Блинцито порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 35 мкг+стабилизатор 10 мл в Реутове

Лечение необходимо начинать по назначению и под контролем врача, имеющего опыт лечения гематологических злокачественных новообразований.
Для инициации терапии рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ рекомендована госпитализация пациента в течение минимум первых 9 дней первого цикла и первых 2 дней второго цикла.
При лечении отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников В‑лимфоцитов с МОБ рекомендована госпитализация пациента в течение минимум первых 3 дней первого цикла терапии и первых 2 дней последующих циклов.
Детям с первым рецидивом ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов высокого риска рекомендована госпитализация минимум на первые 3 дня цикла терапии.
Для пациентов, имеющих в анамнезе или в настоящее время клинически значимую патологию центральной нервной системы (ЦНС) (см. раздел "Особые указания"), рекомендована госпитализация в течение минимум первых 14 дней первого цикла и минимум 2 дней второго цикла терапии (длительность необходимой госпитализации клинически оценивается в зависимости от переносимости препарата Блинцито во время первого цикла терапии). Следует соблюдать осторожность, так как наблюдались отсроченные впервые проявившиеся неврологические нарушения.
Во всех случаях инициации и возобновления (после перерыва на 4 или более часа) цикла терапии рекомендуются наблюдение медицинского работника или госпитализация пациента.
Инфузионные пакеты с препаратом Блинцито должны быть подготовлены для выполнения инфузии в течение 24 часов, 48 часов, 72 часов или 96 часов. См. раздел "Способ введения".
Режим дозирования
Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов
Пациент с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов может получить 2 цикла терапии. Продолжительность цикла терапии - 28 дней (4 недели); введение препарата осуществляется путем длительной внутривенной инфузии. После каждого цикла терапии следует перерыв длительностью 14 дней (2 недели).
Пациенты, достигшие полной ремиссии (ПР/ПРг*) после двух циклов терапии, могут получить до 3 дополнительных консолидирующих циклов препарата Блинцито по результатам индивидуальной оценки соотношения пользы и рисков.
Рекомендуемая суточная доза препарата определяется массой тела пациента (см. таблицу 1). Пациенты с массой тела ≥ 45 кг должны получать препарат в фиксированной дозе, у пациентов с массой тела менее 45 кг доза рассчитывается в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ).
Таблица 1. Рекомендуемые дозы препарата Блинцито для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов

Первый рецидив ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска
Дети с первым рецидивом ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска могут получить 1 цикл терапии препаратом Блинцито после индукционной терапии и 2 блоков консолидирующей химиотерапии. Продолжительность одного цикла терапии составляет 28 дней (4 недели); введение препарата осуществляется путем длительной инфузии. Рекомендуемые суточные дозы, зависящие от массы тела ребенка, представлены в таблице 2.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы препарата Блинцито для постиндукционной химиотерапии у детей с первым рецидивом ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска

Рекомендации по премедикации и дополнительной лекарственной терапии
У взрослых пациентов за 1 ч до начала каждого цикла терапии Блинцито необходимо внутривенное введение дексаметазона в дозе 20 мг.
Детям дексаметазон в дозе 10 мг/м2 (но не более 20 мг) должен быть назначен перорально или внутривенно за 6-12 ч до начала инфузии Блинцито (в 1 день первого цикла терапии). Затем дексаметазон в дозе 5 мг/м2 назначается перорально или внутривенно за 30 минут до начала инфузии препарата Блинцито (в 1-й день 1-го цикла).
Для снижения температуры тела в течение первых 48 часов каждого цикла терапии рекомендуется применение антипиретиков (например, парацетамола).
До и в течение курса терапии препаратом Блинцито с целью профилактики рецидива ОЛЛ в центральной нервной системе рекомендовано интратекальное профилактическое введение химиотерапевтических препаратов.
