стеарат, Опадрай^® 03К92254 Желтый¹.

40 мг

Действующее вещество:

Кабозантиниба (S)‑малат в пересчете на кабозантиниб 40 мг — 50,69 мг.

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая PH‑102, лактоза безводная, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный (безводный), магния стеарат, Опадрай^® 03К92254 Желтый¹.

60 мг

Действующее вещество:

Кабозантиниба (S)‑малат в пересчете на кабозантиниб 60 мг — 76,03 мг.

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая PH‑102, лактоза безводная, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный (безводный), магния стеарат, Опадрай^® 03К92254 Желтый¹.

¹ Оболочка Опадрай^® 03К92254 Желтый состоит из гипромеллозы (Е464), титана диоксида (Е171), триацетина и красителя железа оксида желтого (Е172).

Почечно-клеточный рак

Препарат Кабометикс^® показан к применению в качестве монотерапии для лечения распространенного почечно-клеточного рака:

-        у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию;

-        у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF‑таргетная терапия).

Препарат Кабометикс^® в комбинации с ниволумабом показан к применению в качестве первой линии лечения распространенного почечно-клеточного рака у взрослых пациентов.

Печеночно-клеточный рак

Препарат Кабометикс^® показан к применению в качестве монотерапии для лечения печеночно-клеточного рака у взрослых пациентов, после предшествующей терапии сорафенибом.

Дифференцированный рак щитовидной железы

Препарат Кабометикс^® показан к применению у взрослых пациентов в качестве монотерапии для лечения местнораспространенного или метастатического дифференцированного рака щитовидной железы, резистентного или не подходящего для радиойодтерапии (РЙТ), при прогрессировании заболевания во время или после предшествующей системной терапии.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в желудочно-кишечный тракт; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; при приеме препаратов, являющихся субстратами Р‑гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические препараты; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; непереносимости галактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Не следует применять препарат пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе.

Следует избегать постоянного применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения кабозантинибом. Женщины-партнеры мужчин, получающих кабозантиниб, также должны избегать беременности. Эффективные методы контрацепции должны использоваться пациентами мужского и женского пола и их партнерами во время терапии и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии. Поскольку пероральные контрацептивы не могут считаться «эффективными методами контрацепции», их следует использовать вместе с другим методом, таким как барьерный метод.

Беременность

Исследования кабозантиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Грудное вскармливание

Неизвестно, происходит ли экскреция кабозантиниба и/или его метаболитов с грудным молоком. Из-за потенциального вреда для ребенка следует прекратить грудное вскармливание во время лечения кабозантинибом и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии.

Фертильность

Данные о влиянии на фертильность отсутствуют. Основываясь на доклинических данных по безопасности, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена на фоне лечения кабозантинибом. И мужчинам, и женщинам следует проконсультироваться у специалиста и обсудить вопрос о сохранении репродуктивной функции до начала лечения кабозантинибом.

Кабозантиниб в качестве монотерапии

Резюме профиля безопасности

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями в популяции с почечно-клеточным раком (≥1% частоты возникновения) являются боль в животе, диарея, тошнота, повышение артериального давления, эмболия, гипонатриемия, легочная эмболия, рвота, дегидратация, слабость, астения, снижение аппетита, тромбоз глубоких вен, головокружение, гипомагниемия и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Наиболее частыми нежелательными реакциями любой категории (отмечены не менее, чем у 25% пациентов) в популяции с почечно-клеточным раком были диарея, слабость, тошнота, снижение аппетита, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, повышение артериального давления, снижение массы тела, рвота, дисгевзия, запор и повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT). Повышение артериального давления чаще наблюдалось среди пациентов без предшествующего лечения (67%) по сравнению с пациентами после предшествующей таргетной анти‑VEGF терапии (37%).

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями в популяции с печеночно-клеточным раком (≥1% частоты возникновения) являются печеночная энцефалопатия, астения, слабость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, диарея, гипонатриемия, рвота, боль в животе и тромбоцитопения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями любой категории (отмечены не менее, чем у 25% пациентов) в популяции с печеночно-клеточным раком были диарея, снижение аппетита, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, слабость, тошнота, повышение артериального давления, рвота.

