Залтрап концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл 8 мл флакон в Сосновом Боре

Препарат Залтрап^® вводится в виде 1-часовой внутривенной инфузии с последующим введением химиотерапевтической схемы FOLFIRI. Рекомендованная доза препарата Залтрап^®, применяемого в сочетании с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, составляет 4 мг/кг массы тела.

Химиотерапевтическая схема FOLFIRI: в первый день цикла одновременно в виде внутривенной инфузии через Y‑образный катетер вводят иринотекан в дозе 180 мг/м² площади поверхности тела в течение 90 мин и кальция фолинат (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м² площади поверхности тела в течение 2 ч, с последующим внутривенным (болюсным) введением фторурацила в дозе 400 мг/м² площади поверхности тела, с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м² площади поверхности тела в течение 46 ч.

Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 недели.

Лечение препаратом Залтрап^® должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения

Лечение препаратом Залтрап^® следует прекратить:

-     при развитии тяжелых кровотечений;

-     при развитии перфорации стенок желудочно-кишечного тракта;

-     при образовании свища;

-     при развитии гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;

-     при развитии артериальных тромбоэмболических осложнений;

-     при развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;

-     при развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);

-     при нарушении заживления ран, требующем медицинского вмешательства;

-     при развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

По крайней мере, за 4 недели до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап^®.

Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

Применение препарата у особых групп пациентов

Дети

Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены. В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст 12,9 лет) с солидными опухолями получал препарат Залтрап^® в дозах от 2 до 3 мг/кг внутривенно каждые две недели. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет). Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2,5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата Залтрап^® не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Официальных исследований по применению препарата Залтрап^® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции дозы афлиберцепта у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с печеночной недостаточности тяжелой степени.

Пациенты с почечной недостаточностью

Официальных исследований по применению препарата Залтрап^® у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции начальной дозы афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Рекомендации по приготовлению растворов и их введению

Препарат должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить внутривенно струйно или болюсно.

Флаконы препарата Залтрап^® предназначены для одноразового использования.

Препарат Залтрап^® не предназначен для введения в стекловидное тело.

Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап^® должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.

Разведенные растворы препарата Залтрап^® следует вводить с помощью наборов для внутривенных инфузий, изготовленных из следующих материалов:

-     поливинилхлорид (ПВХ), содержащий диэтилгексилфталат (ДЭГФ);

-     поливинилхлорид, не содержащий ДЭГФ, но содержащий триоктилтримеллитат (ТОТМ);

-     полипропилен;

-     полиэтилен, покрытый изнутри ПВХ;

-     полиуретан.

Наборы для внутривенных инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.

В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап^® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.

Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом

Рекомендации по безопасному обращению с препаратом

Инфузионный раствор препарата Залтрап^® должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.

Приготовление раствора для инфузий

-       Не используйте флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.

-       Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).

-       Только для внутривенного инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мОсм/кг) концентрата препарата Залтрап^®.

-       Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.

-       Концентрат препарата Залтрап^® необходимо развести. Извлеките необходимое количество концентрата препарата Залтрап^® и разведите до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций. Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап^® должна находиться в диапазоне 0,6–8 мг/мл.

-       С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап^® должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре 2–8 °C и до 8 ч при температуре 25 °C.

Утилизация

Флаконы препарата Залтрап^® предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона иглой, после того как в нее уже вводилась игла.

В 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержится:

Действующее вещество

Афлиберцепт — 25,00 мг.

Вспомогательные вещества

Натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфата гептагидрат, натрия цитрата дигидрат, натрия хлорид, 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты или 0,1 М раствор натрия гидроксида, сахароза, полисорбат‑20, вода для инъекций.

Метастатический колоректальный рак (МКРР) у взрослых пациентов, резистентный к оксалиплатин-содержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап^® применяется в комбинации с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, включающей иринотекан, фторурацил, кальция фолинат).

-       Гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата Залтрап^®.

-       Тяжелые кровотечения.

-       Артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции.

-       Хроническая сердечная недостаточность (III–IV функционального класса по классификации NYHA).

-       Печеночная недостаточность тяжелой степени (отсутствие данных по применению).

-       Офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап^®).

-       Беременность.

-       Период грудного вскармливания.

-       Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).

-       Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

С осторожностью

-       Почечная недостаточность тяжелой степени.

-       Артериальная гипертензия.

-       Клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA).

-       Пожилой возраст.

-       Индекс общего состояния ≥2 баллов по шкале для оценки общего состояния пациента ECOG (Восточной объединенной группы онкологов).

Беременность

Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное действие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении препарата Залтрап^® может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам. Применение препарата Залтрап^® во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, противопоказано.

Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Залтрап^®, и они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия препарата Залтрап^® на плод.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 3‑х месяцев после введения последней дозы препарата.

