Кабометикс таблетки 60 мг 30 шт. в Сафоново

Терапия препаратом Кабометикс^® должна проводиться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Способ применения

Внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая. Следует воздерживаться от приема пищи как минимум за 2 часа до приема и 1 час после приема препарата Кабометикс^®.

Режим дозирования

Препарат Кабометикс^® в качестве монотерапии

Рекомендуемая доза препарата Кабометикс^® при почечно-клеточном раке, гепатоцеллюлярном раке и дифференцированном раке щитовидной железы у взрослых составляет 60 мг один раз в день.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.

Препарат Кабометикс^® в комбинации с ниволумабом в первой линии терапии распространенного почечно-клеточного рака

Рекомендуемая доза препарата Кабометикс^® составляет 40 мг один раз в день в комбинации с ниволумабом, вводимым внутривенно в дозе 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Терапию препаратом Кабометикс^® следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Лечение ниволумабом должно продолжаться до прогрессирования заболевания, до развития неприемлемой токсичности или до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания (см. раздел «Способ применения и дозы» Инструкции по медицинскому применению ниволумаба).

Коррекция режима дозирования

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение терапии и/или снижение дозы препарата Кабометикс^® (см. Таблицу 1). Когда требуется снижение дозы при монотерапии, рекомендуется уменьшить сначала до 40 мг ежедневно, а затем до 20 мг в день.

При приеме препарата Кабометикс^® в комбинации с ниволумабом, рекомендуется уменьшить дозу препарата Кабометикс^® сначала до 20 мг в день, а затем до 20 мг через день (см. рекомендуемую коррекцию лечения в Инструкции по медицинскому применению ниволумаба).

Временное прекращение терапии рекомендуется при развитии нежелательных реакций 3 или большей степени тяжести или при непереносимой токсичности 2 степени. Снижение дозы рекомендуется в том случае, когда нежелательные реакции будут постоянными, могут стать серьезными или непереносимыми.

Если пациент пропустил прием препарата, пропущенная доза не должна приниматься, если до приема следующей дозы осталось меньше 12 часов.

Таблица 1 Рекомендуемая коррекция дозы препарата Кабометикс^® в случае развития нежелательных реакций

Примечание: Степени токсичности приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института онкологии, версия 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

Сопутствующая терапия

Следует с осторожностью принимать сопутствующие лекарственные препараты, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4, а также следует избегать постоянного применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4.

Следует рассмотреть применение альтернативного сопутствующего лекарственного препарата без или с минимальной способностью индукции или ингибирования CYP3A4.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Раса

Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, так как безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Имеются ограниченные данные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью). Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют. Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у таких пациентов. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс C по Чайлд-Пью), так как клинический опыт применения у таких пациентов отсутствует.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Имеются ограниченные данные о применении кабозантиниба у пациентов с сердечной недостаточностью. Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность кабозантиниба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Противоопухолевый препарат.

Состав на 1 таблетку:

20 мг

Действующее вещество

Кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 20 мг — 25,34 мг.

Вспомогательные вещества

Целлюлоза микрокристаллическая PH‑102, лактоза безводная, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный (безводный), магния стеарат, Опадрай^® 03K92254 Желтый¹.

40 мг

Действующее вещество

Кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 40 мг — 50,69 мг.

Вспомогательные вещества

Целлюлоза микрокристаллическая РН‑102, лактоза безводная, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный (безводный), магния стеарат, Опадрай^® 03K92254 Желтый¹.

60 мг

Действующее вещество

Кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 60 мг — 76,03 мг.

Вспомогательные вещества

Целлюлоза микрокристаллическая РН‑102, лактоза безводная, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный (безводный), магния стеарат, Опадрай^® 03K92254 Желтый¹.

¹     Оболочка Опадрай^® 03K92254 Желтый состоит из гипромеллозы (E464), титана диоксида (E171), триацетина и красителя железа оксида желтого (E172).

Почечно-клеточный рак

Препарат Кабометикс^® показан к применению в качестве монотерапии для лечения распространенного почечно-клеточного рака:

-        у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом в качестве первой линии терапии;

-        у взрослых пациентов после предшествующей терапии таргетными ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF‑таргетная терапия).