Пре-фаза терапии пациентов с большой опухолевой массой
Пациенты, имеющие ≥ 50 % лейкемических бластов в костном мозге или > 15 000 лейкемических бластов в 1 мкл периферической крови, должны получать дексаметазон (в дозе не выше 24 мг/сутки).
ОЛЛ из предшественников В‑лимфоцитов с наличием МОБ
При рассмотрении вопроса о применении препарата Блинцито с целью терапии МОБ‑положительного ОЛЛ из предшественников В‑лимфоцитов без филадельфийской хромосомы, результаты количественного определения МОБ должны быть подтверждены результатами валидированного метода анализа с минимальной чувствительностью 10-4. Клинический анализ МОБ, вне зависимости от выбора методики, необходимо проводить в квалифицированной лаборатории, использующей методику, соответствующую общепринятым техническим требованиям.
Пациенты могут получить 1 цикл индукционной терапии с последующим проведением до 3 дополнительных консолидирующих циклов терапии препаратом Блинцито. Длительность одного индукционного или консолидирующего цикла терапии препаратом Блинцито составляет 28 дней (4 недели), в течение которых проводится непрерывная внутривенная инфузия препарата, с последующим перерывом длительностью 14 дней (2 недели) (общая длительность - 42 дня). У большинства пациентов, у которых отмечался ответ на блинатумомаб, данный ответ был достигнут после 1 цикла. Поэтому потенциальную пользу и риски, связанные с продолжением терапии у пациентов, не демонстрирующих гематологического и/или клинического улучшения после 1 цикла терапии, должен оценивать лечащий врач.
Рекомендованные дозы для пациентов с массой тела не менее 45 кг:
Циклы терапии
Индукционный цикл 1
1-28 дни: 28 мкг/сутки
29-42 дни: Перерыв 14 дней
Консолидирующие циклы 2-4
1-28 дни: 28 мкг/сутки
29-42 дни: Перерыв 14 дней
Премедикация и рекомендации по дополнительной лекарственной терапии
Необходимо внутривенное введение преднизона (100 мг) или эквивалентных препаратов (например, дексаметазона в дозе 16 мг) за 1 час до начала каждого цикла терапии препаратом Блинцито.
Рекомендовано применение антипиретика (например, парацетамола) с целью снижения пирексии в течение первых 48 ч каждого цикла терапии.
Рекомендовано проведение интратекальной профилактической химиотерапии до и во время терапии препаратом Блинцито с целью профилактики рецидива ОЛЛ в центральной нервной системе.
Коррекция дозы
У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В‑лимфоцитов и пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников В‑лимфоцитов, получающих препарат Блинцито, следует рассмотреть вопрос о временной или полной отмене препарата Блинцито при развитии следующих тяжелых (3 степени) или угрожающих жизни (4 степени) проявлений токсичности (см. раздел "Особые указания"): синдрома выброса цитокинов, синдрома лизиса опухоли, нейротоксичности, повышения активности печеночных ферментов и других клинически значимых нежелательных явлений.
Если перерыв в терапии после развития нежелательного явления не превышает 7 дней, следует продолжить тот же цикл терапии до суммарной продолжительности 28 дней инфузии, считая дни как до, так и после временного прекращения данного цикла. Если период временного прекращения терапии после развития нежелательного явления превышал 7 дней, начинают новый цикл терапии. Если период разрешения проявлений токсичности составляет более 14 дней, необходимо полностью отменить препарат Блинцито, за исключением наличия других рекомендаций.
Дозирование в особых случаях
Пожилой возраст
Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не требуется. Опыт применения препарата Блинцито у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен.
Нарушение функции почек
Согласно результатам анализа фармакокинетики не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (см. раздел "Фармакокинетика"). Безопасность и эффективность применения препарата Блинцито у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не исследовались.
Нарушение функции печени
Согласно результатам анализа фармакокинетики исходная функция печени не оказывала влияние на значение экспозиции блинатумомаба, и поэтому коррекция начальной дозы препарата в данной ситуации не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Безопасность и эффективность препарата Блинцито у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовались.