Период грудного вскармливания

Клинических исследований для оценки воздействия препарата Залтрап^® на выработку грудного молока, выведения афлиберцепта с грудным молоком и его эффектов на грудных детей не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Однако из-за того, что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат Залтрап^® (в зависимости от важности применения препарата для матери).

Фертильность

Имеется риск нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, обратимые через 8–18 недель после окончания лечения).

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (НР) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап^®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие НР (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности АСТ, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

В исследовании, проведенном у пациентов с МКРР, у ≥20% пациентов наблюдались анемия, тошнота, рвота, запор, алопеция, повышение активности щелочной фосфатазы и гипербилирубинемия, при этом частота их возникновения была сопоставима в группах Зaлтpaп^®/FOLFIRI и плацебо/FOLFIRI, а различия в частоте их возникновения между этими группами не превышали ≥2%.

Наиболее часто встречающимися НР 3–4 степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Зaлтpaп^®/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие НР (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп^®/FOLFIRI по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп^®/FOLFIRI, были астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозы препарата Залтрап^® (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп^®/FOLFIRI по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме смерти от прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп^®/FOLFIRI, и у 1,0% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп^®/FOLFIRI, были инфекция (в том числе нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление желудочно-кишечного тракта, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены НР и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Представленные ниже НР определялись, как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% большую частоту (для НР всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность НР классифицировалась в соответствии с NCI CTC (Оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.

Частота возникновения НР определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100, но <1/10), нечасто (от ≥1/1000, но <1/100), редко (от ≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит; инфекции верхних дыхательных путей; пневмония, инфекции в месте введения катетера; зубные инфекции.

Часто: нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести); нейтропения, (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести); тромбоцитопения (всех степеней тяжести).

Часто: фебрильная нейтропения всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести; тромбоцитопения ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести).

Нечасто: реакции гиперчувствительности ≥3 степени тяжести.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто: снижение аппетита (всех степеней тяжести).

Часто: дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести); снижение аппетита ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль (всех степеней тяжести).

Часто: головная боль ≥3 степени тяжести.

Нечасто: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна (пострегистрационные данные): сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД ≥3 степени тяжести, повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения); кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1–2 степени тяжести).

Часто: артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки; стенокардия; внутрисердечный тромб; инфаркт миокарда; артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести); венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести; кровотечения (в том числе ≥3 степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур.

Частота неизвестна: у пациентов, получавших препарат Залтрап^®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в том числе, и с летальным исходом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести).

Часто: боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (всех степеней тяжести).

Нечасто: одышка ≥3 степени тяжести, носовое кровотечение ≥3 степени тяжести, дисфония ≥3 степени тяжести, боль в области ротоглотки ≥3 степени тяжести.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто: диарея (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести); стоматит (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести).

Часто: абдоминальные боли ≥3 степени тяжести, боли в верхнем отделе живота ≥3 степени тяжести; геморрой (всех степеней тяжести); кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести); боли в прямой кишке (всех степеней тяжести); зубная боль (всех степеней тяжести); афтозный стоматит (всех степеней тяжести); образование свищей (анального, тонкокишечно-мочепузырного, наружного тонкокишечного [тонкокишечно-кожного], толстокишечно-влагалищного, межкишечного) (всех степеней тяжести).

Нечасто: образование желудочно-кишечных свищей ≥3 степени тяжести, перфорации стенок ЖКТ всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести, включая с летальным исходом; кровотечение из прямой кишки ≥3 степени тяжести; афтозный стоматит ≥3 степени тяжести; боли в прямой кишке ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести).

Часто: гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны мышечной скелетной и соединительной ткани

Частота неизвестна (пострегистрационные данные): остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести).

Часто: протеинурия ≥3 степени тяжести.

Нечасто: нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап^®/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: астенические состояния (всех степеней тяжести); чувство усталости (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).

Часто: астенические состояния (≥3 степени тяжести).

Нечасто: нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: повышение активности АСТ, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести).

Часто: повышение активности АСТ, АЛТ ≥3 степени тяжести, снижение массы тела ≥3 степени тяжести.

Частота НР у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап^® частота возникновения НР была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап^®. У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени возникновение НР не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением >10%‑го превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).

Иммуногенность

Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Информация о безопасности приема препарата Залтрап^® в дозах, превышающих 7 мг/кг один раз в 2 недели или 9 мг/кг один раз в 3 недели, отсутствует. Наиболее часто встречающиеся НР, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с НР, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.

Отсутствует специфический антидот для препарата Залтрап^®. В случаях передозировки пациентам требуется поддерживающее лечение, в частности мониторинг и лечение повышения АД и протеинурии. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля за любыми НР (см. раздел «Побочное действие»).