Препарат Кабометикс^® в комбинации с ниволумабом показан к применению в качестве первой линии терапии распространенного почечно-клеточного рака у взрослых пациентов.

Гепатоцеллюлярный рак

Препарат Кабометикс^® показан к применению в качестве монотерапии для лечения гепатоцеллюлярного рака у взрослых пациентов после предшествующей терапии сорафенибом.

Дифференцированный рак щитовидной железы

Препарат Кабометикс^® показан к применению у взрослых пациентов в качестве монотерапии для лечения местнораспространенного или метастатического дифференцированного рака щитовидной железы, резистентного или не подходящего для радиойодтерапии (РЙТ), при прогрессировании заболевания во время или после предшествующей системной терапии.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в желудочно-кишечный тракт; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно связанным с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; аневризме или диссекции артерий в анамнезе; при приеме препаратов, являющихся мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4; при приеме препаратов, являющихся субстратами P‑гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические препараты; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; непереносимости галактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Не следует применять препарат пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе.

Следует избегать постоянного применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4.

Женщины с детородным потенциалом / Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам с детородным потенциалом следует избегать беременности во время лечения кабозантинибом. Женщины-партнеры мужчин, получающих кабозантиниб, также должны избегать беременности. Эффективные методы контрацепции должны использоваться всеми пациентами и их партнерами во время терапии и в течение не менее 4 месяцев после завершения терапии. Пероральные контрацептивы не могут считаться «эффективными методами контрацепции» в данном случае, их следует использовать вместе с другим методом, таким как барьерный метод.

Беременность

Исследования кабозантиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение кабозантиниба во время беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли кабозантиниб и/или его метаболитов в грудное молоко. Из‑за потенциального вреда для ребенка следует прекратить грудное вскармливание во время лечения кабозантинибом и в течение не менее 4 месяцев после завершения терапии.

Фертильность

Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. Основываясь на доклинических данных по безопасности, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена на фоне лечения кабозантинибом. И мужчинам, и женщинам следует проконсультироваться у специалиста и обсудить вопрос о сохранении репродуктивной функции до начала лечения кабозантинибом.

Кабозантиниб в качестве монотерапии

Резюме профиля безопасности

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями в популяции с почечно-клеточным раком (≥1% частоты возникновения) являются боль в животе, диарея, тошнота, артериальная гипертензия, эмболия, гипонатриемия, тромбоэмболия легочной артерии, рвота, обезвоживание, слабость, астения, снижение аппетита, тромбоз глубоких вен, головокружение, гипомагниемия и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Наиболее частыми нежелательными реакциями любой категории (развившиеся не менее чем у 25% пациентов) в популяции с почечно-клеточным раком были диарея, слабость, тошнота, снижение аппетита, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, артериальная гипертензия, снижение массы тела, рвота, дисгевзия, запор и повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ). Артериальная гипертензия чаще наблюдалась среди пациентов, не получавших лечения (67%), по сравнению с пациентами после предшествующей таргетной VEGF терапии (37%).

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями в популяции с гепатоцеллюлярным раком (≥1% частоты возникновения) являются печеночная энцефалопатия, астения, слабость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, диарея, гипонатриемия, рвота, боль в животе и тромбоцитопения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями любой категории (развившиеся не менее чем у 25% пациентов) в популяции с гепатоцеллюлярным раком были диарея, снижение аппетита, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, слабость, тошнота, артериальная гипертензия, рвота.

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями в популяции с дифференцированным раком щитовидной железы (≥1% частоты возникновения) являются диарея, плевральный выпот, пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, артериальная гипертензия, анемия, тромбоз глубоких вен, гипокальциемия, остеонекроз челюсти, боль, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, рвота и почечная недостаточность.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями любой категории (развившиеся не менее чем у 25% пациентов) в популяции с дифференцированным раком щитовидной железы являются диарея, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, артериальная гипертензия, слабость, снижение аппетита, тошнота, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности АСТ и гипокальциемия.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные в объединенном наборе данных для пациентов, получавших кабозантиниб в качестве монотерапии при гепатоцеллюлярном раке, почечно-клеточной раке и дифференцированном раке щитовидной железы (n = 1128), перечислены в Таблице 2 согласно Системно-органным классам медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и категориям частоты проявления реакций.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 2: Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях или в пострегистрационном периоде применения кабозантиниба в качестве монотерапии

*      Более подробная информация представлена в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций».

