Ксалкори капсулы 200 мг 60 шт. в Реутове

Ксалкори применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Капсулы следует проглатывать целиком.
Перед применением препарата Ксалкори у пациентов с НМРЛ необходимо определение транслокации ALK или ROS1, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.
Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.
Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.
Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.
В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 часов или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 часов).
Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.
Коррекция дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба.
При необходимости снижения дозы для пациентов, получающих терапию кризотинибом в дозе 250 мг 2 раза в сутки, доза кризотиниба должна быть уменьшена, как указано ниже.

• Первое снижение дозы: Ксалкори 200 мг 2 раза в сутки
• Второе снижение дозы: Ксалкори 250 мг 1 раза в сутки
• Полная отмена препарата при непереносимости Ксалкори 250 мг 1 раз в сутки

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2. Для пациентов, получающих терапию в дозе ниже, чем 250 мг 2 раза в сутки, рекомендации приведены в таблицах 1 и 2, соответственно.

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Фармакодинамика Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK, а так же ROS1 (c-ros) и Recepteur d’Origine Nantais (RON). Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал мощную противоопухолевую активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток при использовании линии клеток NIH-3T3, экспрессирующих продукты слияния ROS1, обнаруживаемые в организме человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования ROS1 в опухолях in vivo.
Фармакокинетика
Абсорбция
После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки равновесная концентрация кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4,8. Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC)) в диапазоне доз 200 мг - 300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы.
При приеме кризотиниба 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается в течение 15 дней.
Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43 %.
У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения площадь под кривой "концентрация-время" от 0 до бесконечности (AUCinf) и Cmax приблизительно на 14 %. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Метаболизм и выведение
В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилирование с последующим конъюгированием O-деалкилированных метаболитов 2 фазы.
При однократном приеме кризотиниба терминальный период полувыведения из плазмы крови составлял 42 ч.
При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63 % и 22 % принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53 % и 2,3 % принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки, соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг один раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.
Распределение
Геометрический средний объем распределения составлял 1772 л после внутривенного введения дозы 50 мг, указывая на широкое распределение кризотиниба из плазмы в ткани.
Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91 %, вне зависимости от концентрации.
Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина.
Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекции дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до 60 мл/мин), так как равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что КК никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.
После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUCinf и Cmax кризотиниба повышались на 79 % и 34 %, соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (см. раздел "Способ применения и дозы"). Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).
Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН).
Пациенты с нарушением функции печени
Кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени тяжести (АСТ > ВГН и общий билирубин ≤ ВГН или АСТ и общий билирубин > ВГН, но ≤ 1,5 раза относительно ВГН), умеренной степени тяжести (АСТ и общий билирубин >1,5 раза относительно ВГН и ≤3 раза относительно ВГН), тяжелым нарушением функции печени (АСТ и общий билирубин >3 раза относительно ВГН) или нормальной функцией печени (АСТ и общий билирубин ≤ ВГН), которые в соответствии с контрольными параметрами имели легкую или умеренную печеночную недостаточность, были включены в открытое нерандомизированное клиническое исследование (Исследование 1012), на основании классификации Национального Института Рака (НИР).
При приеме кризотиниба в дозировке 250 мг два раза в сутки системное воздействие препарата в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (N=10) аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией печени (N=8), соотношение среднегеометрических величин площади под кривой "концентрация-время" ежедневной экспозиции в равновесном состоянии (AUCdaily) и Cmax составило 91,1% и 91,2%, соответственно. Коррекция начальной дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется.
При приеме кризотиниба в дозировке 200 мг два раза в сутки у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (N=8) системное воздействие кризотиниба выше чем у пациентов с нормальной функцией печени (N=9) при приеме аналогичной дозы препарата, соотношение среднегеометрических величин AUCdaily и Cmax составило 150% и 144%, соответственно. Однако системное воздействие кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести при приеме препарата в дозировке 200 мг два раза в сутки сравнимо с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией печени при приеме препарата в дозировке 250 мг два раза в сутки, соотношение среднегеометрических величин AUCdaily и Cmax составило 114% и 109%, соответственно.
Параметры системного воздействия кризотиниба AUCdaily и Cmax у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (N=6), получающих препарат в дозировке 250 мг в сутки составили примерно 64,7% и 72,6% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени при приеме препарата в дозировке 250 мг два раза в сутки.
Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется корректировать дозу кризотиниба.
Возраст
Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста. Масса тела и пол Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.
Этническая принадлежность
Было установлено, что предполагаемая равновесная AUCss у жителей Азии на 23-37 % выше, чем у представителей других этнических групп.
Применение у детей
Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.
Влияние на функцию сердца
У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, экспрессирующим либо ALK либо ROS1, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение частоты сердечных сокращений связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.

ALK-позитивный или ROS1-позитивный распространенный немелкоклеточный рак легкого.

• гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
• нарушение функции печени - повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН;
• нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью
Препарат Ксалкори следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел "Особые указания"), а также при нарушении функции печени.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гепатотоксичность, ИЗЛ или пневмонит и удлинение интервала QT.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥25% пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз, снижение аппетита, повышенная утомляемость, головокружение и невропатия.
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия (в т.ч. синусовая); часто - снижение ЧСС, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, обморок.
• Со стороны органов чувств: очень часто - нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).
• Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто - диспепсия; нечасто - печеночная недостаточность, перфорация ЖКТ.
• Лабораторные показатели: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз* (АЛТ, АСТ, ГГТ), нарушение функции печени; часто - повышение активности щелочной фосфатазы.
• Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец; часто - лимфопения, анемия, снижение гемоглобина; нечасто - тромбоцитопения.
• Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - гипофосфатемия.
• Со стороны нервной системы: очень часто - невропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в т.ч. моторная, сенсорная невропатия и мотосенсорная невропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полиневропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.
• Со стороны дыхательной системы: часто - ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, альвеолит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.
• Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь.
• Со стороны мочевыделительной системы: часто - множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс почки.
• Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.
• Прочие: очень часто - отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

* Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых двух месяцев терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидива изменений не регистрировалось.