Детский возраст
Безопасность и эффективность препарата Блинцито у детей < 1 года не установлены. Данные о применении препарата у детей в возрасте < 7 месяцев отсутствуют. Доступные в настоящее время данные о применении препарата у детей приведены в разделе "Побочное действие".
Способ введения
См. инструкции по приготовлению лекарственного препарата в разделе "Особые инструкции по применению и обращению".
Препарат Блинцито вводится с использованием инфузионной помпы путем длительной внутривенной инфузии с постоянной скоростью введения в течение до 96 часов. Помпа должна быть программируемой и неэластомерной, а также иметь режим блокировки и систему сигнализации.
Начальный объем препарата (270 мл) превышает объем препарата, который необходимо ввести пациенту (240 мл), и обеспечивает заполнение системы для внутривенных инфузий и получение пациентом полной дозы препарата Блинцито.
Инфузия приготовленного раствора препарата Блинцито для инфузий, согласно инструкциям по использованию приготовленных инфузионных пакетов с препаратом, осуществляется с постоянной скоростью из перечисленных ниже:

• скорость инфузии - 10 мл/ч (длительность инфузии - 24 часа);
• скорость инфузии - 5 мл/ч (длительность инфузии - 48 часов);
• скорость инфузии - 3,3 мл/ч (длительность инфузии - 72 часа);
• скорость инфузии - 2,5 мл/ч (длительность инфузии - 96 часов).

Приготовленный раствор препарата Блинцито для инфузий вводится с помощью системы для внутривенных инфузий с установленным стерильным апирогенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм и низким связыванием белков.
Важное примечание: не промывайте инфузионную систему или внутривенный катетер, через которые вводится препарат Блинцито, особенно при замене инфузионного пакета. Промывка при замене инфузионного пакета или завершении инфузии может привести к передозировке и развитию осложнений. При использовании многопросветного венозного катетера препарат Блинцито должен вводиться через определенный просвет.
Выбор длительности инфузии должен осуществляться лечащим врачом с учетом частоты замены инфузионных пакетов и массы тела пациента. Целевая доставляемая терапевтическая доза препарата Блинцито при этом не изменяется.
Замена инфузионного пакета
Необходима замена инфузионного пакета с периодичностью не реже 1 раза в 96 часов; данная процедура осуществляется медицинским работником ввиду необходимости соблюдения стерильности.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела.
Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевое средство, моноклональные антитела.
Описание
Белого или светло-желтого цвета порошок или аморфная масса.
Восстановленный лекарственный препарат: жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачная или слегка опалесцирующая, свободная от механических включений.
Раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий: жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачная или слегка опалесцирующая, свободная от механических включений.

Фармакодинамика
Механизм действия
Блинатумомаб является биспецифическим активатором T‑клеток и представляет собой молекулу, селективно связывающуюся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В‑клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т‑клеток. Блинатумомаб активирует эндогенные Т‑клетки, соединяя CD3‑комплекс Т‑клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных B‑клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба не зависит от наличия Т‑лимфоцитов, имеющих специфичные ТКР, и пептидных антигенов на поверхности опухолевых клеток, а является поликлональной по природе и независимой от вида молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т‑клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени, как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует экспрессию молекул клеточной адгезии, выработку цитолитических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т‑клеток и приводит к ликвидации клеток CD19+.
Фармакодинамические эффекты
У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель, фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т‑клеток, быстрой элиминацией периферических В‑клеток и транзиторным повышением цитокинов.
После начала инфузии блинатумомаба или увеличения дозы наблюдалось перераспределение периферических Т‑клеток (т.е. адгезия Т‑клеток к эндотелию и/или трансмиграция в ткани кровеносных сосудов). У большинства пациентов количество Т‑клеток первоначально снижалось в течение 1-2 дней, а затем возвращалось к исходным уровням в течение 7-14 дней. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение количества Т‑клеток выше исходного уровня (экспансия Т‑клеток).