Согласно первичному анализу эффективности в популяции с дифференцированным раком щитовидной железы с медианной продолжительностью лечения 4,4 месяца (диапазон 0,0–15,7) серьезные нежелательные реакции, встречающиеся у более чем 1% пациентов, включают диарею, тромбоэмболию легочной артерии, одышку, тромбоз глубоких вен, гипертензию и гипокальциемию.

Наиболее частые нежелательные реакции любой степени (развившиеся не менее чем у 25% пациентов) в популяции с дифференцированным раком щитовидной железы включали диарею, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, артериальную гипертензию, усталость и кровотечение.

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные в объединенном наборе данных для пациентов, получавших кабозантиниб в качестве монотерапии при печеночно-клеточном раке, почечно-клеточной раке и дифференцированном раке щитовидной железы (n = 1043), перечислены в Таблице 2 согласно Системно-органным классам медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и категориям частоты проявления реакций.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 2. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях или в пострегистрационном периоде применения кабозантиниба в качестве монотерапии

^* Более подробная информация представлена в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций».

^а Включая периферическую нейропатию, в основном сенсорную и полинейропатию.

^b Все случаи венозных тромбозов, включая тромбоз глубоких вен.

^с На основании сообщений о нежелательных реакциях.

^d Нарушение и осложнение заживления в месте разреза, при расхождении краев раны.

Кабозантиниб в комбинации с ниволумабом в первой линии лечения распространенного почечно-клеточного рака

Резюме профиля безопасности

При применении кабозантиниба в комбинации с ниволумабом, перед началом лечения ознакомьтесь с Инструкцией по медицинскому применению ниволумаба. Дополнительную информацию о профиле безопасности монотерапии ниволумабом можно найти в Инструкции по медицинскому применению ниволумаба.

При приеме кабозантиниба 40 мг в комбинации с ниволумабом 240 мг в популяции с почечно-клеточным раком (n = 320) с минимальным периодом наблюдения 16 месяцев наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥1% частоты возникновения) были диарея, пневмонит, тромбоэмболия легочной артерии, пневмония, гипонатриемия, лихорадка, недостаточность коры надпочечников, рвота, дегидратация. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥25% частоты возникновения) были диарея, слабость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, стоматит, скелетно-мышечная боль, повышение артериального давления, сыпь, гипотиреоз, снижение аппетита, тошнота, боль в животе. Большинство нежелательных реакций были от легкой до средней степени тяжести (степень 1 или 2).

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях кабозантиниба в комбинации с ниволумабом, перечислены в Таблице 3 согласно Системно-органным классам медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и категориями частоты проявления реакций.

Частота нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 3. Нежелательные реакции кабозантиниба в комбинации с ниволумабом

Частота нежелательных реакций, представленных в Таблице 3, может быть не полностью обусловлена монотерапией кабозантинибом, но может также быть вызвана основным заболеванием или ниволумабом, используемым в комбинации.

^а Тромбоз — это сложный термин, который включает тромбоз воротной вены, тромбоз легочной вены, легочный тромбоз, тромбоз аорты, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз подвздошной вены, тромбоз полой вены, венозный тромбоз, тромбоз вен конечностей.

^b Сообщалось о случаях с летальным исходом.

^с Сыпь — это сложный термин, который включает дерматит, акнеформный дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь.

^d Скелетно-мышечная боль — это сложный термин, который включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в груди, скелетно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, боль в позвоночнике.