^a        Включая полинейропатию; периферическая нейропатия была в основном сенсорная.

^b       Включая носовое кровотечение, как наиболее часто развивающуюся нежелательную реакцию.

^c        Все случаи венозных тромбозов, включая тромбоз глубоких вен.

^d       На основании сообщений о нежелательных реакциях.

^e        Нарушение и осложнение заживления в месте разреза, при расхождении краев раны.

Кабозантиниб в комбинации с ниволумабом в первой линии терапии распространенного почечно-клеточного рака

Резюме профиля безопасности

При применении кабозантиниба в комбинации с ниволумабом, перед началом лечения ознакомьтесь с Инструкцией по медицинскому применению ниволумаба. Дополнительная информация о профиле безопасности монотерапии ниволумабом представлена в Инструкции по медицинскому применению ниволумаба.

При приеме кабозантиниба в дозе 40 мг один раз в день в комбинации с ниволумабом в дозе 240 мг в течение 2 недель в популяции с почечно-клеточным раком (n = 320) с минимальным периодом наблюдения 16 месяцев наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥1% частоты возникновения) были диарея, пневмонит, тромбоэмболия легочной артерии, пневмония, гипонатриемия, лихорадка, недостаточность коры надпочечников, рвота, обезвоживание.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥25% частоты возникновения) были диарея, слабость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, стоматит, скелетно-мышечная боль, артериальная гипертензия, сыпь, гипотиреоз, снижение аппетита, тошнота, боль в животе. Большинство нежелательных реакций были от легкой до средней степени тяжести (степень 1 или 2).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях кабозантиниба в комбинации с ниволумабом, перечислены в Таблице 3 согласно Системно-органным классам медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и категориями частоты проявления реакций.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 3: Нежелательные реакции кабозантиниба в комбинации с ниволумабом

*      Частота нежелательных реакций, представленных в Таблице 3, может быть обусловлена не только терапией кабозантинибом, но также может быть вызвана основным заболеванием или ниволумабом, используемым в комбинации.

^a        Тромбоз — это сложный термин, который включает тромбоз воротной вены, тромбоз легочной вены, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз аорты, тромбоз артерий, тромбоз глубоких вен, тромбоз подвздошной вены, тромбоз полой вены, тромбоз вен, тромбоз вен конечностей.

^b       Сообщалось о случаях с летальным исходом.

^c        Сыпь — это сложный термин, который включает дерматит, акнеформный дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и лекарственную токсидермию.

^d       Скелетно-мышечная боль — это сложный термин, который включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в области груди, скелетно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, боль в позвоночнике.

^e        Частота лабораторных данных отражает долю пациентов, у которых наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем при лабораторных измерениях, за исключением снижения веса, повышения концентрации холестерина в крови и повышения концентрации триглицеридов в крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Данные для следующих нежелательных реакций получены в результате опорных клинических исследований среди пациентов, получавших препарат Кабометикс^® 60 мг ежедневно перорально в качестве монотерапии, с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии и ранее не получавших лечения, пациентов с гепатоцеллюлярным раком после предшествующей системной терапии и пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, резистентным или не подходящим для РЙТ, при прогрессировании заболевания во время или после предшествующей системной терапии, и среди пациентов с гепатоцеллюлярным раком после предшествующей системной терапии или среди пациентов, получавших Кабометикс^® в дозе 40 мг ежедневно перорально в комбинации с ниволумабом в качестве первой линии терапии распространенного почечно-клеточного рака.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии (METEOR), перфорация желудочно-кишечного тракта 2 или 3 степени тяжести была зарегистрирована у 0,9% (3/331) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 10,0 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), перфорация желудочно-кишечного тракта 4 и 5 степени тяжести была зарегистрирована у 2,6% (2/78) пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с гепатоцеллюлярным раком (CELESTIAL), перфорация желудочно-кишечного тракта 3 или 4 степени тяжести была зарегистрирована у 0,9% (4/467) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 5,9 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (COSMIC‑311), перфорация желудочно-кишечного тракта 4 степени была зарегистрирована через 14 недель лечения у одного пациента (0,6%), получавшего кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в качестве первой линии терапии (CA2099ER), перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована у 1,3% (4/320) пациентов. Одна нежелательная реакция была 3 степени, две нежелательных реакции 4 степени и одна 5 степени (с летальным исходом).