У большинства пациентов уровни периферических В‑клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах ≥ 5 мкг/м2 в сутки или ≥ 9 мкг/сутки. Восстановления количества периферических В‑клеток в течение 2 недель перерыва между циклами лечения не наблюдалось. Неполное снижение количества В‑клеток происходило при использовании препарата в дозах 0,5 мкг/м2 в сутки и 1,5 мкг/м2 сутки, а у нескольких не ответивших на терапию пациентов - при применении препарата в более высоких дозах.
Количество лимфоцитов в периферической крови у детей не оценивалось.
Было отмечено повышение концентраций IL-6, IL-10, и IFN-γ при определении уровней цитокинов IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α и IFN-γ. Транзиторное повышение уровня цитокинов наблюдалось в первые 2 дня после начала инфузии препаратом Блинцито. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходным в течение 24‑48 часов во время инфузии. В последующих циклах лечения повышение цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 часами первого цикла лечения.
Фармакокинетика
Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м2/день (приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/день). После непрерывной внутривенной инфузии равновесная концентрация в сыворотке (Css) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение средних значений Css было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/день и 28 мкг/день для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) средняя (SD) Css составляла 228 (356) пг/мл и 616 (537) пг/мл соответственно. Параметры фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов были аналогичны таковым у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ.
Распределение
Расчетный средний (SD) объем распределения в терминальной фазе (Vz) при непрерывной внутривенной инфузии блинатумомаба составил 4,35 (2,45) л.
Метаболизм
Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что, как и другие терапевтические белки, препарат Блинцито будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.
Выведение
Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной внутривенной инфузии у пациентов, получавших блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 3,11 (2,98) л/час. Среднее (SD) время полувыведения составляло 2,10 (1,41) часа. При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма в моче.
Площадь поверхности тела, пол и возраст
Чтобы оценить влияние демографических признаков на фармакокинетику блинатумомаба, был проведен фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 месяцев до 80 лет) и пол не влияют на фармакокинетику блинатумомаба. Площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,70 м2) влияет на фармакокинетику препарата. Несмотря на то что данное влияние у взрослых было незначительным, у детей рекомендуется расчет дозы в зависимости от площади поверхности тела.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.
Анализ фармакокинетики показал приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Поскольку была выявлена высокая вариабельность между пациентами (CV % до 96,8 %), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимого влияния функции почек на клинические исходы не ожидается.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Формальные фармакокинетические исследования блинатумомаба у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Для оценки влияния печеночной недостаточности на клиренс блинатумомаба использованы исходные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). В рамках популяционного анализа фармакокинетики было высказано предположение об отсутствии связи между активностью АЛТ и АСТ, с одной стороны, и клиренсом блинатумомаба, с другой стороны.
Дети
При применении у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/м2/сутки носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах 5 и 15 мкг/м2/сутки средние значения (SD) равновесных концентраций (Css) составили 162 (179) и 533 (392) пг/мл соответственно. Рассчитанные значения среднего (SD) объема распределения (Vz), клиренса (CL) и терминального периода полувыведения (t1/2,z) составили 3,91 (3,36) л/м2, 1,88 (1,90) л/ч/м2 и 2,19 (1,53) ч соответственно.
При оценке фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с впервые рецидивирующим ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска средние значения Css с расчетным стандартным отклонением (SD) при применении дозы 15 мкг/м2/сутки и клиренса составили 921 (1010) пг/мл и 0,988 (0,450) л/ч/м2 соответственно. Между наблюдавшимися значениями и значениями у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов нет клинически значимых различий. Объем распределения и время полувыведения оценить невозможно.

Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD19-положительного рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) из предшественников B‑лимфоцитов у взрослых. Пациенты с положительным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов должны быть резистентны к терапии как минимум двумя ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) и не иметь альтернативных вариантов лечения.
Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов у взрослых в фазе первой или второй полной ремиссии с наличием минимальной остаточной болезни (МОБ) ≥ 0,1 %.
Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (после по крайней мере двух линий предшествующей терапии или после перенесенной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) у детей в возрасте 1 года или старше.
Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения детей в возрасте 1 года и старше с первым рецидивом CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов высокого риска в составе консолидирующей терапии (см. раздел "Способ применения и дозы").

• Гиперчувствительность к блинатумомабу или к любому из компонентов препарата, перечисленных в разделе "Состав".
• Тяжелая степень почечной недостаточности.
• Тяжелая степень печеночной недостаточности.
• Период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследования репродуктивной токсичности блинатумомаба не проводились. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, никакие признаки эмбриотоксичности или тератогенности не обнаружены. У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение В- и Т‑клеток, но гематологические эффекты на плод не оценивались.
Данные о применении блинатумомаба беременными женщинами отсутствуют.
Блинатумомаб не следует применять во время беременности, если потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода.
Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в течение курса терапии блинатумомабом, а также в течение минимум 48 часов после этого (см. раздел "Особые указания").
При применении препарата во время беременности у новорожденных может наблюдаться истощение B‑клеток, обусловленное его фармакологическими свойствами. Следовательно, необходим контроль состояния новорожденных на предмет истощения B‑клеток, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до восстановления количества B‑клеток у ребенка (см. раздел "Особые указания").
Период грудного вскармливания
Не установлено, проникает ли блинатумомаб в грудное молоко, но, с учетом потенциальной возможности развития нежелательных эффектов у детей грудного возраста, грудное вскармливание противопоказано во время и по крайней мере в течение 48 часов после введения препарата Блинцито.
Фертильность
Исследования для оценки воздействия препарата Блинцито на фертильность не проводились. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов или самок мыши в 13-недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой не обнаружено.

Обзор профиля безопасности
Описанные в данном разделе нежелательные явления были выявлены в клинических исследованиях у пациентов с ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 1045).
Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые могут развиваться в процессе терапии блинатумомабом, являются: инфекции (22,6 %), неврологические нарушения (12,2 %), нейтропения/фебрильная нейтропения (9,1 %), синдром выброса цитокинов (2,7 %) и синдром лизиса опухоли (0,8 %).
Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись: пирексия (70,8 %), инфекции, обусловленные неуточненным патогеном (41,4 %), инфузионные реакции (33,4 %), головная боль (32,7 %), тошнота (23,9 %), анемия (23,3 %), тромбоцитопения (21,6 %), отеки (21,4 %), нейтропения (20,8 %), фебрильная нейтропения (20,4 %), диарея (19,7 %), рвота (19,0 %), кожные высыпания (18,0 %), повышение активности печеночных ферментов (17,2 %), кашель (15,0 %), бактериальные инфекции (14,1 %), тремор (14,1 %), синдром высвобождения цитокинов (13,8 %), лейкопения (13,8 %), запор (13,5 %), снижение концентрации иммуноглобулинов (13,4 %), вирусные инфекции (13,3 %), гипотензия (13,0 %), боль в спине (12,5 %), озноб (11,7 %), боль в животе (10,6 %), тахикардия (10,6 %), бессонница (10,4 %), боль в конечности (10,1 %) и грибковые инфекции (9,6 %).
Описание отдельных нежелательных реакций
Неврологические нарушения
В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267) и несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получавших препарат Блинцито, у 66,0 % пациентов отмечалась одна или несколько неврологических нежелательных реакций (в том числе психические нарушения), главным образом со стороны ЦНС. Серьезные и ≥ 3 степени тяжести неврологические нежелательные реакции отмечались у 11,6 % и 12,1 % пациентов, соответственно; из них наиболее часто встречавшимися серьезными нежелательными явлениями являлись энцефалопатия, тремор, афазия и спутанность сознания. Большинство неврологических нарушений (80,5 %) являлись клинически обратимыми и разрешились после приостановления терапии препаратом Блинцито. Медиана времени до развития первого нежелательного явления находилась в рамках первых двух недель терапии. Был зарегистрирован один случай энцефалопатии с летальным исходом в несравнительном исследовании II фазы, проводившемся на ранних сроках программы клинических исследований.
