Ксофлюза таблетки 40 мг 2 шт. в Реутове

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача или работника аптеки. При появлении сомнений проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки. 
Рекомендуемая доза
Для лечения гриппа препарат Ксофлюза® принимают в виде однократной дозы (доза принимается только один раз) как можно раньше, то есть в течение 48 часов после возникновения симптомов гриппа.
Для профилактики гриппа препарат Ксофлюза® принимают в виде однократной дозы (доза принимается только один раз) как можно раньше, то есть в течение 48 часов после контакта с заболевшим человеком.
Доза препарата Ксофлюза® зависит от массы Вашего тела. Врач или работник аптеки скажет Вам, какое количество препарата Вы должны принять.
Путь и (или) способ введения

Препарат Ксофлюза® принимают внутрь, однократно, запивая водой. Препарат принимается независимо от приема пищи.
Если Вы приняли препарат Ксофлюза® больше, чем следовало
Немедленно обратитесь к лечащему врачу или в больницу. Возьмите с собой упаковку лекарственного препарата и этот листок-вкладыш.
При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки.

Фармакотерапевтическая группа: Противовирусные средства системного действия, противовирусные средства прямого действия, другие противовирусные средства.
Код АТХ: J05AX25
Механизм действия
Балоксавир марбоксил представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) – специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК (рибонуклеиновая кислота)-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации. 
Фармакодинамические эффекты
Активность in vitro
В анализе ингибирования ферментов 50% ингибирующая концентрация (IC50) балоксавира составляла от 1.4 до 3.1 нмоль/л для вирусов гриппа A и от 4.5 до 8.9 нмоль/л для вирусов гриппа B.
В анализе культуры клеток MDCK (культура клеток почки коккер-спаниэля) медианы значений 50% эффективной концентрации (EC50) балоксавира составляли 0.73 нмоль/л (n=31; диапазон: 0.20–1.85 нмоль/л) для штаммов подтипа A/H1N1, 0.83 нмоль/л (n=33; диапазон: 0.35 2.63 нмоль/л) для штаммов подтипа A/H3N2 и 5.97 нмоль/л (n=30; диапазон: 2.67 14.23 нмоль/л) для штаммов типа B.
В анализе снижения титра вируса в клетках MDCK значения 90% эффективной концентрации (EC90) балоксавира составляли от 0.46 до 0.98 нмоль/л для вирусов подтипа A/H1N1 и A/H3N2, от 0.80 до 3.16 нмоль/л для вирусов подтипа A/H5N1 и A/H7N9 и от 2.21 до 6.48 нмоль/л для вирусов типа B.
Резистентность
Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру с изменением значений EC50 в диапазоне от 11 до 57 раз для вирусов гриппа типа A и от 2 до 8 раз для вирусов гриппа типа B.
В ходе двух исследований фазы III лечения неосложненного гриппа (см. ниже) не было выявлено резистентности исходных изолятов к балоксавиру. Мутации PA/I38T/M/N, возникшие в результате лечения, были обнаружены у 36/370 (9.7%) и 15/290 (5.2%) пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом, но не были обнаружены у пациентов, получавших лечение плацебо. 
В исследовании фазы III по изучению постконтактной профилактики (см. ниже) мутации PA/I38T/M, возникшие в результате лечения, были обнаружены у 10 из 374 (2.7%) пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом. Замены PA/I38 не были обнаружены у пациентов, получавших лечение плацебо, за исключением 2 пациентов, получавших балоксавир марбоксил в качестве резервного препарата.
Балоксавир активен в исследованиях in vitro в отношении вирусов, которые считаются резистентными к ингибиторам нейраминидазы, включая штаммы со следующими мутациями: H274Y для вируса подтипа A/H1N1, E119V иR292K для вируса подтипа A/H3N2, R152K и D198E для вируса типа B, H274Y для вируса подтипа A/H5N1, R292K для вируса подтипа A/H7N9.
Клиническая эффективность и безопасность
Лечение неосложненного гриппа
Исследование Capstone 1 (1601T0831) представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III, которое проводилось в Японии и в США для оценки эффективности и безопасности однократного приема внутрь балоксавира марбоксила в сравнении с приемом плацебо или осельтамивира у в остальном здоровых взрослых и подростков (в возрасте от ≥12 лет до ≤64 лет) с неосложненным гриппом.