В ходе клинических исследований отмечались случаи перфорации с летальным исходом.

Печеночная энцефалопатия

В исследовании, включавшем пациентов с гепатоцеллюлярным раком (CELESTIAL), печеночная энцефалопатия (печеночная энцефалопатия, энцефалопатия, гипераммониемическая энцефалопатия) была зарегистрирована у 5,6% (26/467) пациентов, получавших кабозантиниб; печеночная энцефалопатия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 2,8% пациентов, получавших кабозантиниб. Одна нежелательная реакция была 5 степени тяжести (0,2% пациентов). Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 5,9 недель.

В исследованиях, включавших пациентов с почечно-клеточным раком (METEOR, CABOSUN и CA2099ER) и пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (COSMIC‑311), о случаях печеночной энцефалопатии не сообщалось.

Диарея

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии (METEOR), диарея была зарегистрирована у 74% (245/331) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 11% пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 4,9 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), диарея была зарегистрирована у 73% (57/78) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 10% пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с гепатоцеллюлярным раком (CELESTIAL), диарея была зарегистрирована у 54% (251/467) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 9,9% пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 4,1 недель. Изменение дозы, временное прекращение терапии или постоянное прекращение приема кабозантиниба вследствие развития диареи было зарегистрировано у 84/467 (18%), 69/467 (15%) и 5/467 (1%) пациентов, соответственно.

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (COSMIC‑311), диарея была зарегистрирована у 62% пациентов, получавших кабозантиниб (105/170); диарея 3 и 4 степени тяжести — у 7,6% пациентов. Снижение дозы препарата и прекращение терапии вследствие развития диареи было зарегистрировано у 24/170 (14%) и 36/170 (21%) пациентов, соответственно.

В исследовании, включавшем пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в качестве первой линии терапии (CA2099ER), диарея была зарегистрирована у 64,7% (207/320) пациентов; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 8,4% (27/320). Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 12,9 недель. Временное прекращение терапии со снижением дозы или постоянное прекращение приема вследствие развития диареи было зарегистрировано у 26,3% (84/320) и 2,2% (7/320) пациентов, соответственно.

Свищи

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии (METEOR), свищи были зарегистрированы у 1,2% (4/331) пациентов, получавших кабозантиниб, включая свищи заднего прохода у 0,6% (2/331) пациентов. Одна нежелательная реакция была 3 степени тяжести, остальные — 2 степени тяжести. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 30,3 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), о случаях возникновения свищей не сообщалось.

В исследовании, включавшем пациентов с гепатоцеллюлярным раком (CELESTIAL), свищи были зарегистрированы у 1,5% (7/467) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 14 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (COSMIC‑311) свищи (два случая свища заднего прохода и один случай глоточного свища) были зарегистрированы у 1,8% (3/170) пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в качестве первой линии терапии в комбинации с ниволумабом (CA2099ER), свищи 1 степени тяжести были зарегистрированы у 0,9% (3/320).

В ходе клинических исследований отмечались случаи свищей с летальным исходом.

Кровотечения

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии (METEOR), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составляла 2,1% (7/331 пациентов) среди получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 20,9 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составляла 5,1% (4/78) среди получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с гепатоцеллюлярным раком (CELESTIAL), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составляла 7,3% (34/467) среди получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 9,1 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в качестве первой линии терапии (CA2099ER), частота возникновения кровотечений (≥3 степени тяжести) составляла 1,9% (6/320).

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (COSMIC‑311), частота возникновения кровотечений (≥3 степени тяжести) при приеме кабозантиниба составила 2,4% (4/170). Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 80,5 дней.

В ходе клинических исследований отмечались случаи кровотечения с летальным исходом.

Задний обратимый лейкоэнцефалопатический синдром

В клинических исследованиях METEOR, CABOSUN, CELESTIAL и CA2099ER препарата Кабометикс^® не сообщалось о случаях развития заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, однако случаи возникновения этого синдрома отмечались у одного пациента в клинических исследованиях COSMIC‑311 и редко в других клинических исследованиях кабозантиниба (2/4872 пациентов, 0,04%).

Повышение активности ферментов печени у пациентов с почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом

В клиническом исследовании с участием пациентов, ранее не получавших терапию, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом, наблюдалась более высокая частота повышения активности АЛТ 3 и 4 степени тяжести (10,1%) и повышения активности АСТ (8,2%) по сравнению с монотерапией кабозантинибом у пациентов с почечно-клеточным раком (в исследовании METEOR активность АЛТ увеличилась на 3,6%, а активность АСТ — на 3,3%). Медиана времени до развития этой нежелательной реакции (≥2 степени тяжести) составила 10,1 недель (диапазон: от 2 до 106,6 недель; n = 85). Эта нежелательная реакция разрешалась до степени тяжести 0–1 у 91% пациентов. Медиана времени разрешения составила 2,29 недели (диапазон: от 0,4 до 108,1 недель).

При повторной монотерапии кабозантинибом (n = 10) или ниволумабом (n = 10), либо терапии двумя препаратами (n = 25) среди 45 пациентов рецидивы нежелательной реакции ≥2 степени тяжести наблюдались у 4 пациентов, получавших кабозантиниб, у 3 пациентов, получавших ниволумаб, и у 8 пациентов, получавших терапию двумя препаратами.

Гипотиреоз

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии (METEOR), гипотиреоз был зарегистрирован у 21% (68/331) пациентов.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), гипотиреоз был зарегистрирован у 23% (18/78) пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с гепатоцеллюлярным раком (CELESTIAL), гипотиреоз были зарегистрирован у 8,1% (38/467) пациентов, получавших кабозантиниб. Частота развития гипотиреоза (≥3 степени тяжести) составляла 0,4% (2/467 пациентов).

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (COSMIC‑311), гипотиреоз 1–2 степени тяжести был зарегистрирован у 2,4% (4/170) пациентов, не требовавший коррекции лечения.

В исследовании, включавшем пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в качестве первой линии терапии (CA2099ER), гипотиреоз был зарегистрирован у 35,6% (114/320) пациентов.

Не существует специфического антидота к кабозантинибу, возможные симптомы передозировки не установлены.

В случае подозрения на передозировку следует прекратить применение кабозантиниба. Показана симптоматическая терапия. Клинико-лабораторные параметры метаболизма должны контролироваться не реже одного раза в неделю или при клинической необходимости для выявления и оценки любых возможных изменений.

Так как большинство нежелательных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы препарата. Нежелательные реакции, которые обычно проявляются в начале лечения, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, артериальную гипертензию, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурию и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота).

Разрешение нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижения дозы

В клиническом исследовании (METEOR) применения кабозантиниба у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF‑таргетной терапии, снижение дозы и временное прекращение терапии по причине развития нежелательных реакций произошли соответственно у 59,8% и 70% пациентов, получавших кабозантиниб. Снижение дозы дважды потребовалось у 19,3% пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 55 дней, а до первого временного прекращения терапии — 38 дней.

В клиническом исследовании (CABOSUN) применения кабозантиниба у пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения, снижение дозы и временное прекращение терапии произошли у 46% и 73% пациентов, получавших кабозантиниб, соответственно.

В клиническом исследовании (CA2099ER) у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом в качестве первой линии терапии, снижение дозы или временное прекращение терапии по причине развития нежелательных реакций произошли у 54,1% и 73,4% пациентов, соответственно. Повторное снижение дозы потребовалось 9,4% пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 106 дней, а до первого временного прекращения терапии — 68 дней.

В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с гепатоцеллюлярным раком после предшествующей системной терапии, снижение дозы и временное прекращение терапии произошли у 62% и 84% пациентов, получавших кабозантиниб, соответственно. Снижение дозы дважды потребовалось у 33% пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 38 дней, а до первого временного прекращения терапии — 28 дней. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести рекомендуется более тщательный мониторинг состояния.