^е Частота лабораторных данных отражает долю пациентов, у которых наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем при лабораторных измерениях, за исключением снижения веса, повышения концентрации холестерина в крови и повышения концентрации триглицеридов в крови

Описание отдельных нежелательных реакций

Данные для следующих нежелательных реакций получены в результате опорных исследований среди пациентов, получавших препарат Кабометикс^® 60 мг ежедневно перорально в качестве монотерапии, с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии и не получавших предварительного лечения, пациентов с печеночно-клеточным раком и пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, резистентным или не подходящим для РЙТ, при прогрессировании заболевания во время или после предшествующей системной терапии, и среди пациентов с печеночно-клеточным раком после предшествующей системной терапии или среди пациентов, получавших Кабометикс^® 40 мг ежедневно перорально в комбинации с ниволумабом в качестве первой линии лечения распространенного почечно-клеточного рака.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии (METEOR), перфорация желудочно-кишечного тракта 2 или 3 степени тяжести была зарегистрирована у 0,9% (3/331) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 10,0 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), перфорация желудочно-кишечного тракта 4 и 5 степени тяжести была зарегистрирована у 2,6% (2/78) пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с печеночно-клеточным раком (CELESTIAL), перфорация желудочно-кишечного тракта 3 или 4 степени тяжести была зарегистрирована у 0,9% (4/467) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 5,9 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей системной терапии (COSMIC‑311), перфорация желудочно-кишечного тракта 4 степени была зарегистрирована через 14 недель лечения у одного пациента (0,8%), получавшего кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом (CA2099ER), перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована у 1,3% (4/320) пациентов. Одна нежелательная реакция была 3 степени, две нежелательных реакции 4 степени и одна 5 степени (с летальным исходом).

В ходе клинических исследований отмечались случаи перфорации с летальным исходом.

Печеночная энцефалопатия

В исследовании, включавшем пациентов с печеночно-клеточным раком (CELESTIAL), печеночная энцефалопатия (печеночная энцефалопатия, энцефалопатия, гипераммониемическая энцефалопатия) была зарегистрирована у 5,6% (26/467) пациентов, получавших кабозантиниб; печеночная энцефалопатия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 2,8% пациентов, получавших кабозантиниб. Одна нежелательная реакция была 5 степени тяжести (0,2% пациентов). Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 5,9 недель.

В исследованиях, включавших пациентов с почечно-клеточным раком (METEOR, CABOSUN и CA2099ER) и пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (COSMIC‑311), о случаях печеночной энцефалопатии не сообщалось.

Диарея

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии (METEOR), диарея была зарегистрирована у 74% (245/331) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 11% пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 4,9 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), диарея была зарегистрирована у 73% (57/78) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 10% пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с печеночно-клеточным раком (CELESTIAL), диарея была зарегистрирована у 54% (251/467) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 9,9% пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 4,1 недель. Изменение дозы, временное прекращение терапии или постоянное прекращение приема кабозантиниба вследствие развития диареи было зарегистрировано у 84/467 (18%), 69/467 (15%) и 5/467 (1%) пациентов соответственно.

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей системной терапии (COSMIC‑311), диарея была зарегистрирована у 51% пациентов, получавших кабозантиниб (51/125); диарея 3 и 4 степени тяжести — у 7,2% пациентов. Снижение дозы препарата и прекращение терапии вследствие развития диареи было зарегистрировано у 13/125 (10%) и 20/125 (16%) пациентов соответственно.

В исследовании, включавшем пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом (CA2099ER), диарея была зарегистрирована у 64,7% (207/320) пациентов; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 8,4% (27/320). Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 12,9 недель. Временное прекращение терапии и снижение дозы или отмена терапии вследствие развития диареи было зарегистрировано у 26,3% (84/320) и 2,2% (7/320) пациентов соответственно.

Свищи

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии (METEOR), свищи были зарегистрированы у 1,2% (4/331) пациентов, получавших кабозантиниб, включая свищи заднего прохода у 0,6% (2/331) пациентов. Одна нежелательная реакция была 3 степени тяжести, остальные — 2 степени тяжести. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 30,3 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения (CABOSUN), о случаях возникновения свищей не сообщалось.

В исследовании, включавшем пациентов с печеночно-клеточным раком (CELESTIAL), свищи были зарегистрированы у 1,5% (7/467) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 14 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей системной терапии (COSMIC‑311), о случаях образования свищей не сообщалось.