Неврологические нежелательные явления отмечались у 62,2 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 45). Серьезные неврологические нежелательные явления и неврологические нежелательные явления степени 3 или выше отмечались в случае каждой из этих категорий у 13,3 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.
Неврологические нежелательные явления отмечались у 71,5 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 137); у 22,6 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. Нежелательные явления ≥ 3 и ≥ 4 степени отмечались у 16,1 % и 2,2 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, соответственно.
Принципы клинического ведения неврологических нарушений описаны в разделе «Особые указания».
Инфекции
У пациентов, получавших препарат Блинцито, регистрировались угрожающие жизни или летальные (≥ 4 степени) вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Дополнительно к этому, в клиническом исследовании II фазы у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным отрицательным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов отмечались случаи реактивации вирусных инфекций (например, полиомы (BK)). У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным отрицательным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, имевших индекс общего состояния ECOG = 2 на момент исходной оценки отмечалось повышение частоты серьезных инфекций по сравнению с пациентами, у которых индекс общего состояния ECOG составлял < 2. Принципы клинического ведения инфекции приведены в разделе «Особые указания».
Синдром выброса цитокинов (СВЦ)
В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267), а также несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получавших препарат Блинцито, у 14,7 % пациентов отмечался СВЦ. Случаи серьезного СВЦ отмечались у 2,4 % пациентов; медиана времени до их развития составляла 2 дня.
Синдром выброса цитокинов отмечался у 8,9 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 45); у 2,2 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. О нежелательных явлениях степени ≥ 3 или ≥ 4 не сообщалось.
Синдром выброса цитокинов отмечался у 2,9 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 137). Нежелательные явления 3 степени и серьезные нежелательные явления отмечались соответственно у 1,5 % и 1,5 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов; нежелательных явлений ≥ 4 степени не отмечалось.
Синдром повышенной проницаемости капилляров отмечался у одного пациента в клиническом исследовании II фазы с участием взрослых пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов и у одного пациента в клиническом исследовании II фазы с участием взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов. Синдром повышенной проницаемости капилляров не отмечался у взрослых пациентов в клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.
Принципы клинического ведения СВЦ приведены в разделе «Особые указания».
Повышение активности печеночных ферментов
В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267) и несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получавших Блинцито, у 22,4 % пациентов отмечалось повышение активности печеночных ферментов и возникновение соответствующих признаков или симптомов. Серьезные нежелательные реакции и нежелательные реакции ≥ 3 степени (в частности, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ и повышение концентрации билирубина в крови) отмечались у 1,5 % и 13,6 % пациентов, соответственно. Медиана времени до развития первого эпизода данных нежелательных реакций составляла 4 дня с момента начала терапии препаратом Блинцито.
Повышенная активность печеночных ферментов отмечалась у 17,8 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 45); у 2,2 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. Нежелательные явления степени ≥ 3 и ≥ 4 отмечались соответственно у 13,3 % и 6,7 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.
Повышение активности печеночных ферментов отмечалось у 12,4 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 137). Нежелательные явления ≥ 3 и ≥ 4 степени, соответственно, отмечались у 8,0 % и 4,4 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.
Длительность нежелательных реакций со стороны печени обычно была короткой, и они быстро разрешались, часто - без прекращения терапии препаратом Блинцито.
Принципы клинического ведения случаев повышения активности печеночных ферментов описаны в разделе «Особые указания».
Панкреатит
Случаи панкреатита (угрожавшего жизни или летального) отмечались у пациентов, получавших препарат Блинцито в клинических исследованиях и в пострегистрационном применении. Медиана времени до развития данных нежелательных реакций составляла 7,5 дней. Принципы клинического ведения панкреатита описаны в разделе «Особые указания».