В клиническом исследовании (COSMIC-311) у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы снижение дозы и временное прекращение терапии произошли соответственно у 67% и 71% пациентов, получавших кабозантиниб. Снижение дозы дважды потребовалось у 33% пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 57 дней, а до первого до временного прекращения терапии — 38,5 дней.

Гепатотоксичность

У пациентов, принимающих кабозантиниб, часто наблюдаются отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (увеличение активности АЛТ, АСТ и содержания билирубина). Рекомендуется проводить оценку состояния печени (АЛТ, АСТ и билирубин) до начала лечения кабозантинибом и тщательно контролировать во время терапии. Для пациентов с ухудшением биохимических показателей функции печени, которые считаются связанными с лечением кабозантинибом (то есть, когда другие очевидные причины отсутствуют), следует соблюдать рекомендации по коррекции дозы в Таблице 1 (раздел «Способ применения и дозы»).

При применении кабозантиниба в комбинации с ниволумабом, у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком отмечалась более высокая частота повышения активности АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести. Перед началом лечения и периодически в течение всего периода лечения следует контролировать ферменты печени.

Кабозантиниб выводится преимущественно печенью. Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. У более высокой доли пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) развивалась печеночная энцефалопатия во время терапии кабозантинибом. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс C по Чайлд-Пью).

Печеночная энцефалопатия

В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с гепатоцеллюлярным раком печеночная энцефалопатия чаще отмечалась в группе пациентов, принимавших кабозантиниб, чем в группе плацебо. Диарея, рвота, снижение аппетита и нарушение электролитного баланса были связаны с приемом кабозантиниба. У пациентов с гепатоцеллюлярным раком с нарушением функции печени такие внепеченочные реакции могут быть предрасполагающими факторами к развитию печеночной энцефалопатии. Пациентов следует контролировать на предмет признаков и симптомов печеночной энцефалопатии.

Перфорации и свищи

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в желудочно-кишечный тракт или осложнением после предшествующего хирургического вмешательства в области желудочно-кишечного тракта (особенно связанного с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а впоследствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска развития анального свища. Следует прекратить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией желудочно-кишечного тракта или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита и стоматит/боль в ротовой полости были одними из наиболее часто встречающихся нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Для предотвращения обезвоживания, нарушения электролитного баланса и снижения массы тела следует начать незамедлительное лечение, включая симптоматическое лечение противорвотными средствами, противодиарейными препаратами или антацидами. Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае постоянных или повторяющихся серьезных нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. Таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Тромбоэмболия

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии и артериальной, включая тромбоэмболию легочной артерии, иногда с летальным исходом. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи.

В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, принимавших кабозантиниб, наблюдался тромбоз воротной вены, включая одно событие с летальным исходом. Пациенты с опухолевой инвазией воротной вены в анамнезе, по‑видимому, имели более высокий риск развития тромбоза воротной вены. Следует прекратить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.

Кровотечение

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения, иногда с летальным исходом. Пациенты с тяжелым кровотечением в анамнезе должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом. Кабозантиниб не следует применять пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе.

В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с гепатоцеллюлярным раком случаи кровотечения с летальным исходом регистрировались чаще в группе пациентов, принимавших кабозантиниб, чем в группе плацебо. Предрасполагающие факторы риска для тяжелого кровотечения в популяции с распространенным гепатоцеллюлярным раком могут включать опухолевую инвазию крупных кровеносных сосудов и наличие цирроза печени в качестве исходного заболевания, приводящих к варикозному расширению вен пищевода, портальной гипертензии и тромбоцитопении. В исследовании CELESTIAL были исключены пациенты с сопутствующей антикоагулянтной терапией или пациенты, принимающие антиагрегантные средства. Пациенты с варикозным расширением вен с кровотечением в анамнезе или с высоким риском возникновения кровотечения, не получавших или частично получавших терапию, также были исключены из исследования.

Из клинического исследования у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в первой линии терапии в комбинации с ниволумабом (CA2099ER), были исключены пациенты, получавшие антикоагулянты в терапевтических дозах.