В исследовании, включавшем пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом (CA2099ER), свищи 1 степени тяжести были зарегистрированы у 0,9% (3/320).

В ходе клинических исследований отмечались случаи свищей с летальным исходом.

Кровотечения

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии (METEOR), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составляла 2,1% (7/331 пациентов) среди получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 20,9 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения таргетными препаратами (CABOSUN), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составляла 5,1% (4/78) среди получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с печеночно-клеточным раком (CELESTIAL), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составляла 7,3% (34/467) среди получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 9,1 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом (CA2099ER), частота возникновения кровотечений (≥3 степени тяжести) составляла 1,9% (6/320).

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей системной терапии (COSMIC‑311), частота возникновения кровотечений (≥3 степени тяжести) при приеме кабозантиниба составила 2,4% (3/125). Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 14 недель.

В ходе клинических исследований отмечались случаи кровотечения с летальным исходом.

Задний обратимый лейкоэнцефалопатический синдром

В клинических исследованиях METEOR, CABOSUN, CELESTIAL и CA2099ER препарата Кабометикс^® не сообщалось о случаях развития заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, однако случаи возникновения этого синдрома отмечались у одного пациента в клинических исследованиях COSMIC‑311 и редко в других клинических исследованиях кабозантиниба (2/4872 пациентов, 0,04%).

Повышение активности ферментов печени у пациентов с почечно-клеточным раком, получавших препарат Кабометикс^® в сочетании с ниволумабом

В клиническом исследовании с участием пациентов, ранее не получавших терапию, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом, наблюдалась более высокая частота повышения активности АЛТ 3 и 4 степени тяжести (10,1%) и повышения активности ACT (8,2%) по сравнению с монотерапией кабозантинибом у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии (в исследовании METEOR активность АЛТ увеличилась на 3,6%, а активность ACT — на 3,3%). Медиана времени до развития этой нежелательной реакции (≥2 степени тяжести) составила 10,1 недели (диапазон: от 2 до 106,6 недель; n = 85). Эта нежелательная реакция разрешалась до степени тяжести 0–1 у 91% пациентов. Медиана времени разрешения составила 2,29 недели (диапазон: от 0,4 до 108,1 недель).

При повторной монотерапии кабозантинибом (n = 10) или ниволумабом (n = 10), либо терапии двумя препаратами (n = 25) среди 45 пациентов рецидивы нежелательной реакции ≥2 степени тяжести наблюдались у 4 пациентов, получавших кабозантиниб, у 3 пациентов, получавших ниволумаб, и у 8 пациентов, получавших терапию двумя препаратами.

Гипотиреоз

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии (METEOR), гипотиреоз был зарегистрирован у 21% (68/331) пациентов.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших ранее лечения (CABOSUN), гипотиреоз был зарегистрирован у 23% (18/78) пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с печеночно-клеточным раком (CELESTIAL), гипотиреоз были зарегистрирован у 8,1% (38/467) пациентов, получавших кабозантиниб. Частота развития гипотиреоза (≥3 степени тяжести) составляла 0,4% (2/467 пациентов).

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей системной терапии (COSMIC‑311), гипотиреоз 1–2 степени тяжести был зарегистрирован у 2,4% (3/125) пациентов, не требовавший коррекции лечения.

В исследовании, включавшем пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом (CA2099ER), гипотиреоз был зарегистрирован у 35,6% (114/320) пациентов.

Не существует специфического антидота к кабозантинибу, возможные симптомы передозировки не установлены.

В случае подозрения на передозировку, следует прекратить применение кабозантиниба. Показана симптоматическая терапия. Клинико-лабораторные параметры метаболизма должны контролироваться не реже одного раза в неделю для выявления и оценки любых возможных изменений.

Так как большинство нежелательных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы препарата. Нежелательные реакции, которые обычно проявляются в начале лечения, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, повышение артериального давления, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурию и отклонения со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота).

Разрешение нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижения дозы.