Лейкоэнцефалопатия, в том числе прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Наблюдались случаи лейкоэнцефалопатии. У пациентов, у которых на МРТ/КТ головного мозга выявлялись изменения, соответствующие лейкоэнцефалопатии, были отмечены серьезные нежелательные явления, в том числе спутанность сознания, тремор, когнитивное расстройство, энцефалопатия и судороги. Хотя существует вероятность развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), до настоящего времени в клинических исследованиях подтвержденные случаи ПМЛ не зарегистрированы.
Дети
Препарат Блинцито исследовался у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов в рамках несравнительного исследования I/II фазы применения препарата с эскалацией и последующей оценкой подбора доз (MT103-205), в которое было включено 70 детей в возрасте от 7 месяцев до 17 лет, получавших препарат в рекомендуемом режиме дозирования.
Наиболее часто регистрировавшимися серьезными нежелательными явлениями являлись: пирексия (11,4 %), фебрильная нейтропения (11,4 %), синдром выброса цитокинов (5,7 %), сепсис (4,3 %), инфекция, связанная с использованием устройства (4,3 %), передозировка (4,3 %), судорожные припадки (2,9 %), дыхательная недостаточность (2,9 %), гипоксия (2,9 %), пневмония (2,9 %) и полиорганная недостаточность (2,9 %).
Нежелательные реакции, отмечавшиеся у детей, получавших препарат Блинцито, были аналогичны по типу регистрировавшимся у взрослых пациентов. Нежелательными реакциями, отмечавшимися более часто (различие составляло ≥ 10 %) у детей по сравнению со взрослыми, являлись: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, пирексия, инфузионные реакции, увеличение массы тела и артериальная гипертензия.
Виды и частота нежелательных явлений были аналогичны у детей различных подгрупп (выделенных в зависимости от пола, возраста и географического региона).
При применении препарата в дозе, превышавшей рекомендуемую, в рамках исследования MT103-205 был зарегистрирован случай летальной сердечной недостаточности на фоне угрожающего жизни синдрома выброса цитокинов (СВЦ) и синдрома лизиса опухоли (СЛО); см. раздел «Особые указания».
Применение препарата Блинцито также оценивалось у детей с первым рецидивом ОЛЛ из предшественников В‑лимфоцитов высокого риска в рандомизированном контролируемом открытом исследовании фазы III (20120215), в рамках которого 54 пациента в возрасте от 1 года до 18 лет получали препарат в рекомендуемой дозе для лечения впервые рецидивирующего ОЛЛ из предшественников В‑лимфоцитов высокого риска. Профиль безопасности препарата Блинцито в исследовании 20120215 соответствует профилю безопасности у исследованной популяции детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.
Другие особые популяции
Опыт применения препарата Блинцито у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) ограничен. В целом, профиль безопасности у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших препарат Блинцито, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.
Пациенты пожилого возраста с МОБ-положительным ОЛЛ, получающие препарат Блинцито, могут иметь повышенный риск развития гипогаммаглобулинемии по сравнению с более молодыми пациентами. Во время проведения терапии препаратом Блинцито пациентам пожилого возраста рекомендовано контролировать концентрацию иммуноглобулинов.
Безопасность применения препарата Блинцито у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не оценивалась.
Иммуногенность
В клинических исследованиях при ОЛЛ у взрослых пациентов, получавших препарат Блинцито, лишь у < 3 % обследованных пациентов регистрировались антитела к блинатумомабу. У шести из этих пациентов были обнаружены антитела к блинатумомабу с нейтрализующей активностью in vitro. Не обнаружены антитела к блинатумомабу в клинических исследованиях с участием детей, получавших блинатумомаб, при рецидивирующем или рефрактерном ОЛЛ.
При подозрении на продукцию антител к блинатумомабу с клинически значимым эффектом необходимо связаться с организацией, принимающей претензии от потребителя в Российской Федерации с целью обсуждения проведения анализа на наличие антител.