Аневризмы и расслоения артерии

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Пациенты с факторами риска, такими как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе, должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях (CELESTIAL), (COSMIC-311) у пациентов с гепатоцеллюлярным раком и с дифференцированным раком щитовидной железы, соответственно, отмечались тромбоцитопения и снижение числа тромбоцитов. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать число тромбоцитов и корректировать дозу в зависимости от тяжести тромбоцитопении (см. Таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Осложнения заживления раны

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированного хирургического вмешательства, включая стоматологическое хирургическое вмешательство или инвазивные стоматологические процедуры, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке достаточности заживления раны. Следует прекратить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.

Артериальная гипертензия

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии, в том числе гипертонического криза. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. В начале терапии кабозантинибом артериальное давление следует регулярно контролировать и при необходимости применять соответствующую антигипертензивную терапию. В случае стойкой артериальной гипертензии, несмотря на применение антигипертензивных средств, терапию кабозантинибом следует прервать до восстановления нормальных значений артериального давления, после чего прием кабозантиниба можно возобновить в сниженной дозе. Терапию кабозантинибом следует прекратить при гипертоническом кризе или развитии тяжелой и стойкой артериальной гипертензии, не отвечающей на антигипертензивную терапию.

Остеонекроз

При приеме кабозантиниба наблюдались случаи остеонекроза челюсти. Перед началом приема кабозантиниба и периодически во время терапии следует проводить осмотр полости рта. Следует проинформировать пациентов о правилах гигиены полости рта. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих препараты, ассоциированные с развитием остеонекроза челюсти, такие как бисфосфонаты. Прием кабозантиниба следует прекратить у пациентов с остеонекрозом челюсти.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.

Протеинурия

При приеме кабозантиниба существует риск развития протеинурии. Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать появление белка в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома прием кабозантиниба следует прекратить.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие синдрома задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая судороги, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или нарушениями психики необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Терапию кабозантинибом следует прекратить при развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии.

Удлинение QT интервала

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Нарушение функции щитовидной железы

Следует проводить лабораторную оценку функции щитовидной железы у всех пациентов перед началом применения препарата. Пациентам с гипотиреозом или гипертиреозом в анамнезе следует назначить соответствующую терапию перед началом применения кабозантиниба. Во время терапии следует, проводить мониторинг развития нарушений функции щитовидной железы. Лечение пациентов с нарушениями функции щитовидной железы следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Отклонения от нормы биохимических лабораторных показателей

Увеличение частоты нарушений электролитного баланса (включая гипо- и гиперкалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипонатриемию) было связано с приемом кабозантиниба. При применении кабозантиниба гипокальциемия наблюдалась с большей частотой и/или в более тяжелой форме (включая 3 и 4 степень) у пациентов с раком щитовидной железы по сравнению с пациентами с другими видами рака. Рекомендуется контролировать биохимические показатели во время лечения кабозантинибом и при необходимости применять соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартной клинической практикой. Случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с гепатоцеллюлярным раком могут быть обусловлены развитием нарушений водно-электролитного баланса. Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае устойчивых или повторяющихся существенных отклонений от нормы (см. Таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Индукторы и ингибиторы CYP3A4

Кабозантиниб является субстратом CYP3A4. Одновременное применение кабозантиниба с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении кабозантиниба с препаратами, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4.

Одновременное применение кабозантиниба с мощным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к снижению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Следует избегать длительного приема препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4, на фоне лечения кабозантинибом.

Субстраты P-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором транспортной активности P‑гликопротеина (IC₅₀ = 7,0 мкМ), но не является субстратом P‑гликопротеина, как показано в двунаправленной тест-системе с использованием клеточной линии MDCK‑MDR1. В связи с этим, при совместном применении кабозантиниб может увеличивать концентрацию субстратов P‑гликопротеина в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами P‑гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбризентан, дабигатран, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Ингибиторы MRP2

Прием ингибиторов MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови, в связи с чем следует соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами MRP2 (например, циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин).

Вспомогательные вещества

Пациентам с редкими встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбцией не следует принимать кабозантиниб.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Кабозантиниб оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Нежелательные реакции, такие как слабость и усталость, были связаны с приемом кабозантиниба. Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой «XL» на одной стороне и «20» на другой стороне таблетки.

40 мг: треугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой «XL» на одной стороне и «40» на другой стороне таблетки.

60 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой «XL» на одной стороне и «60» на другой стороне таблетки.