В опорном клиническом исследовании (METEOR) у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии, снижение дозы и временное прекращение терапии по причине развития нежелательных реакций произошли соответственно у 59,8% и 70% пациентов, получавших кабозантиниб. Снижение дозы дважды потребовалось у 19,3% пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 55 дней, а до временного прекращения терапии — 38 дней.

В клиническом исследовании (CABOSUN) у пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших ранее лечения, снижение дозы и временное прекращение терапии произошли у 46% и 73% пациентов, получавших кабозантиниб, соответственно.

В клиническом исследовании (CA2099ER) у пациентов с почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом в качестве терапии первой линии, снижение дозы или временное прекращение терапии по причине развития нежелательных реакций произошли у 54,1% и 73,4% пациентов соответственно. Повторное снижение дозы потребовалось 9,4% пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 106 дней, а до временного прекращения терапии — 68 дней.

В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с печеночно-клеточным раком после предшествующей системной терапии, снижение дозы и временное прекращение терапии произошли у 62% и 84% пациентов, получавших кабозантиниб, соответственно. Снижение дозы дважды потребовалось 33% пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 38 дней, а до временного прекращения терапии — 28 дней. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести рекомендуется более тщательный мониторинг состояния.

Гепатотоксичность

У пациентов, принимающих кабозантиниб, часто наблюдаются отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и содержания билирубина). Рекомендуется провести анализы для оценки состояния печени (АЛТ, ACT и билирубин) до начала лечения кабозантинибом и тщательно контролировать во время лечения. Для пациентов с ухудшением биохимических показателей функции печени, которые считаются связанными с лечением кабозантинибом (то есть, когда альтернативная причина не очевидна), следует соблюдать рекомендации по изменению дозы в Таблице 1 (раздел «Способ применения и дозы»).

При применении кабозантиниба в комбинации с ниволумабом, у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком отмечалась более высокая частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести. Перед началом лечения и периодически в течение всего периода лечения следует контролировать ферменты печени.

Кабозантиниб выводится преимущественно через печень. Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. У более высокой относительной доли пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс Чайлд‑Пью В) развилась печеночная энцефалопатия во время терапии кабозантинибом.

Препарат Кабометикс^® не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс Чайлд‑Пью С), так как кабозантиниб не изучался в этой популяции, и экспозиция кабозантиниба в плазме крови может быть увеличена у таких пациентов.

Печеночная энцефалопатия

В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с печеночно-клеточным раком печеночная энцефалопатия чаще отмечалась в группе пациентов, принимавших кабозантиниб, чем в группе плацебо. Диарея, рвота, снижение аппетита и нарушение баланса электролитов были связаны с приемом кабозантиниба. У пациентов с печеночно-клеточным раком с нарушением функции печени такие не печеночные реакции могут быть провоцирующими факторами для развития печеночной энцефалопатии. Пациентов следует контролировать на предмет признаков и симптомов печеночной энцефалопатии.

Перфорации и свищи

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в желудочно-кишечный тракт или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а впоследствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией желудочно-кишечного тракта или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита и стоматит/боль в ротовой полости были одними из наиболее часто встречающихся нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Для предотвращения обезвоживания, электролитного дисбаланса и потери веса следует начать незамедлительное медицинское лечение, включая симптоматическое лечение противорвотными средствами, противодиарейными препаратами или антацидами. Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае устойчивых или повторяющихся существенных нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. Таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Тромбоэмболия

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии, иногда с летальным исходом. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи.

В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с печеночно-клеточным раком, принимавших кабозантиниб, наблюдался тромбоз воротной вены, включая одно событие с летальным исходом. Пациенты с инвазией воротной вены в анамнезе, по-видимому, имели более высокий риск развития тромбоза воротной вены.

Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.

Кровотечение

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения, иногда с летальным исходом. Пациенты с тяжелым кровотечением в анамнезе должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом. Кабозантиниб не следует применять пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе.

В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с печеночно-клеточным раком случаи кровотечения с летальным исходом регистрировались чаще в группе пациентов, принимавших кабозантиниб, чем в группе плацебо. Предрасполагающие факторы риска для тяжелого кровотечения в популяции с распространенным печеночно-клеточным раком могут включать инвазию опухоли крупных кровеносных сосудов и наличие цирроза печени в качестве исходного заболевания, что приводит к варикозному расширению вен пищевода, портальной гипертензии и тромбоцитопении. В исследовании CELESTIAL были исключены пациенты с сопутствующей антикоагулянтной терапией или пациенты, принимающие антиагрегантные средства. Пациенты с варикозным расширением вен с кровотечением или с высоким риском возникновения кровотечения, не получавших или частично получавших терапию, также были исключены из этого исследования.

Из клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом (CA2099ER), были исключены пациенты, получавшие антикоагулянты в терапевтических дозах.

Аневризмы и расслоения артерии

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоениям артерии. Пациенты с факторами риска, такими как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе, должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом.

Тромбоцитопения

В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с печеночно-клеточным раком отмечались тромбоцитопения и снижение числа тромбоцитов. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать уровень тромбоцитов и изменять дозу в зависимости от тяжести тромбоцитопении (см. Таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Осложнения заживления раны

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.

Артериальная гипертензия

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии, в том числе гипертонического криза. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, прием кабозантиниба следует прервать до восстановления нормальных значений артериального давления, после чего прием кабозантиниба можно возобновить в сниженной дозе. Терапию кабозантинибом следует прекратить при развитии тяжелой и стойкой артериальной гипертензии, не отвечающей на антигипертензивную терапию, или гипертонического криза.

Остеонекроз

При приеме кабозантиниба наблюдались случаи остеонекроза челюсти. Перед началом приема кабозантиниба и периодически во время терапии кабозантинибом следует проводить осмотр полости рта. Следует проинформировать пациентов о правилах гигиены полости рта. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих препараты, связанные с остеонекрозом челюсти, такие как бисфосфонаты. Кабозантиниб следует отменить у пациентов с остеонекрозом челюсти.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.

Протеинурия

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития протеинурии. Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.

Задний обратимый лейкоэнцефалопатический синдром

При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.

Удлинение QT интервала

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Нарушение функции щитовидной железы

Следует проводить лабораторную оценку функции щитовидной железы у всех пациентов перед началом применения препарата. Пациентам с гипотиреозом или гипертиреозом в анамнезе следует назначить соответствующую терапию перед началом применением кабозантиниба. Во время терапии проводить мониторинг развития нарушений функции щитовидной железы. Оценку функции щитовидной железы следует периодически проводить при применении кабозантиниба. Лечение пациентов с нарушениями функции щитовидной железы следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Отклонения от нормы биохимических лабораторных показателей

Увеличенная частота нарушений электролитного баланса (включая гипо- и гиперкалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипонатриемию) была связана с приемом кабозантиниба. Рекомендуется контролировать биохимические параметры во время лечения кабозантинибом и применять соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартной клинической практикой, если это необходимо. Случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с печеночно-клеточным раком могут быть обусловлены развитием нарушений водно-электролитного баланса. Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае устойчивых или повторяющихся существенных отклонений от нормы (см. Таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Индукторы и ингибиторы CYP3A4

Кабозантиниб является субстратом для CYP3A4. Одновременное введение кабозантиниба с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении кабозантиниба с препаратами, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4.

Одновременное применение кабозантиниба с мощным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к снижению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Следует избегать длительного приема препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4, на фоне лечения кабозантинибом.

Субстраты Р‑гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором транспортной активности Р‑гликопротеина (IС₅₀ = 7,0 мкМ), но не является субстратом Р‑гликопротеина. В связи с этим при совместном введении кабозантиниба и субстратов Р‑гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р‑гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Ингибиторы MRP2

Прием ингибиторов MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови, в связи с чем следует соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами MRP2 (например, циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин).

Вспомогательные вещества

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать кабозантиниб.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Нежелательные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой «XL» на одной стороне и «20» на другой стороне таблетки.

40 мг: треугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой «XL» на одной стороне и «40» на другой стороне таблетки.

60 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой «XL» на одной стороне и «60» на другой стороне таблетки.