Пациенты были рандомизированы для получения балоксавира марбоксила (пациенты с массой тела от 40 до <80 кг получали 40 мг, а пациенты с массой тела ≥80 кг получали 80 мг), осельтамивира 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней (только в возрасте ≥20 лет) или плацебо. Прием препарата осуществляли в течение 48 часов после первого проявления симптомов.
Всего в исследование было включено 1436 пациентов (из которых 118 в возрасте от ≥12 лет до ≤17 лет) во время сезона гриппа в северном полушарии в 2016–2017 гг. Преобладающим штаммом вируса гриппа в этом исследовании был подтип A/H3 (от 84.8% до 88.1%), за ним следовали вирус типа B (от 8.3% до 9.0%) и подтип A/H1N1pdm (от 0.5% до 3.0%).
Первичной конечной точкой эффективности было время до облегчения симптомов (кашля, боли в горле, головной боли, заложенности носа, лихорадочного состояния или озноба, боли в мышцах или суставах и утомляемости) (ВДОС). Балоксавир марбоксил вызывал статистически значимое снижение ВДОС в сравнении с плацебо.
При сравнении группы балоксавира марбоксила с группой осельтамивира не было выявлено статистически значимой разницы в отношении ВДОС (53.5 ч в сравнении с 53.8 ч соответственно).
Медиана (95% ДИ) ВДОС составляла 49.3 (44.0; 53.1) и 82.1 (69.5; 92.9) часа у пациентов, у которых симптомы наблюдались в течение от >0 до ≤24 часов, и 66.2 (54.4; 74.7) и 79.4 (69.0; 91.1) часа у пациентов, у которых симптомы наблюдались в течение от >24 до ≤48 часов для балоксавира марбоксила и плацебо соответственно.
Медиана времени до разрешения лихорадки у пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом, составляла 24.5 часа (95% ДИ: 22.6–26.6 ч) по сравнению с 42.0 часа (95% ДИ: 37.4–44.6 ч) у пациентов, получавших плацебо. Не было отмечено различия в длительности лихорадки в группе балоксавира марбоксила по сравнению с группой осельтамивира.
Исследование Capstone 2 (1602T0832) представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III для оценки эффективности и безопасности приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в сравнении с приемом плацебо или осельтамивира у взрослых и подростков (в возрасте ≥12 лет) с неосложненным гриппом и как минимум одним фактором со стороны организма, повышающим вероятность развития осложнений. Пациенты были рандомизированы для приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила (в соответствии с массой тела, как в исследовании Capstone 1), осельтамивира 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней или плацебо. Прием препарата осуществляли в течение 48 часов после первого возникновения симптомов.
Из общего количества 2184 пациентов 59 были в возрасте от ≥12 до ≤17 лет, 446 в возрасте от ≥65 до ≤74 лет, 142 в возрасте от ≥75 до ≤84 лет и 14 в возрасте ≥85 лет. Преобладающими вирусами гриппа в этом исследовании были вирусы подтипа A/H3 (от 46.9% до 48.8%) и типа B (от 38.3% до 43.5%). Первичной конечной точкой эффективности было время до облегчения симптомов гриппа (кашля, боли в горле, головной боли, заложенности носа, лихорадки или озноба, боли в мышцах или суставах и утомляемости). Балоксавир марбоксил вызывал статистически значимое снижение ВДОС в сравнении с плацебо.
При сравнении группы балоксавира марбоксила с группой осельтамивира не было выявлено статистически значимой разницы в отношении ВДОС (73.2 ч в сравнении с 81.0 ч соответственно).
Медиана (95% ДИ) ВДОС составляла 68.6 (62.4; 78.8) и 99.1 (79.1; 112.6) часа у пациентов с симптомами, присутствующими в течение от >0 до ≤24 часов, и 79.4 (67.9; 96.3) и 106.7 (92.7; 125.4) часа у пациентов с симптомами, присутствующими в течение от >24 до ≤48 часов, для балоксавира марбоксила и плацебо соответственно.
У пациентов, инфицированных вирусом типа A/H3, медиана ВДОС была короче в группе балоксавира марбоксила в сравнении с группой плацебо, но не в сравнении с группой осельтамивира. В подгруппе пациентов, инфицированных вирусом типа B, медиана ВДОС была короче в группе балоксавира марбоксила в сравнении с группами плацебо и осельтамивира.

Медиана времени до разрешения лихорадки составляла 30.8 часа (95% ДИ: 28.2–35.4 ч) в группе балоксавира марбоксила по сравнению с 50.7 часа (95% ДИ: 44.6–58.8 ч) в группе плацебо. Между группами балоксавира марбоксила и осельтамивира не зарегистрировано явных различий.
Общая частота развития осложнений гриппа (смертельный исход, госпитализация, синусит, средний отит, бронхит и/или пневмония) составляла 2.8% (11/388 пациентов) в группе балоксавира марбоксила в сравнении с 10.4% (40/386 пациентов) в группе плацебо. 
Более низкая общая частота развития осложнений гриппа в группе балоксавира марбоксила по сравнению с группой плацебо обусловлена преимущественно более низкой частотой встречаемости бронхита (1.8% в сравнении с 6.0% соответственно) и синусита (0.3% в сравнении с 2.1% соответственно).
Постконтактная профилактика гриппа 
Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III (1719T0834) было проведено с участием 749 пациентов в Японии для оценки эффективности и безопасности приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в сравнении с плацебо для постконтактной профилактики гриппа. Участники проживали вместе с нулевыми пациентами, инфицированными гриппом.
Всего 607 пациентов в возрасте 12 лет и старше получали балоксавир марбоксил в дозировке, соответствующей массе тела, как в исследованиях лечения, или плацебо. Большинство участников (74%) были включены в исследование в течение 24 часов после возникновения симптомов в группе нулевых пациентов. Преобладающими штаммами вируса гриппа у нулевых пациентов были подтип A/H3 (49.1%) и подтип A/H1N1pdm (46.2%), за которыми следовал вирус гриппа типа B (0.9%).
Первичной конечной точкой эффективности была доля членов семьи пациента, которые были инфицированы вирусом гриппа с развитием лихорадки и как минимум одного респираторного симптома в период с дня 1 по день 10.
Отмечено статистически значимое снижение доли пациентов с гриппом, подтвержденным лабораторными исследованиями, с 13.6% в группе плацебо до 1.9% в группе балоксавира марбоксила .
Фармакокинетические свойства
Абсорбция
После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0.100 нг/мл).
После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг максимальная плазменная концентрация (Tmax) балоксавира в состоянии натощак достигалась через ~4 часа. Абсолютная биодоступность балоксавира после приема внутрь балоксавира марбоксила не установлена.
Влияние приема пищи
Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приема пищи (примерно 400-500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приема пищи показатели Cmax и AUC балоксавира снижались на 48% и 36%, соответственно. В присутствии пищи показатель Tmax не изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата Ксофлюза натощак или после приема пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.
Распределение
В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92.9-93.9%. Кажущийся объем распределения балоксавира в терминальной фазе выведения (Vz/F) после приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила составлял примерно 1180 литров у европейских пациентов и 647 литров у пациентов японского происхождения.
Биотрансформация
Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1A3 (уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1-3) с образованием глюкуронида. Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4 с образованием сульфоксида.
Исследования лекарственного взаимодействия
На основании исследований лекарственного взаимодействия (ЛВ) in vitro и in vivo не ожидается, что балоксавир марбоксил и балоксавир будут ингибировать изоферменты семейств CYP или UGT или вызывать значимую индукцию ферментов CYP.
На основании исследований переносчиков в условиях in vitro и исследований ЛВ in vivo не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавиром марбоксилом или балоксавиром и лекарственными препаратами, являющимися субстратами следующих переносчиков: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.
Экскреция
После однократного перорального применения меченного изотопом [14C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80.1% от введенной дозы, а для мочи данный показатель составил 14.7% (3.3% и 48.7% от введенной дозы было выделено в виде балоксавира почками и через кишечник соответственно).
Элиминация
После однократного перорального применения балоксавира марбоксила кажущийся терминальный период полувыведения (t1/2,z) балоксавира у европейских пациентов составил 79.1 часа.
Линейность (нелинейность)
После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 мг до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.
Почечная недостаточность
Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось. 
Печеночная недостаточность
Клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и класс B по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев из контрольной группы с нормальной функцией печени не выявлено
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика не изучалась.
Лица пожилого возраста
Данные по фармакокинетике, полученные у 181 пациента ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте ≥12 лет до 64 лет.
Масса тела
На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела была важной ковариатой. Рекомендации по дозированию балоксавира марбоксила основаны на массе тела.
Пол
Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.
Раса
На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.
Возраст
В анализе популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 12 лет до 64 лет, возраст не был определен в качестве клинически значимой ковариаты для фармакокинетики балоксавира.
Дети
Данные по фармакокинетике препарата Ксофлюза у пациентов детского возраста (˂12 лет) ограничены.
5.3 Данные доклинической безопасности
В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека. 
Удлинение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени наблюдалось у крыс при экспозиции, по меньшей мере равной экспозиции у человека на основании AUC0 24ч, при определенных условиях эксперимента, т. е. натощак и когда еда была автоклавирована или подверглась радиоактивной обработке, что позволяло воспроизвести условия ограничения/дефицита витамина K. Данные эффекты не наблюдались в исследованиях на обезьянах длительностью до 4 недель с максимальной исследованной дозой, эквивалентной 8 кратной экспозиции у человека на основании AUC0 24 ч. Считается, что они имеют ограниченную клиническую значимость.
Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.
Пролекарство балоксавир марбоксил, а также его активная форма, балоксавир, не считаются генотоксичными, поскольку они показали отрицательный результат в тестах индукции обратных мутаций у бактерий и в микроядерных тестах с культурой клеток млекопитающих. Кроме того, балоксавир марбоксил также показал отрицательный результат в микроядерном тесте у грызунов in vivo .
Балоксавир марбоксил не влиял на фертильность после перорального введения у самцов и самок крыс в дозах, обеспечивающих экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании АUC0 24 ч.
Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов.
В исследовании развития эмбриона и плода с ежедневным пероральным введением балоксавира марбоксила крысам с 6-го по 17-й дни гестации в дозах вплоть до максимальной изученной дозы, обеспечивающей экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC0 24 ч, отсутствовали признаки токсичности в отношении организма матери или плода.
У кроликов доза, обеспечивающая экспозицию, эквивалентную 14-кратной экспозиции у человека на основании показателя AUC0 24 ч после приема максимальной рекомендованной дозы, вызывала токсичность для материнского организма, приводящую к невынашиванию и значимому увеличению частоты малых нарушений со стороны скелета у плода (шейные ребра). Данные нарушения со стороны скелета резорбировались в процессе роста соседних шейных позвонков. Доза, обеспечивающая экспозицию, эквивалентную 6-кратной экспозиции у человека на основании AUC0 24 ч, не вызывала нежелательных эффектов у кроликов.
Исследование пре- и постнатального развития у крыс не показало связанных с препаратом нежелательных явлений у самок и детенышей при применении вплоть до максимальной изученной дозы, обеспечивающей экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC0 24 ч.

Лечение гриппа
Препарат Ксофлюза показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 12 лет для лечения неосложненного гриппа.
Постконтактная профилактика гриппа
Препарат Ксофлюза показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 12 лет для постконтактной профилактики гриппа: после контакта с заболевшим гриппом человеком.

Не принимайте препарат Ксофлюза®, если у Вас аллергия на балоксавир марбоксил или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе 6 листка-вкладыша).

Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Во время лечения препаратом Ксофлюза® могут возникнуть следующие нежелательные реакции.
Серьезные нежелательные реакции
При возникновении указанных реакций следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Неизвестно – исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно:

• Тяжелая аллергическая реакция (анафилаксия) с такими признаками, как припухлость лица или кожи, зудящая сыпь, низкое артериальное давление и затруднение дыхания.

Прочие нежелательные реакции 
Часто – могут возникать не более чем у 1 человека из 10:

• Понос (диарея)
• Воспалительное заболевание органов дыхания, которое поражает бронхи (бронхит)
• Тошнота
• Воспаление слизистой оболочки околоносовых пазух (синусит) 
• Головная боль

Нечасто - могут возникать не более чем у 1 человека из 100:
•    Зудящая сыпь (крапивница)
Неизвестно - исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно:

• Воспаление слизистых оболочек носовой полости и глотки (назофарингит)
• Ангионевротический отек

Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. К ним также относятся любые нежелательные реакции, не указанные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую (см. ниже). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Республика Армения
АОЗТ «Научного Центра Экспертизы Лекарств и Медицинских Технологий им. Академика Э. Габриеляна»
0051, г. Ереван, пр. Комитаса, д. 49/4
тел. +374 (10) 20 05 05; +374 (60) 83 00 83
e-mail: admin@pharm.am 
www.pharm.am
Республика Беларусь
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
220037, г. Минск, пер. Товарищеский, д. 2а
тел. +375 (17) 299 55 14; факс +375 (17) 242 00 29
e-mail: rcpl@rceth.by
www.rceth.by
Республика Казахстан
Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
010000, г. Астана, район Байконыр, ул. Амангелди Иманова, д. 13
тел. +7 (717) 278 98 28
e-mail: pdlc@dari.kz 
www.ndda.kz
Кыргызская Республика
Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики
720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, д. 25
тел. 0 800 800 26 26 «горячая линия»; +996 (312) 21 92 89
e-mail: dlsmi@pharm.kg
www.pharm.kg
Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
тел. +7 (499) 578 02 72, +7 (499) 578 02 20 (справочная), +7 (499) 578 06 70 (многоканальный)
e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
www.roszdravnadzor.